外源化学物致癌作用
合集下载
第八章外源化学物致癌作用
大多数非致癌物无致突变性。
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
外源化学物致癌作用
非突变致癌学说的主要研究方向
表观遗传调控失常致癌 细胞异常持久增生致癌 内分泌激素失调致癌 免疫功能抑制致癌
过氧化物酶体增殖剂激活致癌
中国“林县”之谜
中国因食管癌死亡的占全部因癌死亡的23.5%
，河南省林县人口的20%死于食管癌。 调查结果： 林县人都喜欢吃腌菜； 农民挖池塘蓄积雨水来饮用； 新鲜水果和蔬菜摄入很少； 当地居民喜欢吃很烫的食物。
Ames试验是应用筛检致癌物最广泛和最敏感
的致突变试验。
二、哺乳动物诱癌试验
目前公认的确认动物致癌物的经典方法是
哺乳动物长期致癌试验，又称哺乳动物终生试 验。
化学致癌物最大的特点是有一个较长的 潜伏期，如利用人类接触致癌物确认方法-流行
病学调查，一般需要人类接触受试物20年后才
能进行。而利用大鼠致癌试验，试验期为2年， 相当于人类大半生的时间。
例如：塑料、石棉等。
已知的人类致癌物或生产方式及其靶器官举例
致癌物或生产方式 黄曲霉毒素 4-氨基酚 砷及砷化合物 石棉 硫酸嘌呤 苯 联苯胺 N-N-双（2-氯乙基）-2-苯胺 双氯甲醚及工业级氯甲甲醚 1，4-丁二醇-二甲磺酸盐 口服避孕药（复合） 口服避孕药（连续） 氡及其裂变产物 含石棉纤维的滑石 硫替哌 肝（肺） 膀胱 肺、皮肤 肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部） 淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤 造血系统 膀胱 膀胱 肺 造血系统 肝 子宫 肺 肺 造血系统 靶器官
原癌基因（proto-oncogene）： 指机体内
正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因
的原型。 在正常情况下，原癌基因呈静止状态， 对
细胞无害且具有重要生物学功能，如生长因子、 受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等， 癌基因是化学致癌物作用的靶分子。
第五章 外源化学物致癌作用
30
2．非遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogens）
不作用于机 体遗传物质 的化学致癌
物
31
(1) 促长剂 本身无致癌性，在给以遗传毒性致 癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性 致癌物的致癌作用，也可促进“自发性” 转化细胞发展成癌 佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
34
3. 未分类 二恶烷、美舍吡伦
助致癌物（cocarcinogens）：不具有
引发和促长作用，但可以促进引发作用和 增强促长作用，即能促进或增强全部致癌 过程 。如乙醇、二氧化硫
35
(二)按致癌作用证据分类
36
37
http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php
剂量－反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大 效应,其剂量-反应曲线呈S型
对饮食和激素等因素敏感
15
足量引发剂可诱发肿瘤 一次单用引发剂不诱发 肿瘤 促长剂本身不诱发肿瘤 一次用引发剂后给以促 长剂可诱发肿瘤 促长剂必须多次重复
引发作用不可逆
促长剂仅在引发剂后才 发挥作用
16
3)进展阶段
32
(2) 内分泌调控剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正 常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、 雌二醇、硫脲 (3) 免疫抑制剂 主要对病毒诱导的恶性转化起增强作 用。如嘌呤同型物
33
(4) 细胞毒剂
早期理论认为慢性刺激可以致癌，目前认为导 致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生 肿瘤。其确实机理尚不清楚，但可能涉及机体对 环境致癌物的易感性增高。一些氯代烃类促癌剂 作用机理可能与细胞毒性作用有关。 (5) 过氧化物酶体增殖剂 可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛 脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯 (6) 固态物质 物理状态是关键性因素，可能涉及细胞 毒性。如塑料、石棉
