食品中外源外源化学物致突变作用
毒理学考试重点
答：
15、致畸试验动物选择？P129
答：致畸试验中动物的选择，除参照毒性试验中选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢过程与人类相似、体型小、容易饲养和繁殖以及价廉外，还应特别注意妊娠期较短而一致、产仔数多和胎盘结构与人类接近且发畸形率较低等特点，一般选用两种哺乳动物，首先为大鼠，此外可采用小鼠或家兔。
24、生殖毒性：指外源化学物对雄性和磁性生殖功能或能力以及对后代产生的不良效应。
25、致畸物：能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物。
26、致畸试验：指检查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。
27、致畸指数：母体LD50与胎仔最小致畸作用剂量之比。
28、胚胎毒性作用：指外源化学物对母体子宫内发育的胚胎或胎儿产生的毒性作用。
11、急性毒性试验观察指标有致死剂量或浓度，症状观察、病理学检查和其它指标观察（中毒症状、死亡与死亡时间、体重、其它指标）。
12、LD50的计算方法有寇氏法及改进寇氏法，概率单位-对数图解法，霍恩法。
三、简答题
1、反映毒作用终点的观察指标有哪几类，各自有何优缺点？ P24
答：反映毒性作用终点的观察指标可分为两类：一类是特异指标，优点是这类指标的出现于特定外源化学物之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明，不足之处是这样的指标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定，而且由于指标的多种多样，无法对不同外源化学物的毒性大小进行比较；另一类是死亡指标，优点是该指标简单、客观、易于观察，可作为衡量不同作用部位和作用机制的外源化学物毒性大小的标准，缺点是不能反映毒作用的本质。
29、基因突变：也称点突变，是组成一个染色体的一个或几个基因中DNA序列发生的变化。
外源化学物致突变作用2
补产生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有
DNA序列。
（四）双链断裂修复
未修复的双链断裂启动DNA损伤反应
系统，使细胞阻滞于周期的某一期或诱发
细胞凋亡。
不是修复，是一种耐受过程，以容忍 损伤继续存在和高突变率情况来换取细胞 继续生存的耐受过程。
（五）交联修复：
一个突变，突变的菌株必需依赖外源性的组氨酸才能生长，
而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活。致突变物可使 其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能 生长。计算诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变 性。
2. 常用菌株：鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株为指示 微生物。目前推荐使用 TA100 TA102 TA97 TA98
当细胞内发生DNA链内交联，会造成
双链的断裂，机体启动无误交联修复或易
误交联修复。
小结
修复的结果不全是有益的。
修复的途径是多种。
修复与突变不可分。
损伤－修复－突变
二、遗传因素对致突变作用的影响
（一）代谢酶遗传多态性
1、氧化代谢酶
芳烃羟化酶：催化多环芳烃等致癌物活化。
2、酯酶
环氧水化酶：活化酶，参与苯并（a）比代谢为终致癌物。
遗传学终点。
包括：基因突变，染色体畸变，染色体组畸变，DNA
原始损伤
（二）成套观察项目
1.原则
① 选择的遗传毒性试验应包括每一类型的遗传学 终点。 ② 应包括多种进化程度不同的物种,如原核细胞, 低等和高等真核细胞。 ③ 体内试验与体外试验配合。
2. HIC(1997)对于药品的遗传毒性评价 建议的实验组合为：
为增强对诱变物的敏感性加入一些附加突变：
食品毒理学名词解释
食品毒理学概念:研究食品中外源化学物的性质、来源与形成,它们的不良作用与可能的有益作用及其机制,并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的一门学科。
作用:从毒理学的角度,研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理,检验和评价食品(包括食品添加剂)的安全性或安全范围,从而达到确保人类的健康目的。
外源化学物:是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质,又称为“外源生物活性物质”。
食品安全性或安全食品的定义?食品中不应含有可能损害或威胁人体健康的有毒、有害物质或因素,从而导致消费者急性或慢性毒害或感染疾病,或产生危及消费者及其后代健康的隐患。
毒物:在一定条件下,以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质称为毒物。
毒素:是毒物的一种,特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。
中毒:毒物进入机体后,引起相应的病理过程(组织结构和功能损害、代谢障碍)叫中毒。
毒性:是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后,能引起损害作用的相对能力。
某种物质对生物机体损害能力越大,说明其毒性(毒力)也越大。
选择毒性:指一种化学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用。
毒作用分类(1)速发或迟发性作用(2)局部或全身作用(3)可逆或不可逆作用(4)对形态或功能的影响(5)过敏性反应(6)特异体质反应损害作用:所致的机体生物学改变是持久的,可逆或不可逆的,造成机体功能容量,如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变,维持体内的稳态能力下降,对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高,使机体正常形态、生长发育过程受到影响,寿命缩短。
非损害作用:所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的,应在机体代偿能力范围之内,不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变,不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力,不影响机体的功能容量的各项指标改变,也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。
