第八章 外源化学物致突变作用
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Ames实验解析
化学毒物致突变作用的后果
观察化学毒物致突变作用的基本方法
------致突变试验
遗传学终点(genetic endpoint)： 在致突变试验中观察到的现象所反映的各种 事件的统称。
一、观察项目的选择
1.观察效应终点的类型：
(1)DNA完整性改变
(2)DNA重排或交换 (3)DNA碱基序列改变（基因突变） (4)染色体完整性改变（染色体畸变） (5)染色体分离改变（非整倍体和多倍体）
❑非整倍体(aneuploid)
❑多倍体(polyloid)
❑非整倍体(aneuploid)
含义：指细胞丢失或增加一条或几条染色体。 类型：缺体(2n-2)、单体(2n-1)、 三体(2n+1)、四体(2n+2) 后果：染色体数目的改变会导致基因平衡的失调，可能 影响细胞的生存或造成形态及功能上的异常。
❖致突变物(mutagen)：凡能引起生物体遗传物质 发生改变的化学物质或任何环境因子，又称诱变 剂。 ❖遗传毒物(genotoxic agent)：由于致突变物能损 伤遗传物质，因此致突变物又称为遗传毒物。
化学毒物致突变的类型
染色体改变
基因突变
碱 基 置 换
移 码 突 变
染 色 体 结 构 畸 变
突变依其发生的方式分为：
1.自发突变 (spontaneous mutation) 2. 诱发突变 (induced mutation)
➢自发突变 (spontaneous mutation)
❖概念：是由于普遍存在的未知因素作用 下，在自然条件下发生的突变。 ❖特点：发生过程长、频率很低，与物种 进化有关。
例如： 21-三体综合征(Down氏综合征、先天愚型）
❑多倍体(polyloid)
第八章外源化学物致癌作用
大多数非致癌物无致突变性。
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
外源化学物致突变作用2
切除损伤链；③切除寡聚核苷酸；④修复合成填
补产生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有
DNA序列。
（四）双链断裂修复
未修复的双链断裂启动DNA损伤反应
系统，使细胞阻滞于周期的某一期或诱发
细胞凋亡。
不是修复，是一种耐受过程，以容忍 损伤继续存在和高突变率情况来换取细胞 继续生存的耐受过程。
（五）交联修复：
一个突变，突变的菌株必需依赖外源性的组氨酸才能生长，
而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活。致突变物可使 其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能 生长。计算诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变 性。
2. 常用菌株：鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株为指示 微生物。目前推荐使用 TA100 TA102 TA97 TA98
当细胞内发生DNA链内交联，会造成
双链的断裂，机体启动无误交联修复或易
误交联修复。
小结
修复的结果不全是有益的。
修复的途径是多种。
修复与突变不可分。
损伤－修复－突变
二、遗传因素对致突变作用的影响
（一）代谢酶遗传多态性
1、氧化代谢酶
芳烃羟化酶：催化多环芳烃等致癌物活化。
2、酯酶
环氧水化酶：活化酶，参与苯并（a）比代谢为终致癌物。
遗传学终点。
包括：基因突变，染色体畸变，染色体组畸变，DNA
原始损伤
（二）成套观察项目
1.原则
① 选择的遗传毒性试验应包括每一类型的遗传学 终点。 ② 应包括多种进化程度不同的物种,如原核细胞, 低等和高等真核细胞。 ③ 体内试验与体外试验配合。
2. HIC(1997)对于药品的遗传毒性评价 建议的实验组合为：
为增强对诱变物的敏感性加入一些附加突变：
补产生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有
DNA序列。
（四）双链断裂修复
未修复的双链断裂启动DNA损伤反应
系统，使细胞阻滞于周期的某一期或诱发
细胞凋亡。