外源化学物致癌作用
①促进组织细胞生长发育 ②抑制细胞增殖 ③调节基因表达
2018/11/24
青海大学医学院
13
第三节 化学致癌机制
非突变致癌机制
基因调控异常致癌 细胞持久增生致癌 免疫抑制致癌 激素失衡致癌 受体介导致癌
2018/11/24
青海大学医学院
14
第三节 化学致癌机制
要形成致命的肿瘤，细胞不仅必须提高自 己的繁殖能力同时必须找到躲避死亡的途 径。 机体免疫力低下常常使肿瘤有机可乘。如 艾滋病患者容易出现肿瘤（ Kaposi肉瘤和 淋巴瘤）。 机体对肿瘤细胞的免疫常常呈现“忽视” 状态。
常见抑癌基因－p53抑癌基因
与人类肿瘤发病相关率最高的抑癌基因 失活方式：突变、缺失 p53的生物学功能 ：
①调节细胞周期 ②诱导细胞凋亡 ③抑制细胞生长和促进细胞分化 ④与癌蛋白结合消除其致癌作用
2018/11/24
青海大学医学院
12
第三节 化学致癌机制
常见抑癌基因－Rb抑癌基因
最早发现的一种抑癌基因 失活方式有丢失和点突变 RB蛋白的生物学功能：
外源化学物致癌作用
第一节：概述
第二节：化学致癌过程 第三节：化学致癌机制 第四节：相关分子事件 第五节：化学致癌物分类 第六节：化学致癌物筛查的基本方法
2018/11/24
青海大学医学院
1
第一节：概述
癌症直到19世纪仍是相对罕见的病种，这 一点从癌症主要发生于老年人的事实可以 得到解释。 随着人类平均寿命的延长，癌在影响人类 健康方面占据重要位置。
2018/11/24
青海大学医学院
4
细胞癌变多阶段学说
2．促长阶段 为化学致癌作用第二阶段，即促进引发 形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段 。是癌细胞在一种 或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶 性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。 3．进展阶段 为化学致癌作用的第三阶段，指由良性 肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型 或具有侵袭特征的肿瘤的过程，如生长速度、侵袭性、 转移能力及生化、免疫性能改变。
2018/11/24
青海大学医学院
13
第三节 化学致癌机制
非突变致癌机制
基因调控异常致癌 细胞持久增生致癌 免疫抑制致癌 激素失衡致癌 受体介导致癌
2018/11/24
青海大学医学院
14
第三节 化学致癌机制
要形成致命的肿瘤，细胞不仅必须提高自 己的繁殖能力同时必须找到躲避死亡的途 径。 机体免疫力低下常常使肿瘤有机可乘。如 艾滋病患者容易出现肿瘤（ Kaposi肉瘤和 淋巴瘤）。 机体对肿瘤细胞的免疫常常呈现“忽视” 状态。
常见抑癌基因－p53抑癌基因
与人类肿瘤发病相关率最高的抑癌基因 失活方式：突变、缺失 p53的生物学功能 ：
①调节细胞周期 ②诱导细胞凋亡 ③抑制细胞生长和促进细胞分化 ④与癌蛋白结合消除其致癌作用
2018/11/24
青海大学医学院
12
第三节 化学致癌机制
常见抑癌基因－Rb抑癌基因
最早发现的一种抑癌基因 失活方式有丢失和点突变 RB蛋白的生物学功能：
外源化学物致癌作用
第一节：概述
第二节：化学致癌过程 第三节：化学致癌机制 第四节：相关分子事件 第五节：化学致癌物分类 第六节：化学致癌物筛查的基本方法
2018/11/24
青海大学医学院
1
第一节：概述
癌症直到19世纪仍是相对罕见的病种，这 一点从癌症主要发生于老年人的事实可以 得到解释。 随着人类平均寿命的延长，癌在影响人类 健康方面占据重要位置。
2018/11/24
青海大学医学院
4
细胞癌变多阶段学说
2．促长阶段 为化学致癌作用第二阶段，即促进引发 形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段 。是癌细胞在一种 或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶 性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。 3．进展阶段 为化学致癌作用的第三阶段，指由良性 肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型 或具有侵袭特征的肿瘤的过程，如生长速度、侵袭性、 转移能力及生化、免疫性能改变。