外源性化学物的致突变作用
真核生物染色体的特点
一．非重复序列 二．中度重复序列 三．高度重复序列—卫星DNA 四．多基因家族 五．中断基因：一个蛋白质的基因组成是由
许多不连续的基因外显子组成
蛋白质的合成
一．mRNA与遗传 密码
二．tRNA的结构和 功能
的失活
抗突变物在细胞内发生作用是十分复杂的，是个多
层次、多环节共同作用的结果，往往是多种机制在 抗突变的发生上都起着很重要的作用，因此，其抗
小
结
突变的发生需要从多个角度进行综合考虑。
考虑问题的主 要角度：
添加标题
待研究物对前体的代谢抑制
添加标题
待研究物对细胞膜的稳定作用
添加标题
待研究物对细胞染色体的稳定作用
1直接的抗自由基作用 作用于与自由基有关的酶：GSH，
UDPGA，SOD以及
抗突变剂对抗自由基的 作用
考虑问题的 主要角度：
01
修复已经发生的突变
02
提高细胞间的信息传递
对体细胞而言是造成肿瘤，衰老，动脉硬化的原因
五、突变的遗传 学终点
DNA完整性改变（形成 加合物，断裂，交联）
DNA重排或交换 DNA碱基序列改变 染色体完整性改变 染色体分离异常
六、基因突 变的分类和 检测
碱基置换：野生型P53转变为突变型 P53 检验 TA100
移码突变：TA98
三．核糖体
突变的物质基础
•突变的概念： •突变一般情况对机体是有害的 •基因组与基因组计划：人类只有一个基因组，大约有５－１０万个基因。人类基因组计划是美国科学家于１９ ８５年率先提出的，旨在阐明人类基因组３０亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位 置，破译人类全部遗传信息，使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。计划于１９９０年正式启动1999年， 中国获准加入人类基因组计划，承担1%也就是３号染色体上的３０００万个碱基对的测序任务，成为参与这一 计划的惟一发展中国家。 总召集人:杨焕明 南方组:陈竺,北方组:强伯勤
食品毒理学知识要点
名词解释1、食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成以及它们的不良作用于可能的有益作用和机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。
2、外源化学物：指存在于人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。
3、毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。
4、毒性：指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。
5、选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其它种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。
6、靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织称为该物质的靶器官。
7、效应器官：机体与外源化学物接触后引起毒性效应的器官。
8、生物学标志：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。
9、剂量：指给予机体或机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。
10、致死剂量：指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。
11、阈剂量：也称最小有作用剂量，在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或是机体开始出现损害作用所需的最低剂量。
12、最大无作用剂量：指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量。
13、毒作用带：指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的常用指标。
14、每日允许摄入量（ADI）：指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。
第七章外源化学物致突变作用详解演示文稿
第二十七页，共100页。
染色体插入和重复示意图
染色体的臂间倒位
第二十八页，共100页。
染色体相互易位示意图
第二十九页，共100页。
三、非整倍体和多倍体 (aneuploidy and polyloid) 细胞的染色体数目不同于正常的染 色体数目。 或称为基因组突变（genomic mutation) 即基 因组中染色体数目的改变 • 染色体数目异常以二倍体细胞为标准进行命 名。 • 非整倍体指增加或减少一条或几条染色体； • 多倍体指以染色体组为单位的增加。
变作用。这项研究结果不但有助于研究基因的本 质和基因如何控制代谢作用及个体发育，有利于 通过突变基因进行染色体结构分析研究，而且在 诱变育种发展农业生产方面也有重要意义。
1946年获诺贝尔
生理学医学奖。
第五页，共100页。
突变作用的研究史
20世纪50年代，Watson 和Crick阐明了DNA的结构，为研 究突变机理开辟了一条新的途径。
指染色体结构改变，它是指遗传物质大的改变。一般可用 光学显微镜检查适当有丝分裂中期的染色体来发现。分染 色单体型畸变和染色体型畸变。
结构异常:缺失 (deletion)
重复 (duplication) 倒位 (inversion)
易位 (translocation)
第二十六页，共100页。
染色体缺失及环状染色体的形成图
产生原因：基因重组、基因突变、染色体成分 改变、细胞质变化。
• 突变（Mutation）遗传物质自身发生改变 及其引起的变异。分为自发突变和诱发突 变
第九页，共100页。
• 遗传毒理学 (genetic toxicology) 属毒理学下属三级学科,是研究化学性和 放射性物质对机体遗传物质的损害作用 （致突变作用）及可能引起的健康效应。
8第七章外源化学物致突变作用8-1
意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。
3.突变(mutation)：发生频过率程低长，
遗传物质本身的变化及引起的变异。
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
