化学制药工艺学——第4章
化学制药工艺与反应器第4章 化学制药反应器51P
反应过程及反应器在生产中重要性
制药工业的生产过程由一系列化学反应与物理处理过程有 机地组合而成的。 以氯霉素工艺为例 化学反应过程是生产过程的中心，反应器是关键设备。
第一节 反应器基础
一、化学反应器的分类 1.按物料的聚集状态分
均相： 气相、液相 非均相：g-l相、 g-s相、l-l相、l-s相、 g-l-s相
（3）连续式操作 连续加入反应物料和取出产物的生产过程。属定态
过程，反应器内参数不随时间而改变，适于大规模生 产。
二、反应器计算的内容和基本方程式 （一）反应器计算的基本内容 1.选择合适的反应器型式 2.确定最佳操作条件 3.计算完成生产任务所需的反应器体积
（二）反应器计算的基本方程
反应器计算可以采用经验法和数学模型法。
釜式反应器的结构, 主要由壳体、搅拌 装置、轴封和换热 装置四大筒体、底、盖（或称封头）、 手孔或人孔、视镜及各种工艺接管口等。
2.搅拌器
作用：使物料混和均匀，强化传热和传质。
种类：桨式、推进式、涡轮式、框式、锚式、 螺带式等
选择依据：主要根据物料性质、搅拌目的及 各种搅拌器的性能特征来进行。
CA CA,O
time
CA, out
0
tout/2
tout
t
➢ 优点： 操作灵活，适用于小批量、多品种、反应 时间较长的产品生产
➢ 缺点：
➢装料、卸料等辅助操作时间长， 定
产品质量不稳
➢ 应用：用于液—液相、气—液相等系统，如染料、 医药、农药等小批量多品种的行业。
一、已知条件
1.每天处理物料总体积VD（或反应物料每小时体积流 量V0）
➢ 一般情况下，反应器计算可以不考虑此 项。
化学制药工艺学知到章节答案智慧树2023年青岛科技大学
化学制药工艺学知到章节测试答案智慧树2023年最新青岛科技大学第一章测试1.化学制药工艺学是综合应用有机化学、药物化学、分析化学、物理化学、化工原理等课程的专门知识，设计和研究经济、安全、高效的（）的一门科学。
参考答案:化学合成工艺路线2.化学反应绿色化是指利用原子的（），最大限度的把原料转化成产品，从源头不生成或少生成副产物或废物，实现“废物的零排放”。
参考答案:经济性3.化学制药工业中的清洁技术是指设计并采用（）的生产工艺和技术，实现化学原料药，即活性成分的清洁化生产。
参考答案:更高效;更安全;对环境无害4.凡进行（），均须按GCP规范执行。
参考答案:各期临床试验;人体生物利用度;生物等效性试验5.药物的工业化生产工艺研究是指对生产药物不断的改进工艺的研究。
（）参考答案:对第二章测试1.一个化学合成药物往往有多种不同的合成途径，按其研究阶段、任务目标和技术特性来分类，药物的合成路线可分为权宜路线和（）两大类。
参考答案:优化路线2.逆向合成分析中，切断是将目标化合物进行剖析，想象在目标分子中有价键被打断，形成（），进而推出合成所需要的原料。
参考答案:碎片3.具有良好工业化前景的优化合成工艺路线必须具备（）等基本特征。
参考答案:经济有效;过程安全;质量可靠4.实用的药物工艺路线应尽量采用常规设备，最大限度地避免使用（）的设备。
参考答案:特殊种类;特殊材质;特殊型号5.在药物工艺路线的研究中，为了规避竞争对手，企业对新的工艺路线或工艺方法在申请专利时不愿透露最优工艺相关细节，而专利法要求专利申请时要具体化，企业会在申请过程中做巧妙的技术处理，扩大保护范围，覆盖而不暴露最优条件。
（）参考答案:对第三章测试1.化学合成药物工艺研究的基本内容包括反应试剂、催化剂和反应溶剂等物料的选择，（），后处理与纯化方法的选择与优化。
参考答案:反应条件的优化2.适当的搅拌速度和搅拌方式可以是保证反应物（），有利于反应的进行。
制药工艺笔记
第一章绪论一、化学制药工艺研究内容：⑴化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法⑵化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务⑶中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
⑷“三废”防治。
二、化学合成药物生产工艺的研究可分为实验室工艺研究和中试放大研究两个阶段。
中试放大实验是确定生产工艺最后一个环节。
所得数据可知道生产车间设计、施工安装、“三废”处理、中间体监制、制定各步骤质量要求和工艺操作。
三、新药研究与开发的主要内容：1.创制新颖的化学结构类型的新化学实体（突破性新药研究发展）。
2.模仿性新药创制。
3.已知药物的化学结构修饰以及单一对映体和异构体的研究和发展（延伸性研究发展）。
四、现代制药工业的基本特点：1.高度的科学性、技术性。
2.生产分工细致、质量要求严格。
3.生产技术复杂、品种多、剂型多。
4.生产的比例性、连续性。
5.高投入、高产出、高效益。
五、原料生产根据药物来源和生产技术的性质不同分为天然药物（包括中草药有效成分提取）、化学合成制药、微生物发酵制药及生化和现代生物制药几大类。
六、化学制药的发展1．第一代制剂为一般常规制剂。
生产以手工为主，质量以定性评价为主。
2．第二代制剂为一般缓释长效制剂。
定量与定性相结合的方法。
3．第三代为控释制剂。
制剂满足物理化学指标、生物学指标。
4．第四代为靶向制剂。
第二章药物制备工艺路线的设计和选择全合成：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法。
半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法。
药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
一、理想的药物工艺路线：⑴化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线要简短。
⑵需要的原辅材料少而易得，量足，价格低廉。
