【精美排版】合成类原料药生产过程控制及中试放大注意事项
从工程角度看原料药中试放大过程(二)
从工程角度看原料药中试放大过程（二）上一期从工程角度看原料药中试放大过程（一）【蓝色字体加链接，链接到前一篇推文】讲了几个问题：API放大阶段总体论述以及相关基础知识介绍，放大过程的工艺设计的实施步骤，以及采用一个实例分析说明放大过程中需关注的问题。
上文提到工艺设计是工艺放大的起始，下面我们接着说生产线的小修或改造过程中需要注意的地方。
实施中试放大的生产设备流程确定，所需的设备或仪表安装部件到货后，就可以实施生产线的改造了。
改造过程大概分为设备安装、工艺管道安装、公用系统安装、电气自控安装等阶段。
这四部分中因为除工艺管道部分，其它三部分相对专业性更集中一些，例如设备安装按照通用要求以及该设备的专门安装要求即可；公用系统以及电气自控安装都有比较通用的规范要求，按照规范安装即可；下面简单说一下工艺管道安装的注意事项：✓管道安装规范性：一般工艺管道连接方式以焊接为主，热熔、丝扣等方式相对少一点。
安装的焊接是否符合国家或行业规范这是基本的要求；✓管道洁净程度：管道安装好之后，按照规范进行吹扫、试压、试漏、清洗、钝化等是必须的。
规范里面只提到了清洗方法和要求，但没有具体说那些管道具体做哪些项目，采用哪种方式做，这就需要根据管道适用场合有针对性的选择了。
特别注意，有的工艺管道有洁净要求，这部分管道的清洗是必需的，工艺部分的不锈钢管道的钝化是必需的。
✓管道的排空和放净是否符合要求：高点排空，低点放净。
要理解这句话需要好几年的工作实践。
放净主要考虑工艺和清洗的要求，在管道最低点设置合适的放净口。
排空主要考虑工艺和排出不凝性气体的要求。
排空常见的有氢气、氮气等管道的排空（放空）管，管道大小需达到流量要求，材质（要关注阀门阀体以及密封面材质）是否符合工艺要求，出口接至室外的按要求做好防雨（可采用弯头、45°坡等方式），管道上根据需要设置消声或阻火部件。
排出不凝性气体的排空一般用在冷凝器上面，也常在液体管道的最高点加排气阀排出液体中的气体，防止形成管道气阻。
合成室中试研究规范(草案)
合成室中试研究规范（草案）目录1 中试放大的概念 (3)2 中试放大的目的 (3)3 中试放大的规模 (3)4 中试放大的方法 (4)5 进行中试放大应具备的条件 (4)6 中试放大研究的内容 (5)7 中试放大的研究过程 (6)8 中试放大完成后需提交的文件 (9)9 中试放大研究总结 (9)合成室中试研究规范为规范工艺开发研究中合成路线的确定、反应中间过程控制、原材料及中间体质量控制、产品质量研究等工作，使研究符合国际注册要求，对工艺研究中中试阶段需进行的相关工作制定如下研究规范：1.中试放大的概念中试放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。
中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化实施风险的有效措施。
文献报道的药物的合成工艺多为实验室工艺，为科研人员的进行科学研究所采用的工艺。
在药物的研发初期申报单位所采用的合成工艺多在文献工艺的基础上进行研究，但该工艺在产业化生产时仍需进行很多改进。
中试放大是联结二者的桥梁，可为产业化生产积累必要的经验和试验数据，具有重要意义。
2. 中试放大的目的中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
3. 中试放大的规模当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
国家食品药品监督管理局对中试放大的规模没有明确的界定。
已有国家标准原料药中试放大中需要注意的几个方面
已有国家标准原料药中试放大中需要注意的几个方面张震陈海峰审评四部审评八室张震陈海峰关键词：已有国家标准，原料药，生产工艺，中试放大。
摘要：本文就已有国家标准原料药中试放大研究中反应设备、溶剂、原材料级别的改变对反应路线、收率和产品质量的影响进行了简单阐述，对中试生产的重要性进行了说明。
中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。
中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化实施风险的有效措施。
文献报道的药物的合成工艺多为实验室工艺，为科研人员的进行科学研究所采用的工艺。
在药物的研发初期申报单位所采用的合成工艺多在文献工艺的基础上进行研究，但该工艺在产业化生产时仍需进行很多改进。
中试放大是联结二者的桥梁，可为产业化生产积累必要的经验和试验数据，具有重要意义。
已有国家标准的原料药在申报时，原则上要求提供中试以上规模样品的研究结果。
但在实际的申报中，很多申报单位仅进行了实验室规模样品的试生产，或仅将实验室规模进行了成比例的简单放大（几何放大），忽视了中试放大生产中可能会产生的新问题，有可能会给将来实际生产带来很多不必要的麻烦。
例如：如果在规模化生产时发现原工艺行不通，则还需要以补充申请的形式对原工艺进行修改；同时，工艺的改变还会带来产品质量和稳定性的相应改变，也需进行相应的研究，甚至还需要对原质量标准进行修改，造成时间上和经济上较大损失。
中试放大时，可能会出现实验室规模生产不会出现的现象、问题，这统称为放大效应。
放大效应的存在使得许多在小规模条件下很容易实现的操作或很容易纠正的错误有时会变得非常复杂，需要进行深入探索改进。
个人认为已有国家标准原料药工艺中试放大时应注意以下几点方面，并应进行相应的研究。
1、反应设备的改变对反应条件的影响：实验室生产的反应设备一般采用玻璃仪器，玻璃仪器耐酸碱，耐骤冷骤热，热量传导容易；而中试以上规模生产一般采用不锈钢或搪瓷反应罐。
有机合成工艺小试到中试放大之关键知识分享
有机合成工艺小试到中试放大之关键有机合成工艺小试到中试放大之关键在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等）通称为工艺条件。
一、研发到生产的三个阶段1小试阶段：开发和优化方法2、中试阶段：验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段：使用方法，并根据变更情况以绝对是否验证注：批量的讨论：中试批量应不小于大生产批量的十分之一二、小试阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
