8 第八章 外源化学物致癌作用..
第八章外源化学物致癌作用
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件
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➢ 肿瘤发生是一个多阶段的过程，通常涉及到多个基因。 ➢ 既有肿瘤抑制基因的失活，也有癌基因的活化，而且
活化或失活的基因不只是一种。 ➢ 癌基因异常可增强细胞的生长和增殖，
抑癌基因异常可消除细胞正常的生长抑制与分化。
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癌基因
癌基因（oncogene）是指其编码的产物与细胞的恶 性转化有关的基因。
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第四节 化学致癌作用的影响因素
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PAHs分布极为广泛，空气、土壤、水、植物以及食物 中都发现了PAHs的存在。有许多苯并（a）芘污染源， 如工业废气，香烟烟雾，厨房油烟，烧烤和熏制食品 等。人群和动物研究均证实PAHs是人类肺癌及胃癌等 重要病因之一。然而并不是所有人接触PAHs都会产生 不良的健康效应,即使暴露的环境相同，年龄相近，有 些人患了肿瘤，而有些人却安然无恙。
✓ microRNA突变或异位表达与多种人类肿瘤相关。 ✓ microRNA可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
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Nature 杂志评论称：由麻省理工学院和哈 佛大学等单位开展的这些研究“改变了癌症 遗传学的前景，开启了理解和诊断癌症的新 篇章，将引来肿瘤诊断的潜在革命”， “是肿瘤遗传学的新的里程碑”。
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验 );
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓 微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导 (细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
（二）哺乳动物短期致癌试验：
卫生毒理学习题库
1.毒理学是研究外源化学物对机体的有害作用。
2.被称为现代毒理学奠基人的是Orfila。
3.生物学标志分为接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志。
4.反应分为量反应、质反应。
5.剂量-反应曲线有S形曲线、直线、抛物线。
6.安全限值有每日容许摄入量、最高容许摄入量、阈限值、参考剂量。
7.生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
8.化学物通过生物膜的转运方式主要有被动转运、主动转运、膜动转运。
9.外源化学物主要经过简单扩散的方式经生物膜转运。
10.简单扩散的条件是膜两侧存在浓度梯度、外源化学物有脂溶性、外源化学物是非解离状态。
11.外源化学物的脂溶性可用脂-水分配系数来表示。
12.化学物质经皮吸收的限速屏障是表皮的角质层。
13.机体可作为贮存库的组织通常有血浆蛋白质、肝和肾、脂肪组织、骨骼组织。
14.外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为两大类，称为Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。
15.排泄的途径通常有经肾脏(尿)排泄、粪便排泄、经肺(呼气)排泄、其他途径排泄。
16.自由基的来源主要是两方面：生物系统、外源化学物的氧化还原代谢。
17.细胞内Ca2+的持续升高可导致以下有害作用能量储备的耗竭、微丝功能障碍、水解酶的活化、ROS和RNS的生成。
18.带两个基团的苯环化合物的毒性是对位＞邻位＞间位，分子对称的＞不对称的。
19.碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加。
20.化学物水溶性越大，毒性越大。
21.PCBs和二恶英的联合毒性，多呈相加作用。
22.马拉硫磷与苯硫磷的联合毒性，呈协同作用。
23.阿托品治疗有机磷农药中毒时，利用了化学物的拮抗作用。
24.不同的LD50计算方法对动物组数的要求有所不同，一般为4~6组。
大、小鼠等小动物每组数量通常为10只，犬等大动物为6只。
25.急性毒性试验求出LD50(LC50)值，通过LD50(LC50)值进行急性毒性分级和评价。
26.不论我国或国际上急性毒性的分级标准都还存在不少缺点和不足，实际应用中应注意急性毒性试验时，除报告该毒物的LD50值和急性毒性级别外，还应对中毒和死亡特征加以报告。
外源化学物致癌作用
非突变致癌学说的主要研究方向
表观遗传调控失常致癌 细胞异常持久增生致癌 内分泌激素失调致癌 免疫功能抑制致癌
过氧化物酶体增殖剂激活致癌
中国“林县”之谜
中国因食管癌死亡的占全部因癌死亡的23.5%
，河南省林县人口的20%死于食管癌。 调查结果： 林县人都喜欢吃腌菜； 农民挖池塘蓄积雨水来饮用； 新鲜水果和蔬菜摄入很少； 当地居民喜欢吃很烫的食物。
Ames试验是应用筛检致癌物最广泛和最敏感
的致突变试验。
二、哺乳动物诱癌试验
目前公认的确认动物致癌物的经典方法是
哺乳动物长期致癌试验，又称哺乳动物终生试 验。
化学致癌物最大的特点是有一个较长的 潜伏期，如利用人类接触致癌物确认方法-流行
病学调查，一般需要人类接触受试物20年后才
能进行。而利用大鼠致癌试验，试验期为2年， 相当于人类大半生的时间。
例如：塑料、石棉等。
已知的人类致癌物或生产方式及其靶器官举例
致癌物或生产方式 黄曲霉毒素 4-氨基酚 砷及砷化合物 石棉 硫酸嘌呤 苯 联苯胺 N-N-双（2-氯乙基）-2-苯胺 双氯甲醚及工业级氯甲甲醚 1，4-丁二醇-二甲磺酸盐 口服避孕药（复合） 口服避孕药（连续） 氡及其裂变产物 含石棉纤维的滑石 硫替哌 肝（肺） 膀胱 肺、皮肤 肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部） 淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤 造血系统 膀胱 膀胱 肺 造血系统 肝 子宫 肺 肺 造血系统 靶器官
