化学制药工艺学课件--第5章 中试放大与生产工艺规程

三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难 以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅 阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
2、设备材质与形式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型 式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物 料的设备材质的选择。 如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
8)生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明； 生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控 制；后处理方法及收率等。 9)生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分 步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产 率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。
10)技术安全与防火、防爆 必须注意原辅材料和中间体的理化性质，逐个列 出预防原则和技术措施，注意事项。
4)设备一览表
岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。
5)设备流程和设备检修 设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过 程中各设备的衔接关系。
6)操作工时与生产周期 记叙各岗位中工序名称、操作时间。 7)原辅材料和中间体的质量标准 按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规 格项目瞪列表。
主产物生成量折算成原 料量 100% 反应掉原料量
例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应 制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸 25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯 甲酸24.0kg，求转化率、选择性和收率。
OH HO OH OMe
+
COOH
3(CH3)2SO4
NaOH 2
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查 药物合成反应中的反应 大多是非均相反应，其反应 热效应较大。中试放大时必 须根据物料性质和反应特点 注意研究搅拌器的型式，考 察搅拌速度对反应规律的影 响，特别是在固－液非均相 反应时，要选择合乎反应要 求的搅拌器型式和适宜的搅 拌速度。
4.反应条件的进一步研究 实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素， 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装 置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现 的问题。 新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg 数量，这是一般实验室条件所难以完成的。 确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而又明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
学习内容 Learning Contents
中试放大
物料平衡 生产工艺规程
1 3
2 3
第三节 生产工艺规程
一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一 种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量 的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为 生产工艺规程。
制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容： 1)产品介绍： 叙述产品规格、药理作用等，包括:（1）名称（商品名、 化学名、英文名）；（2）化学结构式，分子式、分子量； （3）性状(物化性质)；（4）质量标准及检验方法（鉴别方 法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检 验方法等）；（5）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途 （适应症、用法）；（6）包装与贮存。
1351
（4）每天需投料的混酸：
y 63.02 1351(1 0.052 ) 2636 .4kg 106 .17 0.32
(5)反应消耗乙苯：1351×0.99=1337.5kg 剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg （6）反应消耗HNO3：
1351 63.02 y1 0.99 793 .9kg 106 .17
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1、通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或 定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居 多。
②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡 算。
③以每公斤产品为基准，每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间。
中试放大
物料平衡 生产工艺规程
1 3
2 3
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础 物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中 的转化量＝反应器中的积累量
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有 必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适 应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、 简化操作。
解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： 300× 1000/300=1000kg （2）每天需投料乙苯：
（纯乙苯） x=1351/0.95=1422kg（工业品）
106 .17 1000 x 1351kg 151 .17 0.52
（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：
1351 151.17 x1 0.43 827.2kg（邻位） 106.17 1351 151.17 x2 0.04 76.9kg（间位） 106.17
11)主要设备的使用与安全注意事项 如：离心机使用时必须采用启动加料的方式；离 心泵严禁先闭出料门后停车。
12)成品、中间体、原料检验方法 13)资源综合利用和三废处理 14)附录（有关常数及计算公式等）
例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯 度为95%，混酸中(HNO3 32% H2SO4 56%、 H2O 12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论 消耗量之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化 为对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年 产300吨对硝基乙苯，年工作日300天，试以一天 为基准作硝化反应的物料衡算。
2)化学反应过程
按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化 剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点 的控制方法和快速化验方法。
3)生产工艺流程
以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、 蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。
MeO
OMe
+
COOH
3CH3OSO2OH
188
212
X
25.0 2.0 100 % 89.2% 25.0
24.0
Y
188 212 100% 93.1% 25.0 2.0
24.0 100% 83.1% 212 25.0 188

车间总收率
四、物料计算的步骤 ①收集和计算所必需的基本数据。 ②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定 条件画出流程简图。 ③选择物料计算的基准。 ④进行物料衡算 ⑤列出物料平衡表 输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）
剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg （7）反应生成的H2O：
y2 1351 18.02 0.99 227 kg 106 .17
最后将物料衡算列成表格：
作业题： 作生产1000Kg氯化苯的物料衡算。液态产品的组 成（质量％）为苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5， 三氯苯3.5。原料苯的纯度为97.5％，工业用氯气 的纯度为98％，过程中的主要反应有
第五章 中试放大与生产工艺规程
学习内容 Learning Contents
中试放大
物料平衡 生产工艺规程
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第一节 中试放大
一、中试放大的目的 验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条 件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安 装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质 量和消耗等。
XA 反应消耗A组分的量 100% 投入反应A组分的量
收率（产率）
某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论 产量之比值，也以百分率表示。
Y 产物实际得量 100% 按某一主要原料计算的 理论产量
产物收得量折算成原料 量 Y 100% 原料投入量

选择性 各种主、副产物中，主产物所占比率。
+
CH3OSO3Na + H2O
中试放大：PTC反应
6.原辅材料和中间体的质量控制 1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的 测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起 爆炸。 2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧 啶：
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工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更 少一些时间计算。
连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。