化学物致癌作用(预防)
不死性， 迁移性 失去接触抑制
生理特征
细胞周期失控 具有迁移性 接触抑制丧失 定着依赖性丧失 去分化现象 对生长因子需要量降低，代谢旺盛 蛋白质合成及分解代谢都增强 线粒体功能障碍
化学致癌物（ carcinogen） 化学致癌物（chemical carcinogen） 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加 其发病率或死亡率的化合物。例如， 黄曲霉毒素，苯并（a 黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
前致癌物 物
－―→ 近致癌物 －―→终致癌
1）直接环化作用： 黄曲霉毒素B1－－ 黄曲霉毒素B1－－ → 黄曲霉毒素B1， 黄曲霉毒素B1， 2，3 环氧化物 2）二步环化作用： 苯并（a 苯并（a）芘 － → 7，8－环氧苯并 （a）芘 － → 7，8二醇－9，10－环氧苯并（a）芘 二醇－9 10－环氧苯并（a
完全致癌物： 完全致癌物：同时具有引发作用和促长作 用的化学物质。砷化合物 不完全致癌物： 不完全致癌物：仅具有引发作用的化学物 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 高脂饮食、糖精及香烟烟雾等。
助致癌物（co-carcinogens）：有些化合 助致癌物（co-carcinogens）： ）：有些化合 物，本身既不具有引发作用，也不具有促 长作用，但可以促进引发作用和增强促长 作用，即能促进或增强全部致癌过程，故 称为助致癌物。如乙醇、二氧化硫等。 严格说来，促长物和助致癌物不属于真正 的致癌物，但在致癌作用中有重要意义。
分类依据：
1. 人群的流行病学调查 2. 动物试验证据要求： 包括短期遗传毒性筛选、短期致癌试 验和长期致癌试验，在不同种属动物中所 得结果一致，同时对实验室要求符合 GLP(good GLP(good laboratory practice) 和 SOP (standard operation procedure)。 procedure)。
外源化学物的毒作用及其影响因素
化学结构
化学物的化学结构与其毒性密切相关，某些官能团或基团可能增加或降低其毒性。
分子量与极性
分子量较大或极性较强的化学物通常更容易引起毒性作用。
脂溶性与水溶性
脂溶性强的化学物更容易通过生物膜，水溶性强的化学物更易被肾脏排泄。
物质性质与结构
高浓度的外源化学物通常具有更大的毒性，但有些化学物在低浓度时也具有显著的毒性作用。
总结词
毒理学研究方法的改进与创新
THANKS
感谢您的观看。
详细描述
根据性质，外源化学物可以分为无机物和有机物；根据来源，可以分为天然和人工合成两类；根据用途，可以分为工业化学品、农药、食品添加剂等。了解外源化学物的分类有助于更好地了解其毒性和作用机制。
外源化学物的分类
02
CHAPTER
外源化学物的毒作用
急性毒性作用是指外源化学物在短时间内大量接触机体后引起的中毒效应，通常在暴露后几小时至几天内出现。
源头控制
通过技术进步和替代方法，减少或消除外源化学物的使用和排放。
安全管理措施
提高公众对外源化学物危害的认识，增强自我保护意识。
倡导绿色消费，鼓励使用环保产品，减少对有毒有害外源化学品的依赖。
加强对外源化学物安全管理的宣传和培训，提高相关人员的安全意识和操作技能。
公众教育与意识提高
05
CHAPTER
详细描述
新型外源化学物的发现与评估
总结词
深入了解外源化学物的毒作用机制是预防和减轻其危害的关键。
详细描述
通过现代生物学和分子生物学技术，研究外源化学物对机体细胞的分子靶点、信号转导通路和基因表达的影响，揭示其毒作用的本质和机制。同时，加强跨学科合作，整合多学科资源，从不同角度全面揭示外源化学物的毒作用机制。
第8章 外源化学物致癌作用
7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
23
二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
24
• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
28
2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
42
(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
43
• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
13
研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
第九章 外源化学物的致癌作用
10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未详物质
按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用来分:
1、引发物或启动物（initiator）：能启动正常细 胞转变为肿瘤细胞的化合物。
2、促癌物（promotor）：能导致启动细胞或细胞群 增殖的化学物。如巴豆油、佛波纯酯 3、催展物（progressor）：能引起启动细胞或在促 癌过程中的细胞转变为潜在演进细胞的化合物。 有些化学物只有单一作用，而有些则几种作用兼而有 之。如砷化合物。
2、不同器官来源、不同组织类型、临床阶 段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传 变化是不同的
• K-ras突变---胰腺癌、结肠癌
• 50%食道癌和15%乳腺癌---HST1、INT2基因扩增 • 肝癌P53突变类型不同---AFB1高度污染区 • K-ras活化---日本胆管癌常见，泰国不见
3、多种环境致癌物、致癌因子或条件 可协同作用
（一）哺乳动物长期致癌试验
物种选择：大鼠-肝癌、小鼠-肺肿瘤、仓鼠
/地鼠-膀胱癌 动物数量：一般每组最少50只 剂量设计：高、中、低（相当或低于人类实
际可能接触的剂量）
染毒时间：长期或终生。
小鼠：1.5-2年；大鼠：2-2.5年
（二）哺乳动物短期致癌试验
1、小鼠肺肿瘤诱发试验
2、雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验
化学毒物致癌性的判别
1、 短期试验
2 、动物诱癌试验
3、人群流行病学观察
IARC短期试验系统（1986）
第一类：DNA损伤试验，包括与DNA 共价结合、 诱致DNA短裂或修复、诱导细菌的噬菌体等。 第二类：基因突变试验，测量表型和/或遗传 型的可遗传改变。 第三类：染色体效应试验，包括检出染色体数 目和结构改变、SCE、微核、和显性致死突变。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
引发剂或启动剂（initiator）：具有引发启动细胞形成的 化学物质。
主 ➢作用快、时间短、反应迅速 要 ➢存在剂量-效应关系，但无法确定阈剂量 特 ➢在分子与细胞水平上是不可逆的 点 ➢对外源性化学物及其它化学因子敏感
2020年4月26日星期日7时55分57秒
17
外源化学物致癌作用
❖促长阶段：单克隆的启动细胞在一种或多种促癌剂的作用下， 表型发生改变，逐渐获得肿瘤细胞的各种性状，并且不断增殖 的过程。
➢引发阶段（initiation stage） ➢促长阶段（promotion stage） ➢进展阶段（progression stage）
2020年4月26日星期日7时55分57秒
16
外源化学物致癌作用
❖引发阶段：化学致癌物造成正常细胞遗传物质永久性、不 可逆的改变，并通过细胞分裂固定下来的过程。
21
外源化学物致癌作用
单核苷酸的多态性与肿瘤易感性
基 因 遗 传 多 态 性 的 基 础 是 单 核 苷 酸 的 多 态 性 （single nucleotide polymorphism，SNP），指在基因组水平上由单个核苷酸的变异（转 换或颠换）所引起的DNA序列多态性。是人类最常见的可遗传变异 ，占所有已知多态性的90%以上。平均每500～1000个碱基对中就有1 个，估计其总数可达300万个甚至更多。
学上无法识别
长细胞群
基因组结构的形态学改
变
3.对外源化学物及其他化 学因子敏感
3.对衰老、饮食和激素因 子敏感
3.在进展阶段早期，已改 变的细胞对环境因子敏感
4.引发细胞可能自发（内 源性）启动
4.内源性促长剂可起“自发” 促长作用
4.在进展阶段可以观察到 良性或恶性肿瘤
5.需经细胞分裂“固定突变” 5.剂量-反应关系显示有可测 阈值和最大作用
➢呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白 血病和其他恶性肿瘤；
➢毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；
➢着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷 状细胞癌或黑色素瘤。
