第二课 化学制药工艺学

1、化学制药工业的特点。

⑴朝阳工业；⑵制药工业的发展速度往往高于整个行业的平均水平；⑶以新药研究与开发为基础的工业；⑷化学制药工业是利润比较高、专利保护周密、竞争激烈的工业。

2、什么是化学制药工艺学？化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。

它是培养从事化学合成药物研制、工艺研究及工业生产的专门人才的主干课程。

1、药物合成工艺路线设计的五种方法及特点。

P15-34⑴类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。

类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。

对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用这种方法。

⑵分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。

⑶追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。

首先寻找药物合成的最后一个结合点，考虑它的前体是什么和用什么反应得到，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。

起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物，最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。

⑷模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。

主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅文献，然后经过试验改进的设计概念从而得到药物合成工艺。

⑸逐步综合法：对于较为复杂的基本骨架结构和多功能的药物，可用逐步综合法。

2、平顶型反应和尖顶型反应。

P38平顶型反应：工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。

尖顶型反应：反应条件要求苛刻，条件稍有变化就会使收率下降，往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。

工业生产倾向采用平顶型类型反应。

遇到尖顶型反应如何处理：精密自动控制来实现。

3、直线方式和汇聚方式。

P39直线方式：一个由A、B、C、……J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。

汇聚方式：先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。

汇聚方式的优点：⑴采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元，当把重量大约相等的两个单元接起来时，可获得良好的收率；⑵即使偶然损失一个批号的中间体，如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。

4、一锅合成。

P46在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步的反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应器中进行，称为“一勺烩”或“一锅合成”。

少了后续操作，提高效率。

举例：①抗癌药5-氟尿嘧啶（5-FU ）两步反应所用溶剂都是甲醇，并且都在碱性条件下进行，因此中间体不需分离，两步反应直接可以在同一反应釜中进行。

②扑热息痛Paracetamol 的合成硝基还原和硝基乙酰化两步反应都可以在同一溶剂乙酸中进行，乙酰化反应同时有副产物乙酸生成，反应中间产物-对羟基苯胺极易被氧化，因此中间体不经过分离直接进行下一步反应不仅可以少去中间分离的操作，还有助于提高产品的收率。

1、什么叫小试工艺？对化学单元反应进行实验室水平的工艺研究，优化和选择最佳工艺条件，为生产车间划分生产岗位做准备。

2、化学反应的内因和外因。

P49内因：主要指反应物与反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性、各种原子和官能团之间的相互影响及理化性质等，是设计和药物合成工艺路线的理论依据。

外因：即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH 值、设备条件、以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。

举例：N 2 + H 2 → NH 3 分子数减少的反应，加压可使平衡右移。

3、化学合成药物工艺研究的7个主要课题（反应条件及影响因素）。

⑴配料比 ⑵溶剂 ⑶温度和压力 ⑷催化剂 ⑸反应时间及其监控 ⑹后处理 ⑺产品的纯化和检验。

4、化学反应过程。

P51⑴简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。

①单分子反应：在基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。

反应速率与反应物浓度成正比，- dC / dt = kC 。

如热分解反应（烷烃的裂解）、异构化反应（如顺反异构化）、分子内重排（如Beckman 重排、联苯胺重排）、羰基化合物酮型和烯醇型之间的互变异构等。

②双分子反应：当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称为双分子反应，即为HCOOC 2H 5+FCH 2COOC 2H 5CH 3ONa NaOH CH 3O-CNH-NH 2CH 3ONa N N ONa H 3CO F 中间体C=C-COOC 2H 5NO 2OH NHCOCH 3OH (Ac)2O AcOH Pd/C二级反应。

反应速率与反应物浓度的乘积成正比，-dC / dt = k C A C B。

如加成反应（羰基的加成、烯烃的加成）、取代反应（饱和碳原子的取代、芳核上的取代、羰基α位的取代）、消除反应等。

③零级反应：若反应速率与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应。

其反应速率为常数，- dC / dt = k。

如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。

⑵复杂反应：两个和两个以上基元反应构成的化学反应。

①可逆反应，两个相反方向的反应同时进行。

正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，知道两个反应速率相等，反应物浓度和生成物浓度不再随时间比变化。