物理、化学、生物等环境因素引起。
新品种培育、选择、改良 人类健康危害
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
非整倍体(aneuploidy)：指增 加或减少一条或几条染色体; 如单 体、三体、四体、缺体等，由于有 丝分裂或减数分裂过程中染色体不 分离造成。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍 增加。三倍体、四 倍体，由于细胞核 分裂和细胞分裂不 同步所致。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
基因突变的案例
——多毛症
丹尼一家五代人都患有这种“狼 人综合征”，他和26岁的哥哥拉里 从小便被当成“怪物”，被关进笼 子中四处展出。
多毛症基因曾是人类身 上的一种“失传基因”。当远 古时代的人类还是长满毛发的 灵长类动物时，身上就存在着 这种基因，但当人类渐渐进化 后，这种基因变得不再需要， 就开始发生突变而“关闭”。 然而丹尼的家族不知何故，他 们体内被“关闭”的多毛症基 因现在又被“打开来了”。 “狼人综合征”非常罕 见，患病概率只有100亿分之 一，且没有根治办法。
食品毒理学名词解释
食品毒理学名词解释一、基础毒理学1.外源性化合物 (Xenobiotics):人类生活的外界环境中，可与机体接触后进入体内，并且有生物活性，导致一定生物学作用的化学物质，2.毒物：一般认为，在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生有害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。
3.毒性：是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物有损害作用，而对其他种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。
毒性作用：是指外源化学物对生物体的损害作用。
*速发性毒作用：某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用称为速发性毒作用。
*迟发性毒作用：在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒作用。
*局部毒性作用：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。
*全身毒性作用：是指外源化学物被机体吸收并分至全身后所产生的损害作用。
4.*可逆作用：是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。
*不可逆作用：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。
5.*外源化学物对形态的作用：是指机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。
6.*外源化学物对功能性的作用：通常是指外源化学物引起靶器官功能的可逆性变化。
7.过敏性反应：也称为变态反应或超敏反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。
8.*特异体质反应：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。
9.靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。
10.生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定标准，可分为接触生物学标志，效应生物学标志和易感性生物学标志。
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直接致突变物：
➢具有很高的化学活性，其原型就可引起生物
体突变的物质。
间接致突变物：
➢本身不能引起突变，必须在体内经过 代谢活化，才具有致突变性的物质。
7
回顾
DNA
脱氧核糖
﹢ 磷酸根 ﹢ 碱基
∥
核苷酸
8
O3P
base
脱氧核苷酸
9
多聚脱氧核苷酸链
10
基因（gene)
是带有一定遗传信息并能产生某种功能产物的 DNA分子片段。是DNA分子中具有完整功能的最小单 位。
指DNA序列上的某个碱基被其他碱基所 取代。
转换(transition) 颠换(transvertion)
19
化 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
碱基置换后果
１.同义突变
密码子的兼并性 密码发生突变，但所编码的氨基酸不变，
即表型相同的基因型突变。
发生同义突变对机体无影响。
20
化 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
物质没有发生变化。
3
突 变(mutation)
遗传结构本身的变化及其引起的变异称为突变。
自发突变(spontaneous mutation):是由 于普遍存在
的未知因素作用下，在自然条件下发生的突变。
特点：发生过程长、频率很低，高等生物的自发突变率为1×10—10～
1×10—5，即每一世代在10万到100亿个配子中可能有一个突变发生 。
5
致突变作用
(mutagenesis)
是指外来因素特别是化学因子引起细胞核中的遗 传物质发生改变，而且此种改变可随同细胞分裂过程 而传递。简单地说突变的发生及其过程即称为致突变 作用。
致突变物
(mutagen)
凡能引起生物体遗传物质发生改变的化学物质或 任何环境因子称为致突变物或诱变物，也称遗传毒物 。
化 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
一、基因突变(gene mutation)
1．碱基置换(base substitution)
2．移码突变 (frame shift mutation) 3. 三核苷酸重复：特定三联核苷酸重复排列(不明
第九章 食品中外源外源化学物 致突变作用
1
主 要 内 容
一
基本概念
二
三 四
化学毒物致突变的类型
致突变作用机制和后果 化学毒物致突变作用的研究方法
2
变异(variation)
一 基 本 概 念
生物有机体的属性之一，表现为亲代 与子代的差别。
可遗传的变异：遗传物质变化引起
的变异。
不遗传的变异：由环境引起的，遗传
密码子
三个碱基构成的三联密码叫密码子，体现了一 个氨基酸信息； …..TTA GGG GAC GCG CAT GAA… …..AAT CCC CTG CGC GTA CTT….