⑶中间体易纯化，质量可控，可连续操作。
制药工艺学第二版题库及答案化学制药工艺路线的设计方法
制药工艺学第二版题库及答案化学制药工艺路线的设计方法1、连续回流提取法与回流提取法比较，其优越性是（）[单选题] *A节省时间且效率高B节省溶剂且效率高(正确答案)C受热时间短D提取量较大2、二氢黄酮类专属性的颜色反应是（）[单选题] *A盐酸-镁粉反应B四氢硼钠反应(正确答案)C硼酸显色反应D锆盐-枸橼酸反应3、香豆素衍生物最常见的羟基取代位置是（）[单选题] *AC7位(正确答案)BC5位CC3位DC6位4、下列应用最广的经典提取方法是（）[单选题] *A水蒸气蒸馏法B溶剂提取法(正确答案)C超临界流体萃取法D超声提取法5、能溶于水的生物碱是（）[单选题] *A莨菪碱B小檗碱(正确答案)C长春新碱D长春碱6、薄层吸附色谱中的Rf的大小说明了吸附程度的大小，吸附力越大，则Rf（）[单选题] * A越大B越小(正确答案)C越接近1D越接近07、沉淀法的分类不包括以下哪一种方法（）[单选题] *A水提醇沉法B碱提酸沉法C铅盐沉淀法D结晶法(正确答案)8、颜色随pH值不同而变化的是（）[单选题] *A黄酮B花青素(正确答案)C二氢黄酮D查耳酮9、适用于队热及化学不稳定的成分、低极性成分的提取（）[单选题] * A渗漉法B超声提取法C回流提取法D超临界流体提取法(正确答案)10、提取遇热不稳定的成分宜用（）[单选题] *A回流法B煎煮法C渗漉法(正确答案)D蒸馏法11、纸色谱是分配色谱中的一种，它是以滤纸为（），以纸上所含的水分为固定相的分配色谱。
（）[单选题] *A固定相B吸附剂C展开剂D支持剂(正确答案)12、乙醇不能提取出的成分类型是（）[单选题] *A生物碱B苷C多糖D鞣质(正确答案)13、属于倍半萜的化合物是（）[单选题] *A龙脑B莪术醇C薄荷醇D青蒿素(正确答案)14、连续回流提取法在实验室用的装置为（）[单选题] *A氏提取器(正确答案)B回流装置C蒸馏装置D分液漏斗15、E连续回流提取法(正确答案)下列方法中能始终保持良好浓度差的是（）* A浸渍法B渗漉法(正确答案)C煎煮法D回流提取法16、以芦丁为指标成分进行定性鉴别的中药是（）[单选题] *A葛根B黄芩C槐花(正确答案)D陈皮17、极性最大的溶剂是（）[单选题] *A酸乙酯(正确答案)B苯C乙醚D氯仿18、溶解范围广，提取较全面的是（）[单选题] *A三氯甲烷B正丁醇C乙醇(正确答案)D水19、能提取出中药中的大部分亲水性成分和绝大部分亲脂性成分的溶剂是（）[单选题]* A乙醚B乙醇(正确答案)C水D苯20、有机溶剂提取液的浓缩采用的装置是（）[单选题] *A分馏装置B回流装置C蒸馏装置(正确答案)D索氏提取器21、下面化合物能与异羟肟酸铁反应的是（）[单选题] *A花椒内酯(正确答案)B柠檬烯C色原酮D天精22、下列含香豆素类成分的中药是（多选）（）*A秦皮(正确答案)B甘草C补骨脂(正确答案)D五味子23、在溶剂沉淀法中，主要是在溶液中加入另一种溶剂一改变混合溶剂的什么实现的（）[单选题] *ApH值B溶解度C极性(正确答案)D体积24、下列化合物可用水蒸汽蒸馏法提取的是（）[单选题] *A七叶内酯(正确答案)B七叶苷C厚朴酚D五味子素25、黄酮母核具有的下列何种结构特点在碱液中不稳定（）[单选题] * A邻二酚羟基(正确答案)B3-羟基C5-羟基D7-羟基26、四氢硼钠反应变红的是（）[单选题] *A山柰酚B橙皮素(正确答案)C大豆素D红花苷27、具有挥发性的生物碱是（）[单选题] *A苦参碱B莨菪碱C麻黄碱(正确答案)D小檗碱28、一般情况下，为无色的化合物是（）[单选题] * A黄酮B花色素C二氢黄酮(正确答案)D查耳酮29、美花椒内酯属于（）[单选题] *A呋喃香豆素B吡喃香豆素(正确答案)C环木脂素D环木脂内酯30、药材虎杖中的醌结构类型为（）[单选题] *A苯醌类B萘醌类C蒽醌类(正确答案)D菲醌类。
化学工艺制药学 第四章
2.胺类—不带电荷的催化剂 多用在烷基化反应、卡宾的形成以及氰化和硫氢 化等。 叔胺类所以具有催化效果是由于在反应过程中， 它首先转变成季铵盐的缘故。
3.冠醚类
O O O O O 18－冠－6 O O O 二苯 基－18－冠－6 O O O O O 二环 已 基－18－冠－6 O O O
冠醚的结构特征：
酸作催化剂，反应物中必须有一个带有剩余负电 荷、容易接受质子的原子或基团 例如酯化反应的历程
O + R C OH
+ OH
OH
H+
R’OH
OH O
R
+
C
R
C
+
OH
+ H2O + H+
R
C
OR’
O R’ H 在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够， 醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物， 酯化反应就难于进行。
3)载体（担体） 常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物 质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等 4)催化剂毒物 对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做 催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量 的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消 失。
三、酸碱催化
酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在 有机合成中的应用广泛。 酸碱催化剂是石油化工中使用最多的催化剂，其催 化作用是通过质子转移得以实现的。 像裂解、异构化、烷基化、歧化、聚合、水合、 水解等一些重要反应。 工业上应用的酸催化剂多数是固体酸，常见的有硅 酸铝、氧化物、分子筛，金属盐类、酸性离子交换 树脂等。
