第五章 中试放大与生产工艺规程(新)
第五章中试放大与生产工艺规程.pptx
应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成
反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件 不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试 验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把 实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质 量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良 后果。
❖ 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为 基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周 期。
❖ 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中 间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确 的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况 下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中 某一关键环节的中试放大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
❖ 第一节 中试放大 ❖ 第二节 物料平衡 ❖ 第三节 生产工艺规程
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然
物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学 结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体 机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个 相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过 程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。 根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个 药品的生产过程可分为若干个生产岗位。
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
第五章 中试放大与生产工艺规程
CHO OH HO
O
CHO
n
盐酸的用量是关键！
糠醛
例 2：
CH3CHO
Cl2/ CH3OH
Cl OCH3 OCH3
CH3ONa /CH3OH
H3CO
OCH3 OCH3
H2N NH O O S NH NH2
BaSiO3-H2SiO3
H3CO
OCH3
PCl3/ DMF / CH3ONa
H2N NH O O S N N OCH3
例：
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH H HO H H CH2OH OH H OH OH CH2OH CH2OH O
H2/Raney Ni 催化氢化
黑乙酸菌 氧化
H HO HO
OH H H CH2OH
D-葡萄糖
D-山梨醇
COOH
L-山梨糖
OH O HO H OH O
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订） 1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规 定限度内的均质产品为一批； 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混 合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的 产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可 追踪的纪录。
磺胺-5-甲氧嘧啶
例 3：
OH HO OH O OH OC12H21O9
O / NaOH HOH CH CO 2 2
OCH2CH2OH OCH2CH2OH OH O OC12H21O9
芦丁
7，4’，3’-三羟基芦丁
5. 工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特 别要注意缩短工序、简化操作。
中试放大与生产工艺
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
6)原辅材料和中间体的质量控制 ▲原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定：
为解决生产工艺和安全措施中的问题，须测定某些物 料的性质和化工参数，如比热、粘度、爆炸极限等。
2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 ⑴物料衡算的基准
通常采用的基准有： ▲以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ▲以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ▲以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 ⑵每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下的36天作为车间检修时间。
3) 搅拌器型式与搅拌速度考查 小试时，由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传
质的问题表现不明显；中试放大时，必须根据物料性质 和反应特点，注意研究搅拌器的型式，考查搅拌速度对 反应影响的规律，特别是固一液非均相反应时，选择适 宜的搅拌器型式和搅拌转速。
儿茶酚
胡椒环
中试放大时，起初采用180r.p.m的搅拌速度，反应过于激烈而发 生溢料；将搅拌速度降至56r.p.m，控制反应温度在90~100℃(实验 室时温度为105℃)，结果胡椒环的收率超过小试水平，达到90％
⑴放大系数： 在放大过程中，称放大后的试验(或 生产)规模与放大前规模之比为放大系数。
⑵放大现象：由于未充分认识放大规律，因过程规 模变大造成指标不能重复的现象，称为放大现象。
⑶放大效应 ①多指放大后反应状况的恶化、转化率下降、选择 性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象—负放 大效应。 ②放大中较好地解决了小型实验中不易解决的诸 如计量、传热、搅拌等现象，少数场合也可使反应得 到改善—正放大效应。
制药工程学中试放大与工艺规程
6
⑴ 经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大 (小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)
来摸索反应器的特征。 它也是目前药物合成中采用的主要方法。 经验放大法:根据空时得率相等的原则,即虽然反 应规模不同,但单位时间、单位体积反应器
