第二课 化学制药工艺学

1、化学制药工业的特点。

⑴朝阳工业；⑵制药工业的发展速度往往高于整个行业的平均水平；⑶以新药研究与开发为基础的工业；⑷化学制药工业是利润比较高、专利保护周密、竞争激烈的工业。

2、什么是化学制药工艺学？

化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。它是培养从事化学合成药物研制、工艺研究及工业生产的专门人才的主干课程。

1、药物合成工艺路线设计的五种方法及特点。P15-34

⑴类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用这种方法。

⑵分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。

⑶追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先寻找药物合成的最后一个结合点，考虑它的前体是什么和用什么反应得到，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物，最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。

⑷模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅文献，然后经过试验改进的设计概念从而得到药物合成工艺。

⑸逐步综合法：对于较为复杂的基本骨架结构和多功能的药物，可用逐步综合法。

2、平顶型反应和尖顶型反应。P38

平顶型反应：工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。

尖顶型反应：反应条件要求苛刻，条件稍有变化就会使收率下降，往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。

工业生产倾向采用平顶型类型反应。

遇到尖顶型反应如何处理：精密自动控制来实现。

3、直线方式和汇聚方式。P39

直线方式：一个由A、B、C、……J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。

汇聚方式：先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。

汇聚方式的优点：⑴采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元，当把重量大约相等的两个单元接起来时，可获得良好的收率；⑵即使偶然损失一个批号的中间体，如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。

4、一锅合成。P46

在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步的反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应器中进行，称为“一勺烩”或“一锅合成”。少了后续操作，提高效率。

举例：①抗癌药5-氟尿嘧啶（5-FU ）

两步反应所用溶剂都是甲醇，并且都在碱性条件下进行，因此中间体不需分离，两步反应直接可以在同一反应釜中进行。

②扑热息痛Paracetamol 的合成

硝基还原和硝基乙酰化两步反应都可以在同一溶剂乙酸中进行，乙酰化反应同时有副产物乙酸生成，反应中间产物-对羟基苯胺极易被氧化，因此中间体不经过分离直接进行下一步反应不仅可以少去中间分离的操作，还有助于提高产品的收率。

1、什么叫小试工艺？

对化学单元反应进行实验室水平的工艺研究，优化和选择最佳工艺条件，为生产车间划分生产岗位做准备。

2、化学反应的内因和外因。P49

内因：主要指反应物与反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性、各种原子和官能团之间的相互影响及理化性质等，是设计和药物合成工艺路线的理论依据。

外因：即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH 值、设备条件、以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。

举例：N 2 + H 2 → NH 3 分子数减少的反应，加压可使平衡右移。

3、化学合成药物工艺研究的7个主要课题（反应条件及影响因素）。

⑴配料比 ⑵溶剂 ⑶温度和压力 ⑷催化剂 ⑸反应时间及其监控 ⑹后处理 ⑺产品的纯化和检验。

4、化学反应过程。P51

⑴简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。

①单分子反应：在基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速率与反应物浓度成正比，- dC / dt = kC 。如热分解反应（烷烃的裂解）、异构化反应（如顺反异构化）、分子内重排（如Beckman 重排、联苯胺重排）、羰基化合物酮型和烯醇型之间的互变异构等。

②双分子反应：当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称为双分子反应，即为HCOOC 2H 5+FCH 2COOC 2H 5CH 3ONa NaO

H CH 3O-CNH-NH 2CH 3ONa N N ONa H 3CO F 中间体

C=C-COOC 2H 5NO 2OH NHCOCH 3OH (Ac)2O AcOH Pd/C

二级反应。反应速率与反应物浓度的乘积成正比，-dC / dt = k C A C B。如加成反应（羰基的加成、烯烃的加成）、取代反应（饱和碳原子的取代、芳核上的取代、羰基α位的取代）、消除反应等。

③零级反应：若反应速率与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应。其反应速率为常数，- dC / dt = k。如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。

⑵复杂反应：两个和两个以上基元反应构成的化学反应。

①可逆反应，两个相反方向的反应同时进行。正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，知道两个反应速率相等，反应物浓度和生成物浓度不再随时间比变化。

