原料药 小试工艺的中试放大
化学制药生产工艺条件的探索—中试放大研究工艺条件
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查
药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）
• 例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯 度为95%，混酸中(HNO3 32% H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量 之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化为对、 邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对 硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝 化反应的物料衡算。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
y1
1351 63.02 106.17
0.99
793.9kg
• 剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg
• （7）反应生成的H2O：
y2
135118.02 106.17
0.99
227kg
• 最后将物料衡算列成表格：
• 作业题：
• 作生产1000Kg氯化苯的物料衡算。液态产品的组 成（质量％）为苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5， 三氯苯3.5。原料苯的纯度为97.5％，工业用氯气 的纯度为98％，过程中的主要反应有
小试，中试到放大生产的常见问题及解决
小试，中试到放大生产的常见问题及解决把处方筛选和工艺参数筛选工作做充足，在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向。
（例如关键辅料的加入量从少到多对制剂的影响；关键工艺参数（温度，时间等）的可行性范围，超出范围下限会怎样影响制剂，超出上限会怎样影响制剂等。
）充分了解和掌握原辅料的性质，熟悉小试和生产的设备（小试和生产设备原理最好一致）。
1.原料药待收集2.中药提取待收集3. 片剂片剂的制备方法主要有湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法这三种，最常用的是湿法制颗粒压片法。
主要工艺步骤有粉碎、混合制粒、干燥、整粒、混合、压片和包衣。
粉碎：一般不会出现问题粘合剂：粘合剂溶液的加入量，从小试到放大，比例是更大还是更小？例如，小试粘合剂溶液用量是粉末量的10%，放大10倍后，一般是12%，还是8%？因为制粒系统或参数不一致，所以达到相应润湿度，需要溶液不一样，一般放大后需量略小。
如果是粉末添加，建议10%不要改变，根据制粒情况适量变动润湿剂的用量。
否则处方变动，对后续影响较大。
混合制粒：这是比较关键的步骤，也经常出现问题，首先要测试能够混合均匀的时间，混合不均匀，含量会不合格；其次，粘合剂润湿剂的加入量，和小试不是单纯的加倍关系，要摸索，加少了可能会造成细粉多，不成粒，流动性不好，加多了制备的颗粒太硬影响压片，或者物料结块影响收率；机器的搅拌和剪切速度以及时间要摸索，小试中得不到这些参数，这些参数也影响所制备颗粒的质量。
对于制粒完过筛，我遇到过特别腻筛的，因为物料本身原因。
粘合剂是水，比例是物料重的45%（经比例摸索得出较好的），制粒后过筛在中试放大特别堵（正常的24目），解决方式为，先过10目筛把物料颗粒整碎一点，烘干（水分3%以下）后再用24目整粒，效果良好。
目前做的缓控释制剂，由于本身API有液体，加入乙基纤维素后比较黏，用做粘合剂。
小试处方以筛完，放大中试怕粘合剂损失过多，还未找到稳妥的办法。
有机合成工艺小试到中试放大之关键知识分享
有机合成工艺小试到中试放大之关键有机合成工艺小试到中试放大之关键在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等）通称为工艺条件。
一、研发到生产的三个阶段1、小试阶段：开发和优化方法2、中试阶段：验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段：使用方法，并根据变更情况以绝对是否验证注：批量的讨论：中试批量应不小于大生产批量的十分之一二、小试阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
1、研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2、用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3、原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
4、安全生产和环境卫生：安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。
原料药工艺研发与控制-小试工艺的中试放大
原料药工艺研发与控制 QQ术交流群：430035079
9
反应设备
• 反应设备介质 • 加料模式 • 温度控制范围
反应过程
• 投料比例 • 加料速率 • 温度升降速率 • 搅拌速率
后续处理
• 过滤粒度 • 浓缩真空要求 • 干燥程度 • 热稳定性 • 引湿性
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工艺过程的概念：在生产过程中凡直接关系 到化学合成反应或生物合成途径的次序，条 件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方 式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺 条件。
制药通行惯例是： 1. 小试阶段——开发和优化方法 2. 中试阶段——验证和使用方法 3. 工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情
4. 安全生产和环境卫生： 安全对工业生产至关重要，应通过小 试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免 采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决， 应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找 性质相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材 料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废 渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。三 废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。
2. 相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定 局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程 的放大。
3. 数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发 展的方向。
小试收率稳定，产品质量可靠。
各步反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时 间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、 干燥等）；
鉴别
制剂鉴别
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制药工程学中试放大与工艺规程
02
03
审核
由专业技术人员对工艺规 程进行审核，确保其符合 相关法规和标准要求，以 及生产的实际情况。