这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，上述三种遗 传综合征均累及DNA修复基因。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
促长剂（promotor）：具有促长启动细胞恶性转化与增殖的化 学物。单独不具有致癌作用。
主 ➢是一个长期慢性作用的结果
要 ➢剂量-反应关系明显，能确定阈值
特 点
➢对内源性因子如激素、生长因子敏感 ➢在基因与细胞水平上具有可逆性。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
18
外源化学物致癌作用
❖进展阶段：指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，进一步演变成 更具有恶性表型或具有侵袭性的特征的肿瘤的过程。主要的 表现是自主性与异质性增加，生长加速、侵袭性增强，出现 浸润与转移等恶性生物学特征。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
12
外源化学物致癌作用
第四阶段：致癌作用的机制研究
➢1947年：Miller等发现肝脏致癌剂氨基偶氮染料能与肝脏蛋白质 共价结合
➢50年代：法国普尔曼教授夫妇，根据多环芳烃类的致癌作用开 始研究“结构与致癌活性的关系”，提出了“Ｋ区理论”。
➢1958~1964年 Miller 发现2-乙酰氨基芴在大鼠体内的羟化是代谢 活化过程的第一步。
hEXO1（ 人 类 核 酸 外 切 酶 ） 有 16 个 位 点 为 可 能 的 多 态 性 位 点 ； CYP1A1至少存在4个与化学致癌有关的多态性位点。 如CYP1A1基因M1和M2多态性与中国人患肺鳞癌危险性显著相关。
SNP是人种之间、个体之间基因功能差异的遗传基础之一，与民族 、地区以及个体对外来化学物的反应性差异，肿瘤易感性差异有明 显关系。
9
外源化学物致癌作用
第一阶段：化学物与肿瘤的相关性
➢1771年：第一篇有关癌症的科学报告由英国人 John Hill提出 ，认为使用鼻烟可能与鼻咽癌有关 ➢1820年：Paris第一个提到砷可致皮肤癌。 ➢1875年：Percival Pott报道伦敦的扫烟囱工人中 发生阴囊癌较多，提出其原因可能是煤烟尘，首 次提出了化学物质和癌的可能关系。 ➢1879年：Harting和Hesse认为肺癌是中欧金属 矿工的职业病，这是职业引起肺癌的最先发现。 ➢1895年：Rehn报道德国染料工业工人发生职业 性膀胱癌，首次怀疑化学物质的致癌性。
加拿大渥太华大学曾对渥太华地区18万名非吸烟者进行研究，发现 PM2.5与肺癌之间存在明显相关性：PM2.5浓度每增加10微克/立方米 ，肺癌死亡率或将增加15%到17%。
中国最大规模癌症生存数据汇总分析发布，数据显示中国癌症五年 生存率为30.9%，远低于发达国家水平，同时农村患者的生存率仅约 为城市患者的一半。据国家癌症登记中心和癌症防控办公室对全国 13.9万个病例的分析统计，中国癌症患者五年生存率为30.9%，仅为 美国（66%）的一半。全世界癌症五年生存率最高的国家是加拿大 ，100个加拿大癌症患者中，有82个在接受治疗后可以生存5年以上 ，而手术5年后，癌症的复发率也大大降低。除加拿大外，日本、澳 大利亚和大部分西欧国家癌症患者生存率也很高，普遍都在70%以 上，中国、印度、阿尔及利亚等国属于癌症生存率较低的国家，五 年生存率不到40%-（英国医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）） 。
外源化学物致癌作用
流行病学调查表明：人类肿瘤病因学中80%～90% 以上与环境因素（化学、物理、生物因素）有关。 化学物质在人类环境中的大量使用，造成环境化学 污染严重，与肿瘤发病率上升密切相关。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
5
外源化学物致癌作用
在北美发达国家，前列腺癌、乳腺癌占多数，而在中国，肺癌、胃 癌、肝癌等癌症更为常见。目前中国发病率和死亡率最高的癌症是 肺癌。
能引起动物和人类肿瘤、增加肿瘤发生率或死亡率的化合物。
2020年4月26日星期日7时55分57秒物与肿瘤研究历史
第一阶段：化学物与肿瘤的相关性 第二阶段：化学致癌的实验动物研究 第三阶段：肿瘤流行病学研究 第四阶段：致癌作用的机制研究
2020年4月26日星期日7时55分57秒
第一节
化学致癌过程
2020年4月26日星期日7时55分57秒