对该类反应，可利用移动平衡的办法（除去生成物加入大量的某种反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。例如酯化反应，可采用边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水，与乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液蒸出，从而移动化学平衡，提高反应速率。

对正逆反应趋势相差很大的可逆平衡，也可以利用化学平衡的原理，使可逆反应中处于次要地位的反应上升为主要地位。例如工业制备乙醇钠，利用苯与水生成共沸混合物将水带出，使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加。

②平行反应：反应物同时进行几种不同的化学反应。

在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。对该类反应不能通过改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物的比例，但可以通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。

在一般情况下，增加反应物的浓度，有助于加快反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量。但有机合成反应大多数存在副反应，增加反应物浓度有时也加速了副反应的进行。

5、反应物浓度和配料比的确定。P54

⑴可逆反应可采取增加反应物之一的浓度（即增加配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。

⑵当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应该满足收率高，同时单耗较低。

⑶当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争力。

(4)为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到一定程度后，停止反应。

6、溶剂的极性：常用偶极矩(μ)、介电常数（ε）和溶剂极性参数E T（30）等参数表示。

7、溶剂的分类。

⑴质子性溶剂，常见的有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑(HF-SbF3)、氟磺酸-三氟化锑(FSO3H-SbF3）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物。

⑵非质子性溶剂：不含易取代的氢原子

①非质子性极性溶剂：醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤代烃类（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮类（丙酮、甲乙酮）、含氮化合物（硝基甲烷、硝基苯、吡啶、喹啉）、亚砜类（二甲基亚砜）、酰胺类（甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺）。

②非质子性非极性溶剂：芳烃类(氯苯、二甲苯、苯等）、脂肪烃类（正己烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚）。

8、反应溶剂的选择和作用。P59-62

(1)溶剂对反应速率的影响

溶剂化与活化能的关系示意图

(2)溶剂对反应方向的影响：溶剂不同，反应产物可能不同。

①甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上

②苯酚与乙酰氯进行Friedel-Crafts反应。还是在甲基侧链上。

(3)溶剂极性对化学平衡反应的影响

9、重结晶溶剂的选择。P64

药物溶解度与温度关系示意图

10、反应温度。P64

常用的冷却介质有冰/水(0℃)、冰/盐(-10℃~-5℃)、干冰/丙酮(-60℃~-50℃)和液氮

(-196℃~-190℃)。

温度对反应速率的影响：

11、反应压力P68

压力对于液相或液-固相反应一般影响不大，而对气相、气-固相或气-液相反应的平衡、反应速率及产率影响比较显著。

K p = K N × p?V K p - 用压力表示的平衡常数；K N - 用摩尔数表示的平衡常数；?V - 反应过程分子数(或体积)的增加。

理论产率决定于K N，并K N的增加而增大。当反应体系的平衡压力p增大时，p?V的值视?V 的值而定。如果?V<0，p增大后，则p?V减小。加压使平衡向体积数减少(分子数减少)的方向移动，因此加压对反应有利。如果?V>0，加压使平衡向反应物方向移动，因此加压对反应无利。如?V=0，反应前后体积或分子数无变化，则压力对理论产率无影响。

12、催化作用的基本特征（机理）。P69

⑴催化剂能反应活化能降低，反应速率增大。

⑵催化剂具有特殊的选择性。主要表现在两个方面，一是不同类型的化学反应，各有其适宜的催化剂。二是对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂可获得不同的产物。

13、不同反应的催化剂。

(1)加氢反应：钯、铂、镍；

(2)氧化反应：V2O5、MnO2、MoO3；

(3)脱水反应：Al2O3、硅胶；

(4)氯化反应：Fe。

14、影响催化剂活性的因素。P70

⑴温度：温度对催化剂活性影响较大。温度太低，催化剂活性小，反应速率很慢；随着温度升高，反应速率增大；达到最大速率后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围，温度过高易使催化剂烧结而破坏活性。

⑵助催化剂：在制备催化剂时，往往加入某种少量物质(一般小于催化剂的10%)，这种物质对反应的影响很小，但能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。

⑶载体：使用载体可以使催化剂分散，增大有效面积，既可提高催化剂的活性，又可节约其用量，还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，延长其使用寿命。常用的载体有石棉、活性炭、硅藻土、氧化铝、硅胶等。