批准
经审核合格的工艺规程， 应由企业技术负责人批准， 并加盖公章后生效。
变更控制
对工艺规程的任何变更， 都应进行严格的变更控制， 确保变更的合理性和可行 性。
04 中试放大过程中的问题与 对策
设备选型与配置问题
中试放大的实施步骤与监管要求
实施中试放大
按照设计流程进行操作，记录详细步骤和数据。
中试放大结果评估
对实验数据进行分析，评估放大效果，提出改进意见。
中试放大的实施步骤与监管要求
01
监管要求
02
03
04
制定详细的中试放大监管规定 ，确保实验过程的安全性和数
据的可靠性。
对中试放大的原料、设备、操 作等进行全面检查，确保符合
经验总结
深入市场调研，明确产品质量标准； 系统梳理工艺流程，制定详细操作规 范；建立严格的质量监控体系，保障 产品质量。
失败案例分析及教训汲取
案例一
某制药公司中试放大失 败
背景介绍
该公司试图将一种新型 抗病毒药物从实验室规 模放大到中试规模，但 在放大过程中遇到严重 问题，导致项目失败。
原因分析
工艺参数未经充分优化， 导致产品质量不稳定； 设备选型不当，生产效 率低下；团队建设不足， 操作技能欠缺。
失败案例分析及教训汲取
• 教训汲取：充分优化工艺参数，确保产品质量稳定；谨慎选择 设备型号和配置，提高生产效率；重视团队建设与培训，提升 员工操作技能。
失败案例分析及教训汲取
案例二
另一制药公司工艺规程执行不力
背景介绍
原料药小试工艺中试放大
生产质量管理规范》（ＧＭＰ），产品的
质量和纯度要达到药用标准。美国ＦＤＡ
规定，在新药申请（ＮＤＡ）时要提供原
料药中试生产（或今后大规模生产）的资
料。
原料药小试工艺中试放大
中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备 上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能 始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进 行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产 基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺， 设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是 验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是 否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选 定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式 生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。
原料药小试工艺中试放大
① 验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理。
② 进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取 得基本稳定的数据。
③ 制备中间体及成品的批次一般不少于３ 批，以便积累数据，完善中 试生产资料。
④ 药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个必小型实验规模 放大50～100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步 反应条件的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问 题
原料药小试工艺中试放大
对3-5批稳定性试验的数据，每批按每个单元 反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料 衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明。
物料衡算结果的正确与否将直接关系到整 个工艺设计的可靠程度。
原料药小试工艺中试放大
甲苯磺化过程的物料平衡表
输入 输出
物料名称 原料甲苯
制药工程学中试放大与工艺规程
6
⑴ 经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大 (小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)
来摸索反应器的特征。 它也是目前药物合成中采用的主要方法。 经验放大法:根据空时得率相等的原则,即虽然反 应规模不同,但单位时间、单位体积反应器
所生产的产品量或处理的原料量相同. 通过物料平衡求出为完成规定的生产任务所需 处理的原料量后,得到空时得率的经验数据,
∴首先要对过程进行合理简化， 提出物理模型，用来模拟实际反应过程。
再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 有数学模型，可在计算机上研究各参数变化对过程的影响。 数学模拟放大法:以过程参数间的定量关系为基础，
不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期。
器甲醇钠浓度逐渐升高，同时反应生成物(5-3)沸点较高,
反应物可在常压下顺利加热至140℃进行反应，从而把原
来要求在加压条件下进行的反应改变成为常压反应。 22
⑸ 工艺流程与操作方法的确定 在中试阶段 ∵处理物料增加
∴有必要考虑适合于工业生产要求的 反应与后处理的操作方法，
特别要注意缩短工序，简化操作。 要从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。 为减轻劳动强度，尽量采取自动加料和管线输送。
的反应器，可大幅度地提高放大倍数, 可省去中试放大,而根据小试数据直接进行工程放大。13
近年来微型中间装置的发展很迅速，即用微型中间装置 取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。 优点:费用低，建设快，一般不必做全工艺流程的中试放
大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。 中试放大装置，可根据反应条件和操作方法等进行选择
药品工艺研发小试、中试、放大详解【最新版】
药品工艺研发小试、中试、放大详解什么是工艺过程工艺过程的概念:在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件(包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等)通称为工艺条件。
制药通行惯例是:1、小试阶段--开发和优化方法2、中试阶段--验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段--使用方法，并根据变更情况以决定是否验证4、批量的讨论备注:中试批量应该不小于大生产批量的十分之一(√)大生产批量不得大于中试批量的十倍(×)小量试制阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
小试阶段的主要任务:1.工艺:反应参数，工艺过程后处理方式2.物料: 物料属性, 物料控制3.结构确证小量试制阶段的任务:1、研究确定一条最佳的合成工艺路线:一条比较成熟的合成工艺路线应该是:合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2. 用工业级原料代替化学试剂:实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3. 原料和溶剂的回收套用:合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
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⑤
反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装
回流管。
⑥
真空度的要求？尾气及有毒气体的吸收？
I.