影响催化剂活性的因素
1)温度 温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化 剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应 速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降 低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。 2)助催化剂 在制备催化剂时，往往加入少量物质（<10%）， 这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化 剂活性、稳定性或选择性。
制药工艺学重点整理
制药工艺学重点整理第一章绪论一、化学合成药物生产的特点;1)品种多，更新快，生产工艺复杂;2)需要原辅材料繁多,而产量一般不太大；3)产品质量要求严格；4)基本采用间歇生产方式；5)其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒；6)三废多，且成分复杂.二、GLP、GCP、GMP、GSP；◆GMP （Good Manufacturing Practice )：药品生产质量管理规范——生产◆GLP （Good Laboratory Practice ）:实验室试验规范——研究◆GCP （Good Clinical Practice )：临床试用规范-—临床◆GSP （Good Supply Practice）：医药商品质量管理规范——流通◆GAP （Good Agricultural Practice）：中药材种植管理规范三、药物传递系统(DDS）分类；◆缓释给药系统(sustained release drug deliverysystem，SR-DDS）◆控释给药系统(controlled release drug delivery system, CR-DDS ）、◆靶向药物传递系统（tageting drug delivery system，T—DDS)、◆透皮给药系统（transdermal drug delivery system◆粘膜给药系统（mucosa drug delivery system）◆植入给药系统（implantable drug delivery system）第二章药物工艺路线的设计和选择四、药物工艺路线设计的主要方法；类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法；（名词解释）◆类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换，保护的合成反应单元.对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计.◆分子对称法—有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
制药工艺学(总结)
第一章绪论1、制药工艺学是研究药物工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理，工艺路线和质量控制。
2、制药工艺学的研究可分为：包括小试研究、中试放大研究和工业化生产工艺研究，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
3、按照药物生产过程，制药工艺过程分为：✓化学制药工艺：全合成工艺（total synthesis）和半合成工艺（semi synthesis）✓生物技术制药工艺✓中药制药工艺✓制剂工艺4、化学全合成工艺——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
5、化学半合成工艺——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择1、药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。
●半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
●全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
2、逆合成分析方法逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程。
切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。
合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
制药工艺学
制药工艺学第一章绪论制药工艺学是研究药的工业生产过程的共性规律及其应用的一门学科，摆阔制备原理、工艺路线和质量控制。
制药工艺的研究可分为小试、中试及工业化生产三个步骤，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
1小试研究在实验室规模的条件下，研究化学或生物合成反应步骤及其规律、工艺参数与原料，并估算成本。
对于工艺路线研究，可选择的策略有天然原料的直接分离提取、全化学合成、半合成、微生物发酵、动植物细胞培养，甚至是动植物的养殖与种植，很大程度上基于经济可行性的考虑。
工艺研究还包括各反应步骤相关的分离纯化技术及其单元组合对收率的影响。
同时，研究建立成品、半成品、中间品、中间品、原料的检验分析与质量控制方法。
最终设计出合理的工艺路线，确定出收率稳定、质量可靠的操作条件，为中试放大的研究提供技术资料。
2中试研究在中试车间的条件下，进行工艺试验与工业化生产的考查和优化。