原癌基因（proto-oncogene）： 指机体内
正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因
的原型。 在正常情况下，原癌基因呈静止状态， 对
细胞无害且具有重要生物学功能，如生长因子、 受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等， 癌基因是化学致癌物作用的靶分子。
第八章 外源化学物的毒作用表现
急性毒性概述
➢中毒效应出现时间
➢瞬间死亡：氰化钾、煤气等 ➢迟发毒效应和死亡：有机磷农药 ➢快速和剧烈的毒效应后恢复 ➢轻微症状—恢复—严重中毒—死亡
（毒菇）
➢7~14d
➢中毒效应的强度：一般行为、外观、 大体形态、死亡
250g、狗10～15kg。同一批试验动
物体重变异范围不应超过该批动物
平均体重的20％。
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急性毒性试验要点
➢性别
➢除特殊要求外，一针般急对性胚毒性胎试验对动
物性别要求为雌雄各半。如果在预试验
时发现化学毒物(如发农药育)对畸雌形、雄动物 毒效应的敏感性有明显情差异况，则应单独
分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。
用剂量设一个中间剂量组，最好是相当于 34
研究设计
➢染毒方式
➢尽量选择和人类接触途径相似的方式。 一般采用口染毒方式。
➢染毒时间
➢亚慢性毒性染毒1~3个月； ➢慢性毒性染毒6个月~2年。
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研究观察
➢染毒方式
外观 生长发育 行为功能 毒性体征
最终体重 脏器湿重 脏/体比
脏器系数
亚慢性、慢性 毒性试验过程
蓄积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应
（或死亡）的剂量的K比值。蓄积毒性分级
ED50 K=E（Dn）50（1）
<1 高度蓄积 1~ 明显蓄积
3~ 中等蓄积
5~ 轻度蓄积
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研究方法
➢蓄积系数法
➢K值越小，表示化学毒物的蓄积性越大 ➢K=1：化学毒在动物体内全部蓄积或每 次染毒后毒效应是叠加的。 ➢K<1：反复染毒出现过敏现象 ➢K>5：蓄积毒性极弱
毒理学基础-名词解释和简答题
名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的方法。
一．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
3、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
8、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
ChemicalCarcinogenesis
Cancer
中国常见疾病死亡率排行榜
排位 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
疾病死亡原因 占死亡总λ数 (%) 脑血管病 22.63% 恶性肿瘤 22.17% 心脏病 16.77% 呼吸系统疾病 14.09% 损伤、中毒 6.18% 消化系统疾病 3.10% 内分泌 , 营养代谢系统 2.66% 泌尿、生殖系病 1.49% 精神病 1.16% 神经病 0.97%
Major signaling pathways relevant to cancer
二、致癌作用的影响因素
联合作用
(一) 致癌性的增强 1 增强致癌物的吸收； 2 增强遗传毒性致癌物的代谢活化或使其解毒减弱； 3 抑制DNA修复； 4 选择性增强DNA受损细胞的增殖。 (二) 致癌性的抑制 1 在靶器官中发生竞争性的取代； 2 活化作用酶系统活力发生改变； 3 解毒效果和受体比例发生改变
Fiber,Hormones)
Doll and Peto 1981年归因于环境因素的癌死亡百分 比
烟草 酒精 饮食 30% 3% 35% <1% 污染 2%
工业产品<1% 药品和医学处置 1% 地球物理因素 感染 10% 3%
食品添加剂
生殖和性行为 7% 职业 4%
研究致癌物的历史
Metabolic activation of a carcinogen
黄曲霉毒素
（二）肿瘤发展:
肿瘤转化的细胞，如果在组织稳态因素 (homeostatic factors)控制下可保持休眠状态。
某些不正常因素的细胞可发展至形成肿瘤。 在促长物的作用下增生发展成为肿瘤。 有的则有赖于宿主条件如激素依赖性肿瘤即这样。
毒理学基础-名词解释和简答题
毒理学基础第五版，王心如名词解释一．绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
010012、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
01001二．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
020202、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
020143、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志效应标志易感性标志。
020194、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
020195、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
020206、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
020297、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
020288、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