在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、
传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅
拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。
因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意 研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求 的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。
甲苯
水 硫酸 水 对甲苯磺酸 邻甲苯磺酸 间甲苯磺酸 甲苯 硫酸 水
99.9
0.1 98.0 2.0 78.70 8.83 8.45 1.05 1.85 1.12 100
999
1 1078 22
总计
2100
2100
1500.8 168.4 161.1 20.0 35.2 21.4 193.1 2100
要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的 合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测 定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质， 而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备
少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手
段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。
显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大
安放。
4. 5.
计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。 生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通 畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开
关是否符合要求。
6.
物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体 是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的 沉积，如何采取避免沉积的措施。
在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计， 制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制 造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。
在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和
短期试产 稳定即可制订工艺规程、操作规程、清洁规
程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文
件交付生产。
1.
研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工 艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工
艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2.
用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂 规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。 大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应 探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率
中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水 平代表工业化的水平
。
中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的 有效措施。
1. 2.
实验室研究阶段
小量试制阶段
3.
4.
中试生产阶段
工业化生产阶段
这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物
和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主
和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生
产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3.
原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用
大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明 显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能 含有反应副产物，反应不完全的剩余原料， 挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小 试研究找出回收处理的办法，并以数据说明， 用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原
料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而
且有利于三废处理和环境卫生。
4.
安全生产和环境卫生： 安全对工业生产至关重要，应通过小 试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免 采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决， 应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找 性质相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材 料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废
回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据
对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。
对3-5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反 应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算 中出现的不平衡去向作出合理的说明。 物料衡算结果的正确与否将直接关系到整 个工艺设计的可靠程度。
甲苯磺化过程的物料平衡表 物料名称 原料甲苯 输入 浓硫酸 1100 质量/Kg 1000 质量组成/% 纯品量/Kg
1.
经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中 间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它 也是目前药物合成中采用的主要方法。
2.
相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定
局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程 的放大。
3.
数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发 展的方向。
响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传
热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深
入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。
得到更适用的反应条件。
对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻
的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传
热面积不能满足工艺要求时，则需用反应
釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式
来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺
7.
各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发
生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。
8. 9.
写好操作规程和安全规程。 对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制 指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向， 阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件 的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。
1. 2.
小试收率稳定，产品质量可靠。 工艺条件已经确定，产品，中间体和原理的分析 检验方法已确定。 某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并
3.
有所需的一般设备。
4. 5. 6.
进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。
已提出原材料的规格和单耗数量。
已提出安全生产的要求。
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
磺化液
输出
1906.9
脱水器排水 总计
193.1 2100
水
对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按每 步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额 ￫产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。 按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合
理性及存在问题进行评估。
原料药车间 王国军
什么是中试？
中试生产是从实验室过渡到工业生产必不
可少的重要环节，是二者之间的桥粱。中 试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影， 应在工厂或专门的中试车间进行。
中试生产的原料药供临床试验，属于人用药物。
中试生产的一切活动要符合《药品生产质量管
理规范》（ＧＭＰ），产品的质量和纯度要达
到药用标准。美国ＦＤＡ规定，在新药申请
（ＮＤＡ）时要提供原料药中试生产（或今后
大规模生产）的资料。
中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备 上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能 始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进 行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产 基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺， 设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是 验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是 否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选 定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式 生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。
③
制备中间体及成品的批次一般不少于３ 批，以便积累数据，完善中 试生产资料。
④
药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个必小型实验规模 放大50～100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步 反应条件的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问 题
⑤
根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分 析鉴定方法。
工艺路线和单元反应操作方法的最终确定
设备材质和型号的选择。
搅拌器型式和搅拌速度的考察。 反应条件的进一步研究。 工艺流程和操作方法的确定。 进行物料衡算。
原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。
原材料、中间体质量标准的制订。 消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。
① ②
验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理。 进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取 得基本稳定的数据。
按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及
小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌
的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确 定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框 式、螺式）
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符
合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影
的要求。
要考虑使反应和后处理操作方法适用工业
生产的要求。特别注意缩短工序、简化操
作、注重安全、提高劳动生产率。从而最
终确定生产工艺流程和操作方法。
当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就收率，副 产物、三废等方面进行物料衡算。
反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投 量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解 决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，
渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。三
废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次模 型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药审 批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的GMP认 证打下了基础。 通过中试所形成的产品工艺规程应该是“能证实任何程 序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预 期结果的有文件证明的活动”。