⑷催化毒物：对催化剂的活性有抑制的物质。

15、酸碱催化剂。P72

Lewis酸：AlX3、BX3、FeX3、SnX4、SbX5、ZnX2，金属正离子K+、Na+、Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe3+等。

Lewis碱：OH-、RO-、RCOO-等负离子，H2O、ROR’、RNH2。

16、酶催化反应的特点。

⑴催化效率高⑵专一性强⑶反应条件温和⑷酶的催化活性受到调节和控制。

17、相转移催化剂的分类及应用特点。P84

⑴鎓盐类：适用于液-液和固-液体系，适用于所有正离子，价廉，无毒，在所有有机溶剂中可以各种比列溶解，通常喜欢用鎓盐作为相转移催化剂。

⑵冠醚类：特别适用于固-液相转移催化，价格昂贵剧毒，催化效果好，一般限于实验室。

⑶非环多醚类：价格低、稳定性好、合成方便，但应用不多。

18、相转移催化反应历程（至少知道一种）。P86

19、反应终点的监控。P92

在化学反应中常用薄层层析、气相色谱和高效液相色谱等方法来监测反应，也可用简易快速的化学或物理方法，如测定显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等手段进行反应终点监测。

举例：

20、设备因素和设备材质。P94

(1)设备因素：①乙苯的硝化反应是多相反应，在搅拌下将混酸加到乙苯中，混酸与乙苯互不相溶，加强教版可以增加两者的接触面积，加速反应。②固体金属(Na，Zn等)作催化剂的反应，若搅拌效果欠佳，相对密度大的固体金属催化剂沉积，不能起到完全的催化作用。

(2)设备材质：由二甲苯或对硝基甲苯制备取代苯甲酸的空气氧化反应，以溴化钴为催化剂，以冰乙酸为溶剂，必须在玻璃或钛质的容器中进行。如有不锈钢存在，反应不能正常进行。

21、正交设计：填写K和R；指出对收率影响最大的因素；确定较好的工艺条件；说明各因素对反映的影响。

1、手性药物的分类。

(1)对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近。

(2)对映体之间有相同的活性，但强弱程度有显著差异。

(3)对映体具有不同的药理活性。①一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性；②对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用；③对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物；④对映体具有相反的作用。

2、外消旋体、外消旋化合物、外消旋混合物的概念和区别。P105

(1)外消旋体：一种具有旋光性的手性分子与其对映体的等摩尔混合物。由旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合而成，其旋光性因这些分子间的作用而相互抵消，因而是不旋光的，即旋光度为0。

(2)外消旋化合物：R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。

(3)外消旋混合物：等量的两种对映异构晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。

区别：外消旋体主要分为外消旋化合物和外消旋混合物。外消旋光合物的熔点多数高于纯旋光体，溶解度则低于纯旋光体。外消旋混合物的熔点通常低于纯旋光体，溶解度则高于纯旋光度。

3、拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离。三种方法的应用特点。

(1)结晶法拆分：又可分为直接结晶法和非对映异构体拆分法。特点：直接结晶法工艺简单，生产成本低，但所得产物ee值不高；非对映异构体拆分法是最经典的拆分方法，发展历史最早，适用范围广，但需寻找合适的拆分剂。

(2)动力学拆分：利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分离的过程。特点：过程简单，生产效率高；可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过量，是拆分技术发展的方向。

(3)色谱分离法特点：通过形成非对映异构体，在固定相和流动相之间进行不停的吸附和解吸作用来达到分离的目的，可得到光学纯度较高的产品，但需要特殊的仪器。

1、为什么要中试放大？P146

⑴验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件；

⑵研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等；

⑶为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等；

⑷为临床试验和其他的药理研究提供一定数量的药品；

⑸最佳工艺条件的确定。

2、常用的中试放大方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。

⑴经验放大法：基于经验通过逐级放大来摸索反应器的特征，实现从实验室装置到中间装置，中型装置和大型装置的过渡。在化学合成药物的工艺研究中，主要采用经验放大法。

⑵相似放大法：是应用相似理论进行放大，一般只适用于物理过程，而不宜用于化学反应过程的放大。

⑶数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。

1、化学制药厂污染的特点。

化学制药厂排出的污染物除具有毒性、刺激性和腐蚀性等工业污染的共同特征外，化学制药厂的污染物还具有以下特点：(1)数量少、组分复杂，变动性大，综合利用率低(2)间歇排放(3)PH值不稳定(4)化学需氧量(SOD)高。