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➢1775年，英国医师Percivall Pott报道阴囊癌，推测致癌物
是煤焦油和烟炱 。——首例化学致癌报道
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癌细胞的生理特征
• 细胞周期失控 • 具有迁移性 • 接触抑制丧失（接触抑制：细胞在生长过程中达到相互接触时停止
分裂的现象）
• 定着依赖性丧失 (正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于
特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性 anchorage dependence/贴壁依赖性，肿瘤细胞失去定着依赖性，可 以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。) 熟细胞的特征，成为了一个分化程度较低的细胞。）
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化学致癌物（chemical carcinogen）
能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率 或死亡率的化合物。
例如，黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
化学致癌作用（chemical carcinogenesis） 指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转 化并发展成为肿瘤的过程。
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第二节 化学致癌过程
转录调节因子 负调控转录因子 GAP， ras GTP酶激活因子 细胞粘附分子 CDK抑制因子
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 34
（三）DNA修复与化学致癌 • 正确修复：受损的DNA完全回复原有的结构与功 能，不发生突变 （"无差错"修复） • 错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结构和功 能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变 （“易错”修复） • DNA损伤---错误修复---DNA突变---肿瘤
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表观遗传修饰网络包括：
• DNA甲基化
• 组蛋白修饰
• 染色质重塑
• 非编码RNA
非突变致癌机制(表观遗传致癌学说)包括：
癌基因、抑癌基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因等。
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细胞癌变的多阶段学说
引发阶段（initiation）
是指在化学致癌物作用下，发生基因突变或表观遗传 变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，即成 为突变细胞或称为活动细胞，从而引发致癌过程。 具有引发作用的化学物质称为引发剂或启动剂。 特点： • 化学致癌作用的第一步，将正常细胞转变为肿瘤细胞 的起始步骤。 • 通常是相对迅速的过程 • 启动作用是不可逆的，它对DNA的损伤是细微的，很 可能仅仅是转换、颠换、小缺失等基因突变。
细胞癌变的多阶段学说
进展阶段的主要特征
• 不可逆 • 核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态 学改变、染色体异常 • 进展的早期阶段对环境因素敏感 • 观察到良性或恶性肿瘤 • 进展剂使已促长细胞进入该阶段
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正常细胞
引发
单个突变细胞： 生长受限
促长剂解除 生长受限 大的克隆细胞群 可能发生进一步突变
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2.癌基因（oncogene）：
是指一类具有诱发恶性转化能力的潜在基因（在自
然或实验条件下）。
1）它们是化学致癌物作用的主要靶分子
2）在细胞癌变过程中起关键作用
3）实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白
质能够促成细胞恶性表型的形成
已经发现的癌基因有100多种
致癌物→ 原癌基因→ 癌基因→ 癌变
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一、细胞癌变的多阶段学说
➢ 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 人类有些癌症潜伏期15-20年，动物诱导癌症出现需 1-2周或2-12月。 引发阶段（initiation ) 促长阶段( promotion ) 进展阶段( progression )
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 原癌基因 功能 相关肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、 卵巢癌、 肺癌、胃癌、唾腺癌 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌等 src 非受体酪氨酸激酶 罗氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
第八章 外源化学物致癌作用
1
肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病 ➢恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第 二位原因，每年全世界约有700万人死于 癌症 ➢恶性肿瘤在我国各种死因中排列第二位
2
第一节 概述