所生产的产品量或处理的原料量相同. 通过物料平衡求出为完成规定的生产任务所需 处理的原料量后,得到空时得率的经验数据,
∴首先要对过程进行合理简化， 提出物理模型，用来模拟实际反应过程。
再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 有数学模型，可在计算机上研究各参数变化对过程的影响。 数学模拟放大法:以过程参数间的定量关系为基础，
不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期。
器甲醇钠浓度逐渐升高，同时反应生成物(5-3)沸点较高,
反应物可在常压下顺利加热至140℃进行反应，从而把原
来要求在加压条件下进行的反应改变成为常压反应。 22
⑸ 工艺流程与操作方法的确定 在中试阶段 ∵处理物料增加
∴有必要考虑适合于工业生产要求的 反应与后处理的操作方法，
特别要注意缩短工序，简化操作。 要从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。 为减轻劳动强度，尽量采取自动加料和管线输送。
的反应器，可大幅度地提高放大倍数, 可省去中试放大,而根据小试数据直接进行工程放大。13
近年来微型中间装置的发展很迅速，即用微型中间装置 取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。 优点:费用低，建设快，一般不必做全工艺流程的中试放
大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。 中试放大装置，可根据反应条件和操作方法等进行选择
第五章中试放大与生产工艺规程
1. 实验室研究阶段
这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
第一节 中试放大
一、新药研究
新药研究的最终目的 生产出质量合格的药品、供医疗应用 新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合 于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。
新药合成研究的三个阶段：
1. 实验室研究阶段 2. 中试放大阶段 本章所指的化学制药工艺的放大 3. 工业化生产阶段
四、中试放大的研究方法
（一）研究背景
(1) 当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室 规模放大50~100倍的中试放大过程。
(2) 新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学 和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗 程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完 成的。
例：
CHO
CH2OH
CH2OH
H
OH
H
OH
O
HO
H
HO
H2/Raney Ni
H
黑乙酸菌
H
OH
H
催化氢化 OH
H
氧化 OH
HO
H
H
OH
H
OH
HO
H
CH2OH
D-葡 萄 糖
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
CH2OH
化学工艺制药学 第五章 中试放大与生产工艺(新)
1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂
精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。 中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无 水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶
析出，从而解决了产品质量问题。
例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反 应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛， 5-7）
X
A
反应消耗 A组分的量 投入反应 A组分的量
中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操 作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路 线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚 未发现的问题。
中试放大研究的基本方法
经验放大 经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些
规律，通过摸索反应器的特征，从实验室装置到 中试装置、再到车间大型装置，实现逐级放大。 这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。 经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然反 应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生 产的产品量(或处理的原料量)是相同的，通过物 料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的 原料量后，得到空时得串的经验数据，即可求得 放大反应所需反应器的容积。
中试的目的： 1. 在中试装置上打通工艺路线； 2.优化工艺条件； 3.提供试验用药品； 4. 进一步评价工艺路线； 5. 为工业装置工艺设计和设备选型提供数据。
中试放大的研究内容
工艺过程-在生产过程中，化学合成反应的顺 序、条件(摩尔比、反应温度、反应时间、反 应压力、搅拌方式、后处理方法和精制条件等) 统称为工艺过程，其它过程，比如动力供应、 产品包装等则称为辅助过程。
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程引言中试放大是指将实验室中研发出的新产品或新工艺进行规模放大，以进行更加真实、全面的验证。
中试放大对于工艺的稳定性、放大比例、能耗等方面的考量非常重要。
本文将介绍中试放大的意义以及相应的生产工艺规程。
中试放大的意义中试放大是从实验室研发到工厂生产的关键技术环节。
通过中试放大，可以对新产品的生产工艺进行全面验证，发现潜在问题并进行修正，以确保产品的质量和稳定性。
中试放大的意义如下：1.验证工艺可行性：中试放大可以验证实验室中开发的新工艺是否适用于生产环境。
通过大规模放大实验，可以发现生产上的问题并进行及时调整。
2.确定最佳工艺参数：中试放大可以通过不同参数的尝试，确定最佳的工艺参数，包括温度、压力、反应时间等。
这些参数的确定对于产品的质量和产能具有重要影响。
3.改进工艺流程：通过中试放大，可以改进工艺流程，提高产品生产的效率和稳定性。
在中试放大过程中发现的问题，可以通过优化工艺流程进行解决。
4.降低生产成本：中试放大可以发现材料及工艺上的优化空间，通过降低成本来增加产品的竞争力。
中试放大工艺规程中试放大的工艺规程应该包括以下内容：1. 原材料准备原材料的选择和准备对于中试放大至关重要。
应根据实验室中的研究结果，选择适合的原材料，并确保原材料的质量稳定。
2. 设备调试在中试放大前，需要对相关设备进行调试和验证。
确保设备正常运行，并进行相应的安全测试，以防止事故发生。
