抗肿瘤药物的靶向制剂
靶向制剂的定义及分类
靶向制剂的定义及分类
靶向制剂（Targeted therapy）是一种治疗方法，主要针对某些癌症等疾病的基因突变、表达异常和蛋白结构上的异常等目标分子进行作用，从而实现精准治疗的目的。
靶向制剂根据其作用机制和靶点类型可以分为以下几类：
1. 靶向酶抑制剂
这类药物主要通过抑制某些酶的活性，从而阻止恶性肿瘤细胞中的某些信号传递途径的活化，使细胞无法进行生长和繁殖。
例如，海洋类抗肿瘤药物伊马替尼就是以这种方式靶向的治疗药物。
2. 靶向蛋白抗体
这类药物主要是针对癌症细胞表面上的蛋白质结构进行针对性的介入作用，阻断或调控癌细胞的生长和繁殖过程，例如疫苗转化的HER2靶向治疗药物就是以这种方式治疗HER2阳性乳腺癌。
3. 核酸靶向治疗药物
这类药物主要通过产生小分子RNA或siRNA等核酸物质靶向地调控肿瘤细胞内某些基因的表达，从而起到抑制细胞生长的作用。
例如小干扰RNA技术就是运用这种类别的靶向治疗药物。
4. 肽靶向治疗药物
这类药物主要由合成肽链组成，靶向癌细胞上的某些表面或内部分子进行结合，以达到抑制肿瘤细胞生长和蔓延的目的。
例如白介素-2（IL-2）靶向治疗药物利妥昔单抗就是以这种方式治疗肺癌和皮肤黑色素瘤。
靶向制剂虽然精准，但是也存在一些问题，如药物抵抗和代谢等不良反应，需要在临床应用中严格控制剂量和给药周期，避免药物毒性和副作用。
【药剂学】第二十章 靶向制剂
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隐形化原理
常规微粒易于被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，分 布于单核巨噬细胞吩咐的组织，而达到其他靶组织难。
隐形化目的：避免被吞噬细胞吞噬，延长在循环系统的时 间，利用疾病生理特征，富集于病变组织。
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例：柔红霉素靶向脂质体
肿瘤细胞转铁蛋白受体高表达 转铁蛋白-PEG-脂质体：肿瘤靶向性
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Y
受体介导的内吞作用 Receptor-Mediated Endocytosis
靶向性配体
Targeting Ligand Candidates 转铁蛋白(Transferrin) 叶酸(Folic acid) RGD(Arg一Gly一Asp) IgG 免疫球蛋白(IgG Immunoglobulins) 纤维蛋白(Fibrin) 葡萄糖/甘露糖(Glucose / Mannose) 半乳糖(Galactose)
Liposomes
Polymeric Micelles
nanoemulsions
Nanoparticles
被动靶向的影响因素
循环系统生理特征
制剂因素
-- 微粒粒径
-- 表面性质
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循环系统生理特征
药物体内分布：血液—组织— 细胞 血流量大，血循环好的器官药 物分布多（肝脏）。 毛细血管通透高，微粒容易通 过（肝窦毛细血管壁有很多缺 口） 淋巴循环：血流慢，毛细淋巴 管存在组织间隙，细胞间有缺 口通透性大。
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第二节 靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂的分类
按靶标不同：
一级靶向：以特定器官或组织为靶标
二级靶向：以特定细胞为靶标
靶向制剂
pH 敏感的靶向制剂是利用肿瘤微环境的pH 比 周围正常组织低的特点，而设计出在较低pH 范围 内释放的药物制剂。 Lundberg以疏水β-氨基酯( PbAE) 和紫杉醇油 酸盐超声制备得粒径为70 nm 的纳米粒，因PbAE 具有在溶媒的pH ＜ 6.5 时迅速溶解的特点，所以 该纳米粒具有pH 依赖性。
Kievit将多柔比星通过pH 敏感的腙与聚乙烯亚 胺共价结合后，再与Fe2O3纳米粒表面PEG 的胺终 端共价结合得到多柔比星Fe2O3纳米粒，该纳米粒 在血清中5 d 内稳定，体外释放试验结果表明该纳 米粒药物释放具pH 依赖性，pH ＜ 6. 5 时，能更快 地释放，因肿瘤微环境、胞内及溶酶体的pH 较低， 有利于药物在肿瘤组织及胞内的释放 。
Roa用乳化聚合法以戊氰基丙烯酸酯为材料制 备多柔比星纳米粒泡腾粉雾剂，BALB /c 裸鼠尾 静脉注射非小细胞肺癌NCl-H460 细胞得肺癌模型， DP-4M 吸入器给药，实验对比研究吸入给药和注 射给药，及吸入泡腾纳米粒和非泡腾纳米粒，结 果显示吸入泡腾纳米粒和其他对照比较，延长了 动物的生存时间，减少肺部肿瘤转移的数量，抑 制肿瘤生长，减轻心脏毒副作用，是治疗肺癌有 效的的方法，这种剂型将给肺癌患者的治疗带来 希望。