研究放大方法及其影响因素，确定最佳操作条件。
进行物料衡算、能量衡算，对工艺进行经济性评价。
取得工业生产所需的资料和数据，为工程设计和工业化生产奠定基础。
3工业化生产工艺研究基于中试研究的结果，制定出生产工艺规程，在生产车间进行试生产。
对工艺进行验证，在各项指标达到预期要求后进行正式生产。
按照制造技术可分化学合成药物、生物合成药物、和中药三大类。
把制药工艺过程分为4类：化学制药工艺、生物技术制药工艺、中药制药工艺和制剂工艺。
第二章一种化学药物可通过若干种不同的途径获得，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的生产工艺路线。
化学药物的设计方法与有机合成设计方法有许多类似之处，诸如类型反应法、分子对称法、追溯求源法和模拟类推法等。
类型反应法是指利用常见的典型的有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。
【抗真菌药物克霉唑的拆分】具有分子对称性的药物往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来，这就是分子对称法。
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胺或氨基酸与催化量的 羰基化合物反应，通过 形成不稳定的可逆的 希夫碱而发生外消旋化。
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例 镇痛药右丙氧芬的生产工艺
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三、对映异构体的动力学拆分
动力学拆分 利用两个对映体在手性试剂或手 性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分 离的过程。
特点：一是过程简单，生产效率高；二是可 以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过 量。
1953 年瑞士 Ciba 药厂 ( 诺华前身 ) 首先合成，原 计划开发成为新型抗菌药物。 联邦德国药厂Chemie Grü nenthal发现该化合物 具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇 的妊娠反应(止吐等)。 1957年10月正式投放欧洲市场，据称在联邦德 国1个月卖出1吨。 广告称“没有任何副作用的抗妊娠反应药物” 、“孕妇的理想选择”。 1960年，美国Marion Merrell Dow公司向FDA 提出上市销售的申请。
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为什么手性药物通常较非手性药物好？
从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用， 与药物分子手性识别及手性匹配能力相关，即 手性药物的立体选择性。
•药物的吸收、分布、转化和排泄过程也都存在 立体选择性。 •由于药效学和药代动力学性质的不同，组成混 旋体药物的不同立体异构体可表现出不同的治 疗作用与副作用。
第四章 手性药物的制备技术
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物
1
第一节 概述
一、手性药物与生物活性 手性(chirality) 一个物体不能与其镜像重 合。 手性物体与其镜像被称为对映异构体。
2
1 手性分子的构型标记法-1
①R/S (绝对构型) • 顺时针：R1>R2>R3 R构型 • 逆时针：R3>R2>R1 S构型
常用拆分剂
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4 选择或设计拆分剂的原则
在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性 质稳定，不发生消旋化。 拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团， 有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚 性结构。
一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效 果优于弱酸或弱碱型拆分剂。
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4 选择或设计拆分剂的原则
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(2)有择结晶法(带走结晶法)
是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶 种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。 如氯霉素、甲砜霉素的拆分
有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有 时会伴随着溶液中过量对映异构体的自发性 外消旋化，这种现象被称为结晶诱导的不对 称转化，这对于工业化生产意义尤其重大。
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第二节 外消旋体拆分
结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离 结晶拆分分为直接结晶拆分和非对映异构体拆 分，分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物 的拆分。 外消旋混合物 等量两种对映异构体晶体的机 械混合物，每个晶核仅包含一种对映异构体。 外消旋化合物 RS 两种构型对映体分子的完美 有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异 构体。