14
外源化学物致癌作用
一、细胞癌变的多阶段理论
➢从接触致癌物到肿瘤形成潜伏期长，平均15-20年。
➢癌变过程涉及多基因突变，包括癌基因、抑癌基因、细胞 生长调节基因、凋亡基因及维持细胞稳定性的基因等。同 时必须在时间和空间上的高度吻合，才能出现所有恶性细 胞的特征。
➢基因突变的启动细胞，必须经过选择性的增殖，逃逸机体 的免疫监视，并获得自主性生存的条件，才能形成临床上 可见的肿瘤。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
15
外源化学物致癌作用
❖肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程 ，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。目前公认的化学致 癌过程至少包括3个阶段：
2020年4月26日星期日7时55分57秒
11
外源化学物致癌作用
第三阶段：肿瘤流行病学研究
➢1945年：英国人Case对染料工业中的膀胱癌进行了详细的流行 病学调查，结果证实了β-萘胺和联苯胺的致癌性。 ➢1960～1965年：发现罕见的恶性间皮瘤与暴露石棉有关。 ➢1961年：发现黄曲霉毒素与肝癌的关系。 ➢1970年：首次报道怀孕期服用过乙烯雌酚的母体，其女性后代 易患阴道透明细胞癌。
5.进展剂使已促长的细胞 进入此期
6.剂量-反应关系良好，但 很难确定阈值
6.以能否有效地扩大引发细胞 群来确定促长剂的相对强度
7.引发剂的强度以经一定 的促长阶段后发生的癌
前病变来定量
2020年4月26日星期日7时55分57秒
20
外源化学物致癌作用
二、化学致癌的遗传易感性
肿瘤的发生是致癌因素的作用与个体的遗传易感性共同决 定的，而个体的遗传易感性又是由特定基因的遗传多态性 决定的。
❖如M2在第7外显子4889碱基腺嘌呤（A）→鸟嘌呤（G），在酶蛋 白水平表现为第462密码子由异亮氨酸→缬氨酸；M4在第7外显子 4887碱基胞嘧啶（C）→腺嘌呤（A），第461密码子从苏氨酸→天 冬氨酸，从而提高了酶的活性。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
23
外源化学物致癌作用
第二节
化学致癌机制
2020年4月26日星期日7时55分57秒
24
外源化学物致癌作用
化学致癌是多因素、多基因参与的多阶段过程，在化学致癌机 制的研究中形成了多种学说：体细胞突变学说、癌基因学说、 亲电子剂学说、癌变多阶段学说、表观遗传机制学说等。
❖体细胞突变学说：即通过造成DNA损伤而引发肿瘤形成的 遗传毒性机制
2020年4月26日星期日7时55分57秒
22
外源化学物致癌作用
毒物代谢酶基因多态性
毒物代谢酶在致癌物的活化（CYP450）、解毒（GST）过程中起重要 作用，如果这些基因发生突变，将会导致相应酶活性的改变，从而增 强或（在某些情况下可能降低）对化学物致癌的易感性。
❖如CYPlAl基因M2、M4的多态性，能提高酶的活性，增加诱导性 ，进而加速前致癌物的活化，增加了肿瘤易感性，增加了肺癌、前 列腺癌、B-淋巴细胞白血病等的患病率。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
2
外源化学物致癌作用
【主要内容】
➢概述 ➢化学致癌过程 ➢化学致癌机理 ➢化学致癌相关的分子事件 ➢化学致癌物的分类 ➢化学致癌物筛查的基本方法
2020年4月26日星期日7时55分57秒
3
外源化学物致癌作用
概述
2020年4月26日星期日7时55分57秒
主 ➢作用快、时间短、反应迅速 要 ➢存在剂量-效应关系，但无法确定阈剂量 特 ➢在分子与细胞水平上是不可逆的 点 ➢对外源性化学物及其它化学因子敏感
2020年4月26日星期日7时55分57秒
17
外源化学物致癌作用
❖促长阶段：单克隆的启动细胞在一种或多种促癌剂的作用下， 表型发生改变，逐渐获得肿瘤细胞的各种性状，并且不断增殖 的过程。
➢引发阶段（initiation stage） ➢促长阶段（promotion stage） ➢进展阶段（progression stage）
2020年4月26日星期日7时55分57秒
16
外源化学物致癌作用
❖引发阶段：化学致癌物造成正常细胞遗传物质永久性、不 可逆的改变，并通过细胞分裂固定下来的过程。
21
外源化学物致癌作用
单核苷酸的多态性与肿瘤易感性