5、磁性靶向制剂
rukemeyer将米托蒽醌与右旋糖酐共轭结合后制备成 Fe2O3纳米粒，在Wag /Rij 鼠腓肠肌内转染横纹肌肉瘤， 对小鼠进行体内药动学试验，试验显示到达肿瘤细胞的 磁靶向药物浓度较正常组织和血液中浓度高。
Hu合成［P( TMCco-DTC) ］聚碳酸盐共聚 物，用溶剂挥发法将其与丝裂霉素C( MMC) 和 Fe3O4制备得粒径为1. 2 μm 的丝裂霉素C 磁性高 分子微球( MMC-PC-M) ，微球中Fe3O4占35%， 载药量为20 μg /mg。
最热门抗肿瘤靶点及小分子靶向药物全景报告
最热门抗肿瘤靶点及小分子靶向药物全景报告靶向分子治疗（Targeted therapy ）是一种以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长的一种药物疗法。
而非一般的干扰所有持续分裂细胞（不稳定细胞）的传统化疗法。
据美国FDA药品评价和研究中心（CDER）公布信息显示，自1997年第一个靶向抗肿瘤小分子获批以来，至2016年已有72个靶向抗肿瘤药物被批准，其中小分子制剂已达到30多个。
抗肿瘤小分子靶向制剂是近15年来脱颖而出的作用机制独特的药物，自从以酪氨酸激酶抑制剂（替尼类）代表的药物格列卫一战成功后，研发管线中的新产品接二连三地进入临床，上市后的品种也取得了优异的销售业绩，销售额每年过千亿。
因为小分子靶向药物的优势和巨大的市场前景，靶向药物受到各类研究机构和药物开发公司的关注。
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简述靶向制剂的概念
靶向制剂的概念定义靶向制剂是一种针对特定分子或细胞的药物，能够选择性地作用于疾病相关的靶点，以实现更好的治疗效果和减少副作用。
靶向制剂可以通过多种方式实现对特定靶点的选择性作用，包括结构上的相似性、生物学上的亲和性和药理学上的特异性。
重要性传统药物治疗通常是广谱的，即作用于多个分子或细胞靶点，因此可能会产生许多不良反应。
而靶向制剂具有更高的选择性和特异性，可以有效地减少对非靶标组织和生理过程的干扰，从而降低不良反应的发生率。
由于靶向制剂更精确地作用于疾病相关的靶点，因此其治疗效果更好，能够提高患者生活质量。
应用抗肿瘤药物抗肿瘤靶向制剂是目前临床上应用最广泛的一类靶向制剂。
它们通过与肿瘤细胞特异性表面分子结合，抑制肿瘤生长和扩散。
其中一些靶向制剂可以选择性地作用于癌细胞的增殖信号通路，如酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马替尼）和墨西哥湾螺旋菌素（Trastuzumab）等。
另外，还有一些靶向制剂可以直接作用于肿瘤细胞的表面受体，如EpCAM（表皮细胞黏附分子）和HER2（人类表皮生长因子受体2）。
免疫治疗药物免疫治疗药物是一类靶向免疫系统的药物，通过增强或抑制免疫系统的活性来治疗疾病。
这些药物可以选择性地作用于免疫细胞或其相关分子，以调节免疫应答。
抗CTLA-4抗体（例如伊皮利搭单抗）可以阻断T细胞上的CTLA-4分子，从而增强T细胞的活性，并加强对肿瘤细胞的杀伤作用。
另一个例子是PD-1抑制剂（例如帕博利珠单抗），它可以阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
心血管药物靶向制剂在心血管疾病治疗中也有广泛应用。
ACE抑制剂和ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）是一类常用的抗高血压药物，它们通过作用于血管紧张素系统，降低血压和减少心脏负荷。
钙通道阻滞剂也是一类常用的心血管靶向制剂，它们通过阻断细胞膜上的钙通道，减少细胞内钙离子浓度，从而扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量。
神经系统药物靶向制剂在神经系统疾病治疗中也有重要应用。
中药靶向制剂的优点及应用
中药靶向制剂的优点及应用中药靶向制剂是通过研究中药的活性成分与靶点之间的相互作用，设计出能够特异性靶向靶点并发挥治疗效果的制剂。
相较于传统的中药制剂，中药靶向制剂有以下优点：1. 高效性：中药靶向制剂能够准确地靶向到疾病相关的靶点，从而在较短的时间内发挥治疗效果，提高中药的治疗效率。
2. 降低毒副作用：中药靶向制剂能够减少对正常细胞和组织的损害，从而降低毒副作用的发生率，提高患者的耐受性。
3. 提高药物稳定性：中药靶向制剂通过改变中药的药物传输方式和释放速度，增强药物的稳定性，从而延长药物的作用时间，减少药物的分解和代谢，提高治疗效果。
4. 方便使用：中药靶向制剂可以经过合理的设计和包装，方便患者使用。
例如，可以制成口服片剂、胶囊、注射剂等，满足不同患者对于药物的需求。
中药靶向制剂在以下方面有广泛的应用：1. 抗肿瘤治疗：中药靶向制剂可以用于肿瘤的治疗，通过靶向肿瘤细胞的特定靶点，抑制肿瘤的生长和扩散，从而达到抗肿瘤的效果。