2、防止污染的主要措施。P167(选择题，了解)

采用绿色工艺；循环套用；综合利用与资源化；改进生产设备，加强设备管理。

3、生化需氧量(BOD)：在一定条件下，微生物氧化分解水中的有机物时所需的溶解氧的量，单位为mg/L。

4、化学需氧量(COD)：在一定条件下，用强氧化剂氧化废水中的有机物所需的氧的量，单位为mg/L。

5、废水处理级数。P175

⑴一级处理：采用物理方法或简单的化学方法除去水中的漂浮物和部分处于悬浮状态的污染物，以及调整废水的pH值等。投资少、成本低，但达不到国家规定的排放标准。常作为废水的预处理。

⑵二级处理：主要指废水的生物处理，适用于处理各种有机污染的废水。二级处理后BOD5可降至20~30mg/L，一般能达到排放的要求。

⑶三级处理：一种净化要求高的处理，除去二级处理中未能除去的污染物，包括不能被微生物分解的有机物。可导致水体富营养化的可溶性无机物(氮、磷等)以及各种病毒、病均等。方法如过滤、活性炭吸附、臭氧氧化、离子交换、电渗析以及生物法脱氮除磷等。废水经三级处理后BOD5可从20~30mg/L降至5mg/L以下，可达到地面水和工业用水的水质要求。

6、废水处理的基本方法。

(1)物理法：利用物理方法将废水中呈悬浮状态的污染物分离出来，在分离过程中不改变其化学性质。沉降、气浮、过滤、离心、蒸发、浓缩等。常用于废水的一级处理。

(2)化学法：利用化学反应原理分离、回收废水中各种形态的污染物。中和、凝聚、氧化和还原等。常用于有毒有害废水处理，不影响生物处理条件。

(3)物理化学法：吸附法、离子交换法和膜分离法等。

(4)生物法：利用微生物代谢作用，使废水中呈溶解和胶体状态的有机污染物转化为稳定无害的物质。常用于废水的二级处理。

7、生物处理对水质的要求。P179

(1)温度：温度过高，微生物发生死亡；温度过低，微生物代谢作用缓慢，活力受到限制。

(2)PH值：PH值变化很大会使微生物的活力受到限制，甚至造成微生物死亡。

(3)营养物质：碳源、氮源、无机盐和少量的维生素等。

(4)有毒物质：大多数重金属离子(铅、铬、镉、锌、铜等)、某些有机物(酚、甲醛、甲醇、苯、氯苯等)、无机物(硫化物、氰化物等)。

8、好氧生物处理法--活性污泥法。P180

活性污泥是好氧微生物(包括细菌、微型动物及其他微生物)机器代谢和吸附的有机物和无机物组成的生物絮凝体，具有很强的吸附和分解有机物的能力。

在微生物细胞内酶的作用下，进入细胞体内的有机物一部分被吸收形成微生物有机体，另一部分则被氧化分解，转化成CO2、H2O、NH3、SO42-、PO43-等简单无机物或酸根，并释放出能量。

厌氧生物处理法P187

与好氧生物处理相比，厌氧生物处理能耗低(不需充氧)、有机物负荷高、氮和磷的需求量小、剩余污染产量少且易于处理等优点，不仅运行费用较低，而且可以获得大量的生物能-沼气。

9、含尘废气的处理。P190

机械除尘、洗涤除尘和过滤除尘。

组合使用：

10、含有机物废气的处理。P195

(1)冷凝法：适用于处理有机污染物含量较高或沸点较高的废气。

(2)吸收法：适用于浓度较低或沸点较低的废气。

(3)吸附法：适用于浓度较低的废气。

(4)燃烧法：废气中的可燃污染物浓度较高或热值较高时。

11、废渣的处理。P200

(1)一般处理：从废渣中回收有价值的资源，并开展综合利用。

(2)最终处理：无害化处理(化学法。焚烧法、热解法、填埋法)。