基 因 遗 传 多 态 性 的 基 础 是 单 核 苷 酸 的 多 态 性 （single nucleotide polymorphism，SNP），指在基因组水平上由单个核苷酸的变异（转 换或颠换）所引起的DNA序列多态性。是人类最常见的可遗传变异 ，占所有已知多态性的90%以上。平均每500～1000个碱基对中就有1 个，估计其总数可达300万个甚至更多。
学上无法识别
长细胞群
基因组结构的形态学改
变
3.对外源化学物及其他化 学因子敏感
3.对衰老、饮食和激素因 子敏感
3.在进展阶段早期，已改 变的细胞对环境因子敏感
4.引发细胞可能自发（内 源性）启动
4.内源性促长剂可起“自发” 促长作用
4.在进展阶段可以观察到 良性或恶性肿瘤
5.需经细胞分裂“固定突变” 5.剂量-反应关系显示有可测 阈值和最大作用
➢呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白 血病和其他恶性肿瘤；
➢毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；
➢着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷 状细胞癌或黑色素瘤。
这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，上述三种遗 传综合征均累及DNA修复基因。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
促长剂（promotor）：具有促长启动细胞恶性转化与增殖的化 学物。单独不具有致癌作用。
主 ➢是一个长期慢性作用的结果
要 ➢剂量-反应关系明显，能确定阈值
特 点
➢对内源性因子如激素、生长因子敏感 ➢在基因与细胞水平上具有可逆性。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
18
外源化学物致癌作用
❖进展阶段：指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，进一步演变成 更具有恶性表型或具有侵袭性的特征的肿瘤的过程。主要的 表现是自主性与异质性增加，生长加速、侵袭性增强，出现 浸润与转移等恶性生物学特征。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
12
外源化学物致癌作用
第四阶段：致癌作用的机制研究
➢1947年：Miller等发现肝脏致癌剂氨基偶氮染料能与肝脏蛋白质 共价结合
➢50年代：法国普尔曼教授夫妇，根据多环芳烃类的致癌作用开 始研究“结构与致癌活性的关系”，提出了“Ｋ区理论”。
➢1958~1964年 Miller 发现2-乙酰氨基芴在大鼠体内的羟化是代谢 活化过程的第一步。
hEXO1（ 人 类 核 酸 外 切 酶 ） 有 16 个 位 点 为 可 能 的 多 态 性 位 点 ； CYP1A1至少存在4个与化学致癌有关的多态性位点。 如CYP1A1基因M1和M2多态性与中国人患肺鳞癌危险性显著相关。
SNP是人种之间、个体之间基因功能差异的遗传基础之一，与民族 、地区以及个体对外来化学物的反应性差异，肿瘤易感性差异有明 显关系。
9
外源化学物致癌作用
第一阶段：化学物与肿瘤的相关性
➢1771年：第一篇有关癌症的科学报告由英国人 John Hill提出 ，认为使用鼻烟可能与鼻咽癌有关 ➢1820年：Paris第一个提到砷可致皮肤癌。 ➢1875年：Percival Pott报道伦敦的扫烟囱工人中 发生阴囊癌较多，提出其原因可能是煤烟尘，首 次提出了化学物质和癌的可能关系。 ➢1879年：Harting和Hesse认为肺癌是中欧金属 矿工的职业病，这是职业引起肺癌的最先发现。 ➢1895年：Rehn报道德国染料工业工人发生职业 性膀胱癌，首次怀疑化学物质的致癌性。
加拿大渥太华大学曾对渥太华地区18万名非吸烟者进行研究，发现 PM2.5与肺癌之间存在明显相关性：PM2.5浓度每增加10微克/立方米 ，肺癌死亡率或将增加15%到17%。
中国最大规模癌症生存数据汇总分析发布，数据显示中国癌症五年 生存率为30.9%，远低于发达国家水平，同时农村患者的生存率仅约 为城市患者的一半。据国家癌症登记中心和癌症防控办公室对全国 13.9万个病例的分析统计，中国癌症患者五年生存率为30.9%，仅为 美国（66%）的一半。全世界癌症五年生存率最高的国家是加拿大 ，100个加拿大癌症患者中，有82个在接受治疗后可以生存5年以上 ，而手术5年后，癌症的复发率也大大降低。除加拿大外，日本、澳 大利亚和大部分西欧国家癌症患者生存率也很高，普遍都在70%以 上，中国、印度、阿尔及利亚等国属于癌症生存率较低的国家，五 年生存率不到40%-（英国医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）） 。