不是修复，是一种耐受过程，以容忍 损伤继续存在和高突变率情况来换取细胞 继续生存的耐受过程。
（五）交联修复：
一个突变，突变的菌株必需依赖外源性的组氨酸才能生长，
而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活。致突变物可使 其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能 生长。计算诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变 性。
2. 常用菌株：鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株为指示 微生物。目前推荐使用 TA100 TA102 TA97 TA98
当细胞内发生DNA链内交联，会造成
双链的断裂，机体启动无误交联修复或易
误交联修复。
小结
修复的结果不全是有益的。
修复的途径是多种。
修复与突变不可分。
损伤－修复－突变
二、遗传因素对致突变作用的影响
（一）代谢酶遗传多态性
1、氧化代谢酶
芳烃羟化酶：催化多环芳烃等致癌物活化。
2、酯酶
环氧水化酶：活化酶，参与苯并（a）比代谢为终致癌物。
遗传学终点。
包括：基因突变，染色体畸变，染色体组畸变，DNA
原始损伤
（二）成套观察项目
1.原则
① 选择的遗传毒性试验应包括每一类型的遗传学 终点。 ② 应包括多种进化程度不同的物种,如原核细胞, 低等和高等真核细胞。 ③ 体内试验与体外试验配合。
2. HIC(1997)对于药品的遗传毒性评价 建议的实验组合为：
为增强对诱变物的敏感性加入一些附加突变：
第八章 外源化学物的毒作用表现
➢“多次”：当一次最大染毒剂量 不能达到以充分了解该毒物急性 毒性作用的目的，从而在24h内分 9
急性毒性概述
➢中毒效应出现时间
➢瞬间死亡：氰化钾、煤气等 ➢迟发毒效应和死亡：有机磷农药 ➢快速和剧烈的毒效应后恢复 ➢轻微症状—恢复—严重中毒—死亡
（毒菇）
➢7~14d
➢中毒效应的强度：一般行为、外观、 大体形态、死亡
250g、狗10～15kg。同一批试验动
物体重变异范围不应超过该批动物
平均体重的20％。
13
急性毒性试验要点
➢性别
➢除特殊要求外，一针般急对性胚毒性胎试验对动
物性别要求为雌雄各半。如果在预试验
时发现化学毒物(如发农药育)对畸雌形、雄动物 毒效应的敏感性有明显情差异况，则应单独
分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。
用剂量设一个中间剂量组，最好是相当于 34
研究设计
➢染毒方式
➢尽量选择和人类接触途径相似的方式。 一般采用口染毒方式。
➢染毒时间
➢亚慢性毒性染毒1~3个月； ➢慢性毒性染毒6个月~2年。
35
研究观察
➢染毒方式
外观 生长发育 行为功能 毒性体征
最终体重 脏器湿重 脏/体比
脏器系数
亚慢性、慢性 毒性试验过程
蓄积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应
（或死亡）的剂量的K比值。蓄积毒性分级
ED50 K=E（Dn）50（1）
<1 高度蓄积 1~ 明显蓄积
3~ 中等蓄积
5~ 轻度蓄积
26
研究方法
➢蓄积系数法
➢K值越小，表示化学毒物的蓄积性越大 ➢K=1：化学毒在动物体内全部蓄积或每 次染毒后毒效应是叠加的。 ➢K<1：反复染毒出现过敏现象 ➢K>5：蓄积毒性极弱
急性毒性概述
➢中毒效应出现时间
➢瞬间死亡：氰化钾、煤气等 ➢迟发毒效应和死亡：有机磷农药 ➢快速和剧烈的毒效应后恢复 ➢轻微症状—恢复—严重中毒—死亡
（毒菇）
➢7~14d
➢中毒效应的强度：一般行为、外观、 大体形态、死亡
250g、狗10～15kg。同一批试验动
物体重变异范围不应超过该批动物
平均体重的20％。
13
急性毒性试验要点
➢性别
➢除特殊要求外，一针般急对性胚毒性胎试验对动
物性别要求为雌雄各半。如果在预试验
时发现化学毒物(如发农药育)对畸雌形、雄动物 毒效应的敏感性有明显情差异况，则应单独
分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。
用剂量设一个中间剂量组，最好是相当于 34
研究设计
➢染毒方式
➢尽量选择和人类接触途径相似的方式。 一般采用口染毒方式。