1研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2、用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3、原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
4、安全生产和环境卫生：安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。
原料药制备工艺研究及中试放大PPT
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
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化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
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原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
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直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
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原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
原料药工艺研发与控制-小试工艺的中试放大
原料药工艺研发与控制 QQ术交流群：430035079
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反应设备
• 反应设备介质 • 加料模式 • 温度控制范围
反应过程
• 投料比例 • 加料速率 • 温度升降速率 • 搅拌速率
后续处理
• 过滤粒度 • 浓缩真空要求 • 干燥程度 • 热稳定性 • 引湿性
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工艺过程的概念：在生产过程中凡直接关系 到化学合成反应或生物合成途径的次序，条 件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方 式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺 条件。
制药通行惯例是： 1. 小试阶段——开发和优化方法 2. 中试阶段——验证和使用方法 3. 工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情
4. 安全生产和环境卫生： 安全对工业生产至关重要，应通过小 试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免 采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决， 应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找 性质相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材 料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废 渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。三 废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。
2. 相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定 局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程 的放大。
3. 数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发 展的方向。
小试收率稳定，产品质量可靠。
各步反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时 间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、 干燥等）；
鉴别
制剂鉴别
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原料药工艺流程和质量控制要点
原料药工艺流程和质量控制要点下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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药物合成中试放大与生产工艺规程
药物合成中试放大与生产工艺规程中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
一、中试放大的研究内容精细化工连续化工艺开发及自动化生产技术1、概述工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。
其它过程则成为辅助过程。
2、中试放大的重要性和形状当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。
根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
1）经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。
在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。
2）相似放大法—主要应用相似理论进行放大。
使用于物理过程，有一定局限性。
3）（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。
（数字工厂）3、中试放大的研究1）、生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。
在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。
但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。