3. 工艺参数确定根据实验室中的研究结果，确定中试放大的工艺参数，包括温度、压力、反应时间等。
同时，应考虑原材料的批次差异性，选择合适的工艺参数范围。
4. 中试放大过程开始中试放大后，需要严格按照工艺参数进行操作。
注意观察和记录每一个关键的操作步骤，包括原材料投料、反应过程控制、产物收集等。
5. 产品质量监控中试放大过程中，应对产品质量进行监控。
可以通过取样、在线检测等方式，进行产品质量的监测和评估。
确保产品达到设计要求。
中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程1. 引言本文档主要介绍了中试放大与生产工艺规程的相关内容。
中试放大是指从实验室条件下的小规模试验，逐步扩大到中试规模，并最终实现工业化生产。
中试放大的目的是验证实验室条件下的研究结果在中试规模下的可行性，并逐步完善工艺流程，确保生产的稳定性和可持续发展。
2. 工艺流程设计中试放大与生产工艺流程设计是确保产品质量和生产效率的重要环节。
在进行中试放大前，需要对工艺流程进行全面的分析和设计。
以下是常见的工艺流程设计步骤：2.1 原料准备在中试放大和生产工艺中，原料的选择和准备对产品质量和生产效率有着重要影响。
原料准备包括原料的选择、采购、储存和处理等环节。
在中试放大前，需要进行原料的充分测试和分析，确保原料符合要求，并进行相应的处理。
2.2 反应过程反应过程是中试放大和生产工艺中最核心的环节。
反应过程包括反应条件的确定、反应设备的选择和设计、反应控制和监测等。
在中试放大时，需要逐步调整反应条件，寻找最适合规模放大的反应条件。
在生产工艺中，需要建立完善的反应控制和监测系统，确保反应过程的稳定性和可控性。
2.3 分离与纯化在中试放大和生产工艺中，分离与纯化是获取纯净产品的关键环节。
分离与纯化过程包括溶剂提取、蒸馏、结晶、过滤、干燥等步骤。
在中试放大前，需要对分离与纯化工艺进行初步验证和优化，确保获得高纯度的产品。
在生产工艺中，需要建立完善的分离与纯化工艺流程和操作规程，确保产品质量和生产效率。
2.4 产品质量控制产品质量控制是中试放大与生产工艺中的重要环节。
产品质量控制包括原料质量控制、反应过程控制、分离与纯化过程控制和最终产品质量控制等。
在中试放大前，需要建立原料质量控制体系，确保原料的质量稳定性和可靠性。
在生产工艺中，需要建立完善的质量控制体系，对每个环节进行严格控制和检测，以确保产品的一致性和稳定性。
3. 设备选型与维护在中试放大和生产工艺中，设备选型与维护是确保生产效率和工艺稳定性的重要环节。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
根据国家药品监督管理局《新药评审办法》的规定，原 料药制备工艺的研究资料及文献资料是申报新药时提交的 第5号资料，对于原料药，应包括试制路线、反应条件、 工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、中间体、产品 的精制及质量控制方法等，这些均是生产单位制订生产工 艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。 GMP(1998年修订)第8章文件的第62条规定，产品生产 管理文件包括生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程。
3. 收率（产率）
某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产 量之比值，也以百分率表示。 收率一般要说明是按哪一种主要原料计算得到的。
Y 产物实际得量 100% 按某一主要原料计算的 理论产量
产物收得量折算成原料 量 Y 100% 原料投入量
4. 选择性
各种主、副产物中，主产物所占比率或百分率可用 符号 φ 表示，则得：
例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为 95%，混酸中（HNO3 32%， H2SO4 56%， H2O 12%）， HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量之比）为0.052， 转化对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨 对硝基乙苯，年工作日300天，试以 一天为基准作硝化反应的物料衡算。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、 中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。 在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大 法，也是化工研究中的主要方法。 相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理 过程，有一定局限性。（非线性） 数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后 发展的主要方向。（数字工厂）
5. 工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，
特别要注意缩短工序、简化操作。
中试放大：PTC反应
中试生产，冷却较慢，Schiff碱分解慢，结晶析出困难。 趁热分出母液，反应罐内Schiff碱不经提纯直接用于下一步。
第二节
物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化， 即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个 设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的 转化量＝反应器中的积累量
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
盐酸用量多，加快反应速度，但产品质量和收率严重下 降。 盐酸较少，产量和质量较好，但反应温度或时间不相应 改变，也会影响收率。
o
o
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
y
（5）反应消耗HNO3：
y1 1351 63.02 801 .9kg 106 .17
（6）反应生成的H2O：
y2 1351 18.02 229 .3kg 106 .17
最后将物料衡算列成表格：
学习内容 Learning Contents
中试放大
物料平衡 生产工艺规程
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试 放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热
反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，
以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们 在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条
件。
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
1 3
2 3
第三节 生产工艺规程
《药品生产质量管理规范》是使药品生产从原始生产走 向现代工业化生产的管理规范。 制药装备、材料来源和服务环境保护等要通过ISO 9000 国际标准体系的认证。 ISO 9000 体系是国际标准化组织发布的质量与质量保证 国际标准9000系列。 GMP质量体系和ISO 9000体系要有机结合起来。