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例4 沙利度胺 (反应停，Thalidomide)
沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其 适合消除孕妇妊娠早期反应。 进一步研究表明，致畸性由其S体所引起，而 其R体具有镇静作用，即使在高剂量时也无致畸 作用。 然而在代谢中 R 体可转变为 S 体，所以单独使 用R体也有毒副作用。
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沙利度胺的研发历史
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•由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种 低共熔混合物，两种对映异构体互相作用，使 得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。 •只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆 分。
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一、结晶法拆分外消旋混合物
1 结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加 入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结 晶方法叫做直接结晶法。
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1 示例
当一个外消旋体 A 与一个光学纯的碱 B 发生反 应时，就会形成两种非对映异构体的混合物。
p盐与n盐溶解度差异较大，可以利用结晶法拆 分。
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2 工业化生产中的指导原则
就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处 理得到光学纯度大于 95% 的产物，若化学收率 大于40% ，通常被认为是经济可行的拆分方法 。 目前存在的主要问题是理论上尚不能预测两 个非对映异构体盐的溶解度之差，选择拆分剂 的有效方法只能是经验指导下的实践与尝试。
外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出， 依赖于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只 有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才是 可利用的外消旋体混合物。
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(1)同时结晶法
将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含 有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床 ，同时得到两种对映体结晶。
剩余溶液与新进入系统的外消旋混合物混合 ，加热形成过饱和溶液，达到结晶室所要求的 过饱和度，循环通过结晶室或移动床，实现连 续化生产。
半量方法 理论上，利用形成非对映异构体进 行外消旋体的拆分时，只有其中的一个立体异 构体的结晶从溶液中析出。因此有可能利用 1/2 当量的拆分剂来完成经典拆分。
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6 非对映异构体盐的不对称转化
若在结晶过程中留在溶液中的非对映异构体 自发地发生差向异构化，即发生非对映异构体 的互变，整个过程构成了非对映异构体混合物 结晶诱导的不对称转化过程，理论收率可能提 高到100%。
20称合成、结晶技 术和手性源合成等。 在为某一具体品种选择和确定合成路线时， 要考虑合成路线的可行性和经济性。 由于影响手性药物或手性化合物生产成本的 因素很多，众多影响因素中孰主孰次，没有一 个普遍适用的衡量标准；在工艺路线评价与选 择时，要具体问题具体分析，但总的原则是尽 可能早地进行拆分。
拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越 好。 合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。 拆分剂可回收，且回收方法简单易行。
同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这 是因为低分子量拆分剂的生产效率高。
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5 结晶法拆分非对映异构体的新技术
特制的拆分剂 例手性磷酸类
相互拆分原理 当一种酸的外消旋体能被一种 手性胺化合物拆分时，多数情况下，这种胺的 外消旋体也可以被这种手性酸所拆分。
6
例2 头孢氨苄 (Cefalexin)
具有手性结构的β-内酰胺类抗生素是通过二肽 转运系统主动吸收的。 在研究二肽转运系统对头孢氨苄口服吸收的影 响时，发现这种作用具有立体选择性，只有 D体口服可吸收。 进一步体外试验表明，D-体吸收具有专一性和 饱和性，L-能抑制D-体的吸收。