➢染毒时间
➢亚慢性毒性染毒1~3个月； ➢慢性毒性染毒6个月~2年。
35
研究观察
➢染毒方式
外观 生长发育 行为功能 毒性体征
最终体重 脏器湿重 脏/体比
脏器系数
亚慢性、慢性 毒性试验过程
蓄积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应
（或死亡）的剂量的K比值。蓄积毒性分级
ED50 K=E（Dn）50（1）
<1 高度蓄积 1~ 明显蓄积
3~ 中等蓄积
5~ 轻度蓄积
26
研究方法
➢蓄积系数法
➢K值越小，表示化学毒物的蓄积性越大 ➢K=1：化学毒在动物体内全部蓄积或每 次染毒后毒效应是叠加的。 ➢K<1：反复染毒出现过敏现象 ➢K>5：蓄积毒性极弱
外源化学物致癌作用ppt课件
引发剂作用的靶：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。
二、促长阶段
促长阶段指引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿
瘤的过程。 促长剂（promoter，促癌剂 ）： 指具有促长作用的 化学物。促长剂本身不能诱发肿瘤，只有作用于
引发细胞才表现其致癌活性；通常是非致突变物，不与Leabharlann NA发生反应；促长剂通常具有阈剂量。
二、促长阶段
恶性肿瘤的发生是一个逐渐演变的过程，人体上某些器官的 一些良性病容易出现细胞异常增生，具有恶性变化倾向，这 些异常增生具有癌变倾向的病变称为癌前病变。
第八章 外源化学物致癌作用
Carcinogenesis of Xenobiotics
教学目的
掌握：化学致癌物概念、分类；观察化学 毒物致癌作用的基本方法
熟悉：化学致癌机制；化学致癌过程 了解：非遗传毒性致癌机制
癌症已成为一个全球性公共健康问题
近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增； 3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家； 癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟
肿瘤(tumor,neoplasm) 指具有分裂潜能的细胞受致癌因 素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人 的任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。
毒理学中的“癌”是广义的概念，包括：
癌、肉瘤、良性肿瘤。
实际上毒理学中所指的化学致癌作用，
是指化学致肿瘤作用。
肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。
案例
1775年，英国外科医生Pott在他行医之际，注意到一 些清扫烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型都非 常瘦小，可能是烟囱口径的限制，清扫的工作一定要 这种体型的人才能胜任，有些家境不好的孩子在很年 幼的时候就加入烟囱清扫工作的行列。这些人整天在 烟囱里爬上爬下，脏头污脸，经常裸体工作，极少洗 澡，浑身上下特别是腹股沟部位积满油烟污垢。他们 的工作服大都是常年一套，难得有换洗的机会，经常 是煤烟累累，尤其是靠近阴囊部分的工作裤上积存的 煤烟最多。
毒理学基础-名词解释和简答题
名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的方法。
一．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
3、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
8、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
毒理学基础-名词解释和简答题
毒理学基础第五版，王心如名词解释一．绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
010012、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