C2H5 HNO3 NO2 C2H5 H2O
（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： 300× 1000/300=1000kg （2）每天需投料乙苯：
106 .17 1000 x 1351kg （纯乙苯） 151 .17 0.52 x =1351/0.95=1422kg（工业品）
（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：
所难以完成的。
二、中试放大的重要性
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反 应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不同而又 明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设 备等外部条件的不同而有可能需要调整。 原封不动放大： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品； 产品质量不合格； 发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。
车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下36天作为车间检修时间。
工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天 或更少一些时间计算。 连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。 设备腐蚀严重或催化反应催化剂活化时间比较长，寿 命较短，停工时间较多的，根据具体情况决定设备的年 工作时间。
无水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯甲烷，使杂 质结晶析出。
硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅 阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
2、设备材质与形式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，
并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备
材质的选择。 如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以
第五章 中试放大与生产工艺规程
学习内容 Learning Contents
中试放大
物料平衡 生产工艺规程
1 3
2 3
第一节
中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应 条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、 安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及 物质量和消耗等。
中试放大阶段的研究任务完成后，便可依据生产任务 进行基建设计，遴选和确定定型设备，设计和制作非定 型设备。 按照施工图进行生产车间或工厂的厂房建设、设备安 装和辅助设备安装等。
试车合格和短期试生产达到稳定后，即可着手制定生 产工艺规程。 生产工艺规程为生产一定数量成品所需起始原料和包 装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项和生产 过程控制的一个或一套文件。
1 3
2 3
第二节
物料平衡
物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理 论用量与实际用量之间的比较。 通过物料平衡计算，得到进入与离开某一过程或设 备的各种物料的数量、组分以及组分的含量，包括产 品的质量、原辅材料消耗量、副产物量、“三废”排 放量，水、电、蒸汽消耗量等。 物料平衡是化工计算中最基本，也是最重要的内容 之一。通过物料平衡，可深入分析生产过程，定量了 解生产过程。
制药过程有效化
制药过程有效化是按照GMP原则，系统地论证药品 生产步骤、过程、设备、原料和人员等因素，建立过程 信息汇集和评估的文件。 从工艺流程处于开发阶段开始，贯穿于整个生产阶段， 从而保证整个生产工艺流程能够达到预定的结果，并保 持一致性和连续性。 制药过程有效化的意义在于①降低成本；②过程 最优化；③质量保证；④安全生产。
6. 原辅材料和中间体的质量控制
1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。 2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：
学习内容 Learning Contents
中试放大
物料平衡 生产工艺规程
5. 车间总收率
一个化学合成药物的生产过程由若干物理及化学 反应工序组成。 各种工序都有一定的收率，车间总收率与各工序 收率的关系为：
Y1=83.1%
Y2=91.0%
精致
Y7=91.0% Y3=86.0% Y4=76.5%
Y5=计算的步骤
①收集和计算所必需的基本数据。 ②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给 定条件画出流程简图。 ③选择物料计算的基准。 ④进行物料衡算 ⑤列出物料平衡表 输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）
OH HO OH OMe
+
COOH
3(CH3)2SO4
NaOH 2
MeO
OMe
+
COOH
3CH3OSO2OH
188
212
25.0 2.0 X 100 % 89.2% 25.0
24.0
Y
188 212 100% 93.1% 25.0 2.0
24.0 100% 83.1% 212 25.0 188
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需
要经过一个比小型试验规模放大50-100倍的中试放大，
以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规 律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验
和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小， 疗程长短，通常需要2-10kg数量，这是一般实验室条件
三、收集有关计算数据
1. 收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副 产品等的名称、浓度、纯度或组成，转化率，阶 段产率，车间总产率等。 2. 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反 应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
XA 反应消耗A组分的量 100% 投入反应A组分的量
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1、通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。