第八章 外源化学物致癌作用
第八章外源化学物致癌作用
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
外源化学物致癌作用
胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分 裂传递给子代细胞。
DNA加合物(Adduct)
外源化学物与DNA碱基共价结合形成DNA加 合物
DNA加合物是DNA损伤的主要形式 后果：碱基突变、缺失、插入、交联、DNA链
一、体细胞突变学说
当生物在某些化学因素、物理因素、生物因素 的作用下，生物细胞中的遗传物质发生了突然 的改变，引起细胞的形态与功能失调，从而导 致机体的衰老。
体细胞突变学说提出的证据
1）致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突 变；
2）大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； 3）DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； 4）在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定
化学致癌过程
引发(initiation) 促长(promotion) 进展（progression)
1．引发阶段：
相对迅速的过程 化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细
胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发 生永久性不可逆转的遗传性改变，成为启动细 胞。
具有引发作用的化学物质，称为引发剂 (initiator),单独作用一般不会引起肿瘤
四、癌变的阶段学说
上世纪 40 年代,提出：化学致癌的两阶段学说,即引 发(启动, initiation)和促长(promotion)两个阶段
第八章 外源化学物致癌作用 Chemical Carcinogenesis
毒理学教研室
概要
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
化学致癌过程 化学致癌机制 化学致癌相关的分子事件 化学致癌物的分类 化学致癌筛查的基本方法
毒理学 毒理12预防整理8章以后
第八章外源化学物致癌作用1.名词解释:化学致癌物、化学致癌作用、直接致癌物、间接致癌物、终致癌物、促癌（长）剂2.化学致癌的三个过程及主要特征3.试述化学毒物致癌的机制（体细胞突变学说和非突变致癌机制）4.试述化学毒物致癌分子事件5.化学致癌物分类6.化学致癌物筛查方法。
啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。
一、名词解释1.化学致癌物(chemical carcinogen)：指具有化学致癌作用的化学物质，大多数是亲电子活性产物。
2.化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
3.直接致癌物（direct carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌，大多为亲电子反应物。
4.间接致癌物（indirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。
约95％化学致癌物属此类。
5.终致癌物 (ultimate carcinogen)：近致癌物进一步代谢活化形成的具有致癌作用的代谢物。
6.促癌（长）剂：本身无致癌性，给以遗传毒性致癌物后再给以促长剂可增强致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。
二、简答1.化学致癌的三个过程及主要特征答：（1）引发阶段：体细胞在各种致癌因素作用下，发生基因突变或表观遗传学变异，成为引发细胞的阶段。
引发阶段的主要特征（③，④不用记）：①不可逆性；②引发细胞在形态学上无法识别；（△③对外源性化学物质和其他化学因素敏感④引发细胞可能自发(内源性)启动；）⑤常积累一系列的基因突变；⑥剂量-反应关系良好，但很难确定阈值；（2）促长阶段：引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。
(最经典的促长剂是:佛波酯,TPA)促长阶段的主要特征：①反复使用促长剂才能刺激细胞分裂，形成肿瘤；②促长剂的作用相对短暂，且是可逆的；③引发剂与促长剂共同作用才会引起肿瘤，且引发必须发生在促长之前。
外源化学物致癌作用ppt课件
引发剂作用的靶：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。
二、促长阶段
促长阶段指引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿
瘤的过程。 促长剂（promoter，促癌剂 ）： 指具有促长作用的 化学物。促长剂本身不能诱发肿瘤，只有作用于
引发细胞才表现其致癌活性；通常是非致突变物，不与Leabharlann NA发生反应；促长剂通常具有阈剂量。
二、促长阶段
恶性肿瘤的发生是一个逐渐演变的过程，人体上某些器官的 一些良性病容易出现细胞异常增生，具有恶性变化倾向，这 些异常增生具有癌变倾向的病变称为癌前病变。
第八章 外源化学物致癌作用
Carcinogenesis of Xenobiotics
教学目的
掌握：化学致癌物概念、分类；观察化学 毒物致癌作用的基本方法
熟悉：化学致癌机制；化学致癌过程 了解：非遗传毒性致癌机制
癌症已成为一个全球性公共健康问题
近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增； 3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家； 癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟
肿瘤(tumor,neoplasm) 指具有分裂潜能的细胞受致癌因 素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人 的任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。
毒理学中的“癌”是广义的概念，包括：
癌、肉瘤、良性肿瘤。
实际上毒理学中所指的化学致癌作用，
是指化学致肿瘤作用。
肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。
案例
1775年，英国外科医生Pott在他行医之际，注意到一 些清扫烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型都非 常瘦小，可能是烟囱口径的限制，清扫的工作一定要 这种体型的人才能胜任，有些家境不好的孩子在很年 幼的时候就加入烟囱清扫工作的行列。这些人整天在 烟囱里爬上爬下，脏头污脸，经常裸体工作，极少洗 澡，浑身上下特别是腹股沟部位积满油烟污垢。他们 的工作服大都是常年一套，难得有换洗的机会，经常 是煤烟累累，尤其是靠近阴囊部分的工作裤上积存的 煤烟最多。