对该类反应，可利用移动平衡的办法（除去生成物加入大量的某种反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。

例如酯化反应，可采用边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水，与乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液蒸出，从而移动化学平衡，提高反应速率。

对正逆反应趋势相差很大的可逆平衡，也可以利用化学平衡的原理，使可逆反应中处于次要地位的反应上升为主要地位。

例如工业制备乙醇钠，利用苯与水生成共沸混合物将水带出，使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加。

②平行反应：反应物同时进行几种不同的化学反应。

在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。

对该类反应不能通过改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物的比例，但可以通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。

在一般情况下，增加反应物的浓度，有助于加快反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量。

但有机合成反应大多数存在副反应，增加反应物浓度有时也加速了副反应的进行。

5、反应物浓度和配料比的确定。

P54⑴可逆反应可采取增加反应物之一的浓度（即增加配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。

⑵当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。

最适合的配料比应该满足收率高，同时单耗较低。

⑶当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争力。

(4)为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到一定程度后，停止反应。

6、溶剂的极性：常用偶极矩(μ)、介电常数（ε）和溶剂极性参数E T（30）等参数表示。

7、溶剂的分类。

⑴质子性溶剂，常见的有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑(HF-SbF3)、氟磺酸-三氟化锑(FSO3H-SbF3）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物。

⑵非质子性溶剂：不含易取代的氢原子①非质子性极性溶剂：醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤代烃类（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮类（丙酮、甲乙酮）、含氮化合物（硝基甲烷、硝基苯、吡啶、喹啉）、亚砜类（二甲基亚砜）、酰胺类（甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺）。

②非质子性非极性溶剂：芳烃类(氯苯、二甲苯、苯等）、脂肪烃类（正己烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚）。

8、反应溶剂的选择和作用。

P59-62(1)溶剂对反应速率的影响溶剂化与活化能的关系示意图(2)溶剂对反应方向的影响：溶剂不同，反应产物可能不同。

①甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上②苯酚与乙酰氯进行Friedel-Crafts反应。

还是在甲基侧链上。

(3)溶剂极性对化学平衡反应的影响9、重结晶溶剂的选择。

P64药物溶解度与温度关系示意图10、反应温度。

P64常用的冷却介质有冰/水(0℃)、冰/盐(-10℃~-5℃)、干冰/丙酮(-60℃~-50℃)和液氮(-196℃~-190℃)。

温度对反应速率的影响：11、反应压力P68压力对于液相或液-固相反应一般影响不大，而对气相、气-固相或气-液相反应的平衡、反应速率及产率影响比较显著。

K p = K N × p∆V K p - 用压力表示的平衡常数；K N - 用摩尔数表示的平衡常数；∆V - 反应过程分子数(或体积)的增加。

理论产率决定于K N，并K N的增加而增大。

当反应体系的平衡压力p增大时，p∆V的值视∆V 的值而定。

如果∆V<0，p增大后，则p∆V减小。

加压使平衡向体积数减少(分子数减少)的方向移动，因此加压对反应有利。

如果∆V>0，加压使平衡向反应物方向移动，因此加压对反应无利。

如∆V=0，反应前后体积或分子数无变化，则压力对理论产率无影响。

12、催化作用的基本特征（机理）。

P69⑴催化剂能反应活化能降低，反应速率增大。

⑵催化剂具有特殊的选择性。

主要表现在两个方面，一是不同类型的化学反应，各有其适宜的催化剂。

二是对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂可获得不同的产物。

13、不同反应的催化剂。

(1)加氢反应：钯、铂、镍；(2)氧化反应：V2O5、MnO2、MoO3；(3)脱水反应：Al2O3、硅胶；(4)氯化反应：Fe。

14、影响催化剂活性的因素。

P70⑴温度：温度对催化剂活性影响较大。

温度太低，催化剂活性小，反应速率很慢；随着温度升高，反应速率增大；达到最大速率后，又开始降低。

绝大多数催化剂都有活性温度范围，温度过高易使催化剂烧结而破坏活性。

⑵助催化剂：在制备催化剂时，往往加入某种少量物质(一般小于催化剂的10%)，这种物质对反应的影响很小，但能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。