外源化学物致癌作用
流行病学调查表明：人类肿瘤病因学中80%～90% 以上与环境因素（化学、物理、生物因素）有关。 化学物质在人类环境中的大量使用，造成环境化学 污染严重，与肿瘤发病率上升密切相关。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
5
外源化学物致癌作用
在北美发达国家，前列腺癌、乳腺癌占多数，而在中国，肺癌、胃 癌、肝癌等癌症更为常见。目前中国发病率和死亡率最高的癌症是 肺癌。
能引起动物和人类肿瘤、增加肿瘤发生率或死亡率的化合物。
2020年4月26日星期日7时55分57秒物与肿瘤研究历史
第一阶段：化学物与肿瘤的相关性 第二阶段：化学致癌的实验动物研究 第三阶段：肿瘤流行病学研究 第四阶段：致癌作用的机制研究
2020年4月26日星期日7时55分57秒
第一节
化学致癌过程
2020年4月26日星期日7时55分57秒
14
外源化学物致癌作用
一、细胞癌变的多阶段理论
➢从接触致癌物到肿瘤形成潜伏期长，平均15-20年。
➢癌变过程涉及多基因突变，包括癌基因、抑癌基因、细胞 生长调节基因、凋亡基因及维持细胞稳定性的基因等。同 时必须在时间和空间上的高度吻合，才能出现所有恶性细 胞的特征。
➢基因突变的启动细胞，必须经过选择性的增殖，逃逸机体 的免疫监视，并获得自主性生存的条件，才能形成临床上 可见的肿瘤。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
15
外源化学物致癌作用
❖肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程 ，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。目前公认的化学致 癌过程至少包括3个阶段：
2020年4月26日星期日7时55分57秒
11
外源化学物致癌作用
第三阶段：肿瘤流行病学研究
➢1945年：英国人Case对染料工业中的膀胱癌进行了详细的流行 病学调查，结果证实了β-萘胺和联苯胺的致癌性。 ➢1960～1965年：发现罕见的恶性间皮瘤与暴露石棉有关。 ➢1961年：发现黄曲霉毒素与肝癌的关系。 ➢1970年：首次报道怀孕期服用过乙烯雌酚的母体，其女性后代 易患阴道透明细胞癌。
5.进展剂使已促长的细胞 进入此期
6.剂量-反应关系良好，但 很难确定阈值
6.以能否有效地扩大引发细胞 群来确定促长剂的相对强度
7.引发剂的强度以经一定 的促长阶段后发生的癌
前病变来定量
2020年4月26日星期日7时55分57秒
20
外源化学物致癌作用
二、化学致癌的遗传易感性
肿瘤的发生是致癌因素的作用与个体的遗传易感性共同决 定的，而个体的遗传易感性又是由特定基因的遗传多态性 决定的。
❖如M2在第7外显子4889碱基腺嘌呤（A）→鸟嘌呤（G），在酶蛋 白水平表现为第462密码子由异亮氨酸→缬氨酸；M4在第7外显子 4887碱基胞嘧啶（C）→腺嘌呤（A），第461密码子从苏氨酸→天 冬氨酸，从而提高了酶的活性。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
23
外源化学物致癌作用
第二节
化学致癌机制
2020年4月26日星期日7时55分57秒
24
外源化学物致癌作用
化学致癌是多因素、多基因参与的多阶段过程，在化学致癌机 制的研究中形成了多种学说：体细胞突变学说、癌基因学说、 亲电子剂学说、癌变多阶段学说、表观遗传机制学说等。
❖体细胞突变学说：即通过造成DNA损伤而引发肿瘤形成的 遗传毒性机制
2020年4月26日星期日7时55分57秒
22
外源化学物致癌作用
毒物代谢酶基因多态性
毒物代谢酶在致癌物的活化（CYP450）、解毒（GST）过程中起重要 作用，如果这些基因发生突变，将会导致相应酶活性的改变，从而增 强或（在某些情况下可能降低）对化学物致癌的易感性。
❖如CYPlAl基因M2、M4的多态性，能提高酶的活性，增加诱导性 ，进而加速前致癌物的活化，增加了肿瘤易感性，增加了肺癌、前 列腺癌、B-淋巴细胞白血病等的患病率。
2020年4月26日星期日7时55分57秒
2
外源化学物致癌作用
【主要内容】
➢概述 ➢化学致癌过程 ➢化学致癌机理 ➢化学致癌相关的分子事件 ➢化学致癌物的分类 ➢化学致癌物筛查的基本方法
2020年4月26日星期日7时55分57秒
3
外源化学物致癌作用
概述
2020年4月26日星期日7时55分57秒