外源化学物致癌作用
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支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为
亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因
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亲电性化合物 DNA, RNA, 蛋白质
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
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1. 引发阶段（Initiation)
化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化， 产生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子结构，能 与体内的生物大分子如DNA上的亲核基团发生共价结合， 导致DNA的突变，引起DNA损伤。
致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，不同位点的 加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物 形成位点与基因突变位点密切联系。
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DNA损伤修复存在不均一性和可诱导性
不均一性表现在不同个体、不同器官和不同种类细胞之间的 修复能力不同，也表现为同一细胞内不同基因片段上的损伤 获得的修复机会不同等，即表达基因优先于静止基因，调控 基因优先于功能基因。
可诱导性是指细胞修复DNA的能力并不是固定不变的，可 被相关因素所诱导。在小剂量损伤因素的连续刺激下， DNA损伤修复的能力会升高。
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
第八章外源化合物的致癌作用
形成.
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原癌基因(proto-oncogene)：指机体内正常细胞 所具有的能致癌的遗传信息。即癌基因的原型。
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【本章目的要求】
掌握化学致癌作用概念和机制 熟悉致癌化合物分类 熟悉致癌作用评价方法
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【本章基本内容】
化学致癌机制：
与致癌作用有关的代谢；化学致癌作用的分子机制； 化学致癌过程；非遗传毒性机制。
化学致癌物分类：
IARC按证据分类；根据机制分类；其他分类。
观察致癌作用的基本方法：
（解毒）
生成活性代谢产物 （代谢活化）
例如:苯并芘、亚硝胺类
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与致癌作用有关的化学致癌作用的 代谢活化过程：
代谢酶
代谢酶
前致癌物
近致癌物
终致癌物
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代谢酶 细胞色素P450、硫酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、葡萄 糖醛酸转移酶等。
前致癌物（precarcinogens）: 本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，才具有致 癌作用。是尚未代谢活化的形式，即母体化学物。
化学致癌机制可分为两类： 体细胞突变致癌学说：造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传 毒性机制。 非突变致癌学说：对DNA以外的靶分子作用的非遗传毒 性机制。
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致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参与、长期 累积的过程，涉及基因表达、细胞生理和生化等 多种变化。
从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾 病，即遗传病。
指本身直接具有致癌活性，在体内不需要经过 代谢活化即可致癌的物质。
间接致癌物（indirect carcinogen）
指本身并不致癌，必须在体内经代谢转化，其 所形成的代谢产物才具有致癌作用的物质。
08外源化学物致癌作用
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
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1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
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（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
DNA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能 是化学致癌物的靶分子。
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➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下 能引起细胞恶性转化及癌变的基因。
瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
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第一节 化学致癌过程
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
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1. 引发阶段（Initiation)
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支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为
亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因
第八章 外源化学物致癌作用(共109张PPT)
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（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
➢癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原 癌基 因突变为癌基因后通常过度表达
➢癌基因的两个等位基因中的单个基因突 变可
以影响细胞表型 ➢抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑
癌基因突变后丧失其功能 ➢抑癌基因的两个等位基因都必须失活才 能改
如亚硝胺类，多环芳烃
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前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢前致癌物(precarcinogens): 本身并不直接致癌，必须在体内
经代谢转化才具有致癌作用，尚未代 谢活化的形式，即母体化合物。如亚 硝胺类，多环芳烃
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➢近致癌物(proximate carcinogens) : 指前 致癌物经代谢活化过程形成的中间 产物， 必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物 质。
肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动 感基因(tumor susceptibility gene)。
依赖活化的前致癌物： 多环芳烃、亚硝胺、芳基胺
人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄人口 HIV—多发性人类肿瘤
❖ 致癌物多数具有遗传毒性 在组合试验中有一项是阳性结果，即可认为该受试物为致突变物，因而就可能是遗传毒性致癌物。
同的特点，即皆为亲电子剂。
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第一节 化学致癌的机制
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➢ 致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参 与、 长期累积的过程，涉及基因表达、细胞生理 和生化等多种变化
➢ 从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的
疾病，即遗传病 ➢ 大多数环境因素的致癌作用都是通过影响
遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多种基 因突变累积的结果
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/10/10/l0/10万，增长达38.60％。全世 EB病毒—鼻咽界癌和新恶性淋发巴瘤癌症患者中，中国占有1/5。
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第八章外源化学物致癌作用
一、名词解释
1.化学致癌物
2.终致癌物
3.引发剂
4.促长剂
5.助致癌物
二、选择题
1. 确证的人类致癌物必须有
A．人类流行病学及动物致癌实验方面充分的证据
B．经动物实验及流行病学调查研究，并有一定的线索
C．充分流行病学调查研究的结果
D．已建立了动物模型
2. 60年代初期，震惊世界的反应停（thalidomide）事件，首次让人们认识到A．化学物的致畸性
B．化学物的致癌性
C．化学物的致突变性
D．药物的致癌性
3. 判别化学物质致癌性所使用的系统不包括
A．一般毒性试验
B．短期试验
C．动物诱癌试验
C．人类流行病学研究
4. 化学致癌的阶段学说，认为化学致癌是多阶段过程，至少分为三个阶段，这三个阶段的先后次序为
A．启动、进展、促癌
B．启动、促癌、进展
C．促癌、进展、启动
D．促癌、启动、进展
E．进展、启动、促癌
5. 恶性转化细胞的特征不包括
A．细胞形态改变
B．细胞生长能力改变
C．细胞生化表型改变
D．细胞坏死
6. 关于癌症病因的下列叙述中，正确的是
A．癌症是由单种病因诱发的
B．癌症是由生物因素诱发的
C．癌症是由物理因素、化学因素和环境因素诱发的
D．人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是辐射致癌和病毒致癌E．人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是化学因素
7、关于前（间接）致癌物的叙述，正确的是
A．必须经代谢活化才具有致癌活性的化学物质称为前致癌物
B．细胞色素P-450依赖性加氧酶是最重要的代谢解毒酶
C．催化二相结合反应的代谢酶没有代谢活化作用
D．前致癌物是亲电子剂，与DNA能直接反应
E．致癌物经代谢活化产生的活性代谢产物为终致癌物
8. The process of decision point carcinogen testing
A. is limited to the evaluation of promoters of carcinogenicity.
B. evaluates only in vitro tests for carcinogenicity.
C. requires evaluation of all possible tests for carcinogenesis.
D. evaluates a number of systematic, sequential tests for carcinogenicity.
9. The correct sequential chronological steps in carcinogenesis are
A. bioactivation, progression, promotion, initiation.
B. initiation, bioactivation, progression, promotion.
C. initiation, promotion, progression, bioactivation.
D. bioactivation, initiation, promotion, progression.
三、简答题
1.化学致癌作用机理，目前有哪几种学说？
2.试述化学致癌物的分类。
3.试述化学致癌的三个阶段及其特征。
4.简述长期致癌试验的要点及注意事项。
四、论述题
试述化学毒物致癌的分子机制。