01001二．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
020202、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
020143、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志效应标志易感性标志。
020194、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
020195、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
020206、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
020297、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
020288、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
外源化学物致突变作用
17
外源化学物致突变作用
染色体的结构异常的类型
1.稳定性畸变： 可通过细胞分裂而传递下去的畸变类型。
(1) 缺失(deletion)：染色体上丢失了片段。 ①末端缺失:ABCDE→ABCD ②中间缺失:ABCDE→ABCE
(2) 重复(duplication)：染色体连续出现两段或两段以上完全相同的 片段。
注：A、B、C、D代表非同源染色体
2020年4月25日星期六3时4分28秒
24
外源化学物致突变作用
Take a break
2020年4月25日星期六3时4分28秒
25
外源化学物致突变作用
第三节
化学毒物致突变作用的机制及后果
2020年4月25日星期六3时4分28秒
26
外源化学物致突变作用
一、引起突变的DNA变化
2020年4月25日星期六3时4分28秒
11
外源化学物致突变作用
碱基置换的后果
➢同义突变(missense mutation)：指没有改变基因产物氨基 酸序列的改变
➢错义突变(synonymous mutation)：指碱基序列的改变引起 了产物氨基酸序列的改变
➢无义突变(nonsense mutation)：指某个碱基的改变使代表 某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致 多肽链在成熟之前终止合成的改变
ABCDE→ABCDEde
(3) 倒位(inversion):染色体片段在染色体内作180°的颠倒。 根据倒位的染色体有无着丝点分为臂间倒位与臂内倒位。
ABCDEFG→ABCEDFG
(4) 易位(translocation):非同源染色体间相互交换了染色体片段。 ABCDE→ABCIJ FGHIJ→FGHDE
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遗传毒性的
移码突变（移码框突变）
指发生一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以致从受 损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不 正常的氨基酸。
遗传毒性的类型——基因突变 大段损伤（DNA重排）
指DNA序列上有较长的一段序列的重排分布，包括大段（一个碱 基至数千个碱基）的插入、缺失、取代、复制、放大和倒位。
（三）动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是心血管疾病 的一个主要病理生理过程。 1973年Benditt等人根据有关 动脉粥样硬化斑内细胞是单克隆 性的发现提出了一种假说，即动 脉粥样硬化斑可被看作动脉壁的 一种单克隆的良性赘生物。认为 动脉粥样硬化起始于某一突变或 病毒感染，然后转化单一、分离 的平滑肌细胞成为增殖克隆的祖 细胞。目前已得到间接证据的支 持。
生殖细胞突变：可影响下代和遗传。根据对
人类影响程度分：对机体无影响；对机体健 康无影响的遗传学变异；遗传易感性改变； 遗传性疾病；致死性突变。
一、体细胞突变的后果
（一）肿瘤