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例3 左氟沙星 (Levofloxacin)
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3 拆分剂
包括天然拆分剂和合成拆分剂两大类。
自然界存在的或通过发酵可大规模生产的各 种各样的手性酸或碱是拆分剂的主要来源。
一些容易合成的手性化合物也可作为拆分剂 ，工业上大规模生产的光学纯中间体构成了合 成拆分剂的重要组成部分。 合成拆分剂的特别之处在于两种对映异构体 均可以得到。
30
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4 手性药物的分类
①对映体之间有相同的某一药理活性，且作 用强度相近 例:氟卡尼、布比卡因
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②对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异 存在活性体和非活性体，活性比值称为异构 体活性比。 例:阿替洛尔
去甲肾上腺素
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③对映体具有不同的药理活性 一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅 有副作用或毒性。如氯胺酮(S) 对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相 成”的作用。如茚达立酮(R增加尿酸浓度，S 促进尿酸排出) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药 物。如左丙氧芬(镇咳)和右丙氧芬(镇痛) 对映体具有相反的作用。如依托唑啉(R利尿； S抗利尿)
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二、 结晶法拆分非对映异构体
拆分剂 外消旋体与另一手性化合物作用生 成非对映异构体混合物，混合物中各组分物理 性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离， 这样的手性化合物被称为拆分剂。 最常见的方法是与手性酸(或手性碱)成盐形成 非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用 ，这种方法被称为经典拆分法。
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例 手性镍配合物催化外消旋格式试剂与 溴乙烯的不对称偶联反应(化学催化)
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第三节 利用前手性原料制备手性药物
一、不对称合成的定义和发展 1 不对称合成
一个反应，底物分子中的非手性单元在反应剂 作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化 为手性单元。 将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量 的立体异构产物。 不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构 体选择合成两类。
②D/L 以甘油醛为对照 • 氧化态最高的基团在最上 • 多用于氨基酸和糖
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1 手性分子的构型标记法-2
③ d/l和(+)/(-) (物理性质) • d和(+)均表示右旋； l和(-)均表示左旋 • 偏振光透过长1 dm，且每1 mL中含有旋光性 物质1 g的溶液，在一定波长与温度下，测得 的旋光度称为比旋度。 ④赤式(erythro)/苏式(threo) 相同基团 • 在同侧—赤式(erythro) • 不在同侧—苏式(threo)
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对映体选择合成指潜手性底物在反应中有选 择的生成一种对映体 非对映异构体选择性合成指手性底物在生成 一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对 映异构体 例 潜手性烯烃和手性烯烃的环氧化反应
左氟沙星对革兰阳性菌和阴性菌繁殖的抑制 作用是R体的8-128倍，是外消旋体的2倍。
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为什么手性药物通常较非手性药物好？
生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都有手性
•蛋白质(除细菌等生物外)都由L-氨基酸组成。
•多糖和核酸中的糖则是D-构型。 •生物体的酶，细胞内和细胞膜上的受体由生物 大分子组成，也都是手性的。
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弗兰西斯〃凯尔西负责审批该项申请。她注 意到，沙利度胺对人有非常好的催眠作用，但 是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否 意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应 呢？ 该药自 1957 年首次用作处方药起，已被加拿 大及超过二十个欧洲和非洲国家准予上市，但 凯尔西对此仍十分谨慎，并要求进一步的临床 试验。 1961 年前后，在欧洲和加拿大出现了 8000 多 名畸形婴儿，其原因便是母亲在孕期服用沙利 度胺。