• 肿瘤（tumor,neoplasm）： 有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后 发生恶性转化和克隆性增生所形成的新 生物。
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细胞癌变的多阶段学说
引发阶段的主要特征
• • • • • • • 不可逆 经引发的“干细胞”在形态学上无法识别 对外源性化学物质和其他化学因素敏感 存在自发的引发作用(内源性） 剂量-反应关系良好，但很难确定阈值 需经细胞分裂“固定突变” 引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引发作用 在无促长时不导致肿瘤，引发剂的强度以促长阶段后发 生的癌前病变来定量
• 只有促长剂的慢性作用，而没有引发剂作用也不 会引起肿瘤。 • 内源性促长剂可起“自发”促长作用 • 剂量-反应显示有可测定的阈值 • 对饮食和激素等因素敏感
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细胞癌变的多阶段学说
进展阶段（progression）
化学致癌第三阶段，是指在肿瘤形成过程中，在促 长之中或之后，突变细胞表现出不可逆的遗传学改 变，其标志为：遗传不稳定性增加和恶性转化。突 变细胞在形态、功能、代谢和行为方面表现出肿瘤 的特征：如生长加速、侵袭性、转移能力及生化、 免疫性能改变。 进展阶段：是指由良性肿瘤变为恶性肿瘤，并进一 步演变为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤过程， 主要表现为自主性和异质性增加，生长速度、侵袭 性加强等恶性特征。 当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体 畸变时，进入进展阶段。
14
细胞癌变的多阶段学说
促长阶段（promotion）
• 化学致癌作用的第二阶段，是指促进引发形成肿瘤细胞 分裂生长的过程。 促长剂:具有促长作用的化学物质。 特点： • 引发剂作用后，促癌物的作用是长期的、慢性的，才能 引起肿瘤。 • 促长剂的作用相对短暂，是可逆的，它有物种特异性， 并有一定的阈值，低于阈值剂量，即不起促进作用。
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二、非突பைடு நூலகம்致癌机制(表观遗传致癌学说)
• 在正常体细胞转变为癌细胞过程中，有时基因结构即 DNA序列并未改变，而发生了基因外的一些变化，这 些变化影响基因调控，使基因出现不正常的关闭和开放。 • 表观遗传学（epigenetics）是研究从基因演绎为表型的 过程和机制的一门新兴的遗传学分支。 • 表观遗传信息提供何时、何地以及如何应用遗传信息的 指令，在时空顺序上控制基因的表达，它不涉及DNA 序列的改变，但又可以通过细胞分裂遗传给子代细胞。
点突变
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• 己知的细胞癌基因分为下列四类: 1 蛋白激酶类 2 信息传递蛋白类 3 生长因子及其受体类 4 核内蛋白类
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3.抑癌基因（anti-oncogene）：
是正常细胞分裂、生长、增殖的负性调节因子，
其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性。
或称为抗癌基因(anti-oncogene)肿瘤抑制基因
标志。（接触标志物&效应标志物）
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（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因
1.原癌基因（pro-oncogene）：
• 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 即癌基因的原型。 • 正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要 生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、 增殖等）。
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一些原癌基因
• 促长作用选择性地启动细胞增殖或细胞凋亡相对减少， 从而实现克隆扩展。 15
细胞癌变的多阶段学说
促长阶段的主要特征
• 促长在早期阶段的改变是可逆的
• 促长剂通常是非致突变物，本身没有或仅有微弱 的致癌作用，需要持续和反复暴露才能维持促长 细胞群，即刺激细胞分裂，形成肿瘤。 • 促长剂的有效性仅出现在引发作用之后，促长剂 的相对强度以能否有效地扩大引发细胞群来确定
• 去分化现象 （是指一种已经分化或部分分化的成熟细胞反向褪去成 • • • • 对生长因子需要量降低 代谢旺盛 蛋白质合成及分解代谢都增强 线粒体功能障碍
7
➢肿瘤的发生过程是机体与环境之间发生复杂的、动态 的交互作用的过程。 • 机体因素----遗传易感性、健康状况、心理因素
• 环境因素----食物、环境污染、职业和生活方式（如饮 食习惯、吸烟等）、社会因素
良性肿瘤 肿瘤 癌 毒理学中“癌”的概念
恶性肿瘤
肉瘤
3
• 恶性肿瘤：
癌（carcinoma） :上皮细胞来源的 恶性肿瘤称为癌；如胃癌、肝癌、肺癌、 乳腺癌等。 肉瘤（sarcoma） :由间质细胞来源的 恶性肿瘤称为肉瘤；如平滑肌肉瘤、脂 肪肉瘤、血管肉瘤等。
4
上皮细胞中的良性肿瘤
穿透基底膜
侵入毛细血管
基底膜 结缔组织 毛细血管
1/1000
转移瘤
5
粘附在肝脏毛细血管壁
向毛细血管壁外渗出
外渗
增殖形成转移瘤
癌的主要特点
• 不死性 • 迁移性 • 失去接触抑制
接触抑制(contact inhibition)是指细胞在生长过程中达到 相互接触时停止分裂的现象，1954年，由艾伯克龙比 (Aberchrombie)等首先发现。
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（一）DNA加合物（DNA adduct)
致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌物一般都是