体细胞突变的后果中最受关 注的是肿瘤。 体细胞突变是肿瘤发生的重 要基础，在许多肿瘤细胞中，都 同时观察到基因突变导致的原癌 基因的活化和抑癌基因的失活， 并存在缺失、倒位、易位等染色 体畸变。 研究证实化学物的致突变作 用与其致癌作用存在着较高的相 关性，并且在DNA损伤修复缺陷 的人群中，肿瘤的发生也明显增 高。
5.1 致突变试验目的及指示生物
目的：评定外源化学物对生殖细胞及体细胞
的突变性，对致癌、致畸和遗传危害的潜在
可能作出初步评价。
指示生物：细菌、病毒、真菌、昆虫、哺乳
动物及其体外培养细胞和植物。
5.2 常用致突变试验
细菌回复突变试验（Ames试验） 哺乳动物细胞基因突变试验 微核试验（MNT） 染色体畸变试验 显性致死试验 程序外DNA合成（UDS）试验 姐妹染色单体交换试验 果蝇伴性隐性致死试验 单细胞凝胶电泳（SLRL）试验 荧光原位杂交（FISH）试验 转基因动物致突变试验
…TTA GGG GAC GCG CAT TAA… …AAT CCC CTG CGC GTA ATT…
转换
颠换
碱基对替换产生的后果
同义突变 错义突变 无义突变 延长突变（终止密码突变）
碱 基 对 替 换 产 生 的 后 果
同义突变 是指没有改变基因产物氨基酸的序列。
错义突变 是指碱基序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变。 碱 基 对 替 换 产 生 的 后 果
染色体数目和结构异常而产生
的疾病。基因病是由于基因突 变引起的疾病，包括单基因病
和多基因病。
二、生殖细胞突变的后果
（二）影响遗传负荷
在人类许多复杂疾病中，遗传因素也起着部分作用，
基因突变可增加下一代基因库的遗传负荷。
基因库指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代
的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。
该试验利用黑腹果蝇试验，其具有世代周期短、繁殖率高、 饲养方便、经济、判断终点客观、不需活化等优点。但染毒 方式与剂量计算与哺乳动物差异较大。
一、体细胞突变的后果
（二）发育毒性
孕体的体细胞（胚胎细胞）由 受精卵起至器官形成期的细胞，因 外来化合物引起突变，就有可能使 新生儿存在外观或内脏的畸形。也
可能发生着床前死亡、流产、死胎
和新生儿死亡，而活胎则可能有发 育迟缓。
浙江某药厂一女工产后100天的女孩 只有一个半手指（2003）
一、体细胞突变的后果
一、体细胞突变的后果
（四）衰老
衰老机制复杂，涉及面广。 目前有遗传基因说、体细胞突变 说、差错积累说等多种学说，尚 未形成共识。 支持体细胞突变和衰老两者 之间因果关系的一个主要论据是 DNA作为主要信息生物分子的作 用和突变的不可逆性，即序列信
息的改变。
二、生殖细胞突变的后果
（一）遗传病
遗传病是指个体生殖细胞 或受精卵的遗传物质发生突变 所引起的疾病。 遗传病一般可分为染色体 病和基因病。染色体病是由于 染色体畸变引起的疾病，包括
哺乳动物细胞基因突变试验
它是体外培养哺乳动物细胞的野生型基因失
活的正向突变试验。
利用培养的哺乳动物细胞系如小鼠淋巴细胞
系（L5178y）、中国仓鼠肺细胞株（V97）和 卵巢细胞株（AS52），观察接触受试物后特 定基因座位上是否诱变产生突变体。
微核试验
是观察受试物是否引起动植物细胞产生微核
细菌回复突变试验
细菌回复突变试验是以营养缺陷型的突变体为指示 生物，观察受试物是否纠正或补偿突变体所携带的 突变发生改变的体外试验。 原理是利用鼠伤寒菌的组氨酸营养缺陷型菌株，因 其突变丧失合成组氨酸的能力而在无组氨酸培养基 中不能存活，若受试物可使该菌发生回复突变，则 其该菌在无组氨酸培养基中能存活。说明受试物有 致突变作用。 菌株中AT97、AT98可检测移码突变，AT100可检测 置换突变。
有利突变 中性突变
自发突变（spontaneous mutation） 是指在自然条件下发生的突变。 诱发突变（induced mutation） 是指人为地造成突变 。
有害突变
概 述
小 麦 耐 盐 突 变 不影响或基 本不影响蛋 白质的活性， 不表现出明 显的性状变 化
有利突变
中性突变
人类、动物、植物的白化突变
遗传毒性的后果
二、生殖细胞突变的后果
（三）生殖毒性
突变还可造成生殖毒 性，包括生殖器官、相关 的内分泌系统和妊娠结局 的改变，表现为对性成熟