基因组（genome)
一个物种或一个细胞中所有基因的整体组成。
染色质（chromatin)
间期细胞的细胞核内由ＤＮＡ、组蛋白、非组蛋 白及少量ＲＮＡ组成的线性复合结构，是间期细胞遗 传物质存在的形式。
染色体（chromosome)
是指细胞在有丝分裂或减数分裂过程中，由染 色质聚缩而成的棒状结构．
12
细胞周期
一 基 本 概 念
细胞从前一次分裂结束起到下一次分 裂结束为止的活动过程，分为间期与分裂
期两个阶段。
G1期：主要合成RNA和蛋白 间期 S期:
主要合成DNA
G2期: 主要合成RNA和蛋白 分裂期 M期: 有丝分裂期
13
末 期
间 期 变 化
蛋 白 质 合 成
DNA(
染 色 质 复 制 )
后期
中期
前期
14
有丝分裂
一 基 本 概 念
指细胞核分裂的过程，一个细胞由此 分裂生成两个子细胞，每个子细胞各具有
与亲代细胞完全相同的染色体。
减数分裂
指通过两次细胞分裂（即两个细胞周 期）使细胞染色体减少一半的一种特殊的
有丝分裂。有性生殖的个体在形成生殖细
诱发突变(induced mutation)：是指人为地造成突变 。
特点：发生过程短、频率高，既可被人类利用，也可能对人类产生危害。
遗传毒理学(Genetic Toxicology)
毒理学的一个分支，是研究外源化学物及其它环境 因素对机体遗传机构的毒性作用的一门新科学。其主要 目的是检测那些能引起DNA损伤的化学、物理等因素， 研究其遗传毒作用的特点及对人类的潜在危害。
胞过程中采用减数分裂方式 。
15
一 基 本 概 念
有丝分裂 减数分裂
16
体细胞(somatic cell)
一 基 本 概 念
体细胞是一个相对于生殖细胞的概念，
最初由受精卵分裂而得到，体细胞多是二倍
体细胞，含有两套完全相同的染色体，其遗 传损伤不会遗传给下一代。
生殖细胞(germ cell)
往往是单倍体，其染色体改变即突变可 传给下一代。
17
从作用机制角度
二 、 化 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
基因突变
染色体畸变
染色体数目的改变
18
化 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
一、基因突变(gene mutation)
基因中DNA序列的变化。因基因突变
限制在一特定的部位，故称为点突变。是
遗传物质在分子水平的改变。
1．碱基置换(base substitution)
换后,变成不编码任何氨基酸的终止密码 。
碱基置换 密码子改变 非编码的终止密码子）
（氨基酸Байду номын сангаас码密码子
蛋白质合成提前结束
基因产物不完全或无功能
一、基因突变(gene mutation)
化 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
1．碱基置换(base substitution) 2．移码突变 (frame shift mutation) 是DNA中增加或减少了一对或几对不等于 3的倍数的碱基对所造成的突变。 …..TTA GGG GAC GCG CAT GAA… …..AAT CCC CTG CGC GTA CTT…. …..TTA GGG GGA CGC GCA TGA A… …..AAT CCC CCT GCG CGT ACT T…. 发生移码突变后由于所编码的蛋白质的活 性改变较大，故常出现致死性突变（突变造成死 胎、自然流产和出生后天折等，称为致死性突变 ） 。
碱基置换后果
２.错义突变 是编码某种氨基酸的密码子经碱基替 换以后，变成编码另一种氨基酸的密码子， 从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改
变。
碱基置换 编码氨基酸信息的改变 Ｂ氨基酸）
基因产物改变 （Ａ氨基酸 基因产物可能失活
化 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
碱基置换后果
３.无义突变 是编码某一氨基酸的三联体密码经碱基替