、配子发生及其转运、性
周期、性行为、受精、着 床、胚胎形成与发育、妊 娠、分娩和哺乳过程等的 不良影响或依赖于生殖系 统完整性的其他功能的改 变。
4 机体对致突变作用的影响
转换 （实线，对角线）
颠换 （虚线，纵横线）
碱基对替换（碱基置换、碱基取代）
指DNA分子中一个或几个碱基对被另一个或几个碱基对替换。
…TTA GGG GAC GCG CAT GAA… …AAT CCC CTG CGC GTA CTT…
…TTA GAG GAC GCG CAT GAA… …AAT CTC CTG CGC GTA CTT…
在DNA合成期，所有染色体均进行复制，复制后形成两条
姐妹染色单体。姐妹染色单体交换是一个染色体的两个姐妹
染色单体的同源片段间发生交换。姐妹染色单体交换可能与 DNA的断裂和重接有关，故可间接反映DNA损伤。 同染色体畸变试验一样，姐妹染色单体交换试验可进行 体外试验，也可进行体内试验。体外试验可用细胞株或人外 周血淋巴细胞，体内试验可用骨髓细胞或睾丸生殖细胞进行。
遗传毒性的类型
一、基因突变
二、染色体畸变 三、染色体数目异常
四、DNA损伤
遗传毒性的类型
染色体畸变
chromosome aberration 由于染色体或染色单体断裂，造成染色体或染色单体缺失， 或引起各种重排，从而出现染色体结构异常的称为染色体畸 变或染色体结构畸变。畸变涉及在染色复制体中两条染色单 体中的一条，称为染色单体型畸变，而涉及两条染色单体， 称为染色体型畸变。
第8章 外源化学物的致突变作用
1
2 3 4 5
概述 致突变作用 类型 致突变作用 机制与后果 机体对致突变作用的影响 致突变作用 研究方法
1 概述
1.1
1.2
基本概念
遗传学基础
1 概述
1.1 基本概念 突 变
遗传结构本身的变化及引起的变异。 突变实际上是遗传物质的一种可遗传的 变异。
有害突变
概 述
遗传性疾病
环 境 因 素
癌 遗传机构改变
症
动脉粥样硬化 糖 衰 尿 病 老
1.2 细胞周期与细胞分裂
连续分裂的细胞从上一次有丝分裂结束到下一次有丝 分裂完成所经历的整个过程。
M期（细胞分裂期）
体细胞与生殖细胞
体细胞：多是二倍体细胞，含有两组完全相同的染色体，其 遗传损伤不会遗传给下一代。 生殖细胞：是单倍体，其染色体改变及突变可传给下一代。
甘氨酸
精氨酸
无义突变（链终止突变） 是指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变 碱 基 为蛋白质合成的终止密码子，导致多肽链在成熟之 对 前终止合成的一类突变。 替 换 产 生 的 后 亮氨酸 果
延长突变（终止密码突变） 是指终止密码子因突变而为氨基酸编码，结果产生 碱 过长的肽链的现象。 基 对 替 换 产 生 的 后 果
遗传负荷指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一 代的有害基因的平均水平。
二、生殖细胞突变的后果
（二）影响遗传负荷
根据基因突变对遗传负荷的影响，即对后代增加危险性的程度，常 将基因突变分为三类： 第一类为显性致死突变，引起受精卵或胚胎发生变化，受精卵或胚 胎在胎儿成熟前死亡，显性致死突变引起的胎儿或受精卵的死亡或不孕， 对基因库不会有影响； 第二类为显性存活突变，这类突变不会引起胚胎死亡，可在子一代 表现出来，也就是通常所说的显性遗传，一般连续几代，每代都出现患 者，男女双方患病几率相等，这类突变可传给后代，能影响基因库; 第三类为隐性突变，也就是通常说的隐性遗传，即在杂合子不能表 现出来，必须在纯合子时才能出现疾病，如其隐性基因病患者（aa）， 同正常人（AA）婚配，子女全部是正常表型，但AA与Aa各占一半，大 大增加人群中致病基因的携带者，影响人类素质，增加遗传负荷，影响 人类基因库。
的试验。
原理是：细胞经过突变后，染色体和染色单
体的无着丝点片段或因纺锤丝受损而丢失， 使整个染色体在细胞有丝分裂后期不能进入 子代细胞的细胞核中，而在间期的子代细胞 浆内形成一个或几个规则的次核，即微核。
染色体畸变试验
染色体畸变试验是通过镜下观察（设备有流
式细胞仪）染色体形态和数目改变的试验。 本试验灵敏度高。 染色体形态改变可见裂隙、断裂、断片、无 着丝粒环、双或多着丝粒染色体、射体和染 色体破碎。 注意：因其改变具有时相变化，应在培养中 多次检测。