例如，通过靶向乳腺癌细胞上的HER2受体，使中药靶向制剂释放有效成分，阻断肿瘤细胞的信号转导通路，抑制肿瘤的生长和蔓延。
2. 心脑血管疾病的治疗：中药靶向制剂可以用于心脑血管疾病的治疗，例如冠心病、高血压等。
通过靶向心脑血管病变的关键靶点，调节相关的信号通路，改善心脑血管功能，减少血栓形成和动脉粥样硬化的发生。
3. 炎症和免疫性疾病的治疗：中药靶向制剂可以用于炎症和免疫性疾病的治疗，例如风湿性关节炎、肝炎等。
通过靶向炎症和免疫反应的关键调控分子，抑制炎症因子的产生和免疫反应过程的发生，减轻炎症和免疫反应对身体的损害。
4. 代谢性疾病的治疗：中药靶向制剂可以用于代谢性疾病的治疗，例如糖尿病、高血脂等。
通过靶向调节代谢过程的关键酶，促进葡萄糖的代谢和胆固醇的降解，调节体内的能量平衡和代谢平衡。
值得注意的是，中药靶向制剂的研发和应用仍然面临一些挑战，例如中药复杂性带来的合理配伍问题、药物的稳定性和药代动力学等问题。
抗癌靶向药物研究
抗癌靶向药物研究摘要：抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。
通过大量文献，从靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体及影响药物靶向性的因素等方面进行探讨。
发现尽管靶向制剂广泛应用于临床尚需时日，但它们对于克服肿瘤治疗中的毒副作用，从而提高疗效具有不可忽视的作用。
关键词：药物靶向；靶向给药系统；癌症治疗；靶向药物载体前言化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。
但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。
为了提高抗癌药物的疗效，克服以上不足，药物靶向治疗在提高化疗药物疗效，降低毒副作用方面具有广阔前景[1]。
大约一个世纪前Paul Ehrlich提出靶向治疗的概念，即在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官从而充分发挥治疗作用。
这类药物载体系统被称为“神奇子弹”(magic bullet)[2]，它是由药物、导向和载体3部分构成。
应用这种靶向制剂的主要优点有：减少用药剂量，降低对机体的毒副作用；持续产生药效，长时间保持靶目标的有效药物浓度。
我们着重探讨了靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体、及影响药物靶向性的因素等。
一、靶向治疗设计模式靶向制剂系指一类能使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的靶向给药系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。
靶向药物的原理是，通过药物的主要成分选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布。
理论上说，靶向药物系统通过以下一个或两个过程来提高化疗效果：1)尽可能使传递的药物分子部分特有地与癌细胞发生反应，而对正常的细胞仅有较小或没有毒副作用；2)使药物优先分布于癌细胞。
靶向制剂
载体 乳剂 脂质体 微球和纳米粒
纳米囊 纳米球
二、被动靶向制剂
载体 乳剂 脂质体
主动TDS
用修饰的药物载体作“导弹”，将 药物定向地运送到靶区浓集发挥药 效，如连接特定的配体、单克隆抗 体或前体药物。
修饰的药物载体 修饰脂质体 修饰纳米球 修饰微乳 修饰微球
物理化学TDS 靶向制剂应用某些物理化学
方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效。
磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服 结肠定位给药系统) 栓塞靶向制剂等
微球和纳米粒 纳米囊 纳米球
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（一）脂质体 1、定义及其结构原理 Liposomes, 类脂小球，液晶微囊 将药物包封于类脂质双分子层形成 的薄膜中间所制成的超微型球状体
靶向制剂 一、概述 二、被动靶向制剂 三、主动靶向制剂 四、物理化学靶向制剂
要求 1、掌握靶向制剂的概念和分类 2、掌握脂质体的定义 3、了解靶向乳剂和纳米粒 4、了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂 5、了解前体靶向药物
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一、概述
靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。
1、定义
靶向给药系统 targeting drug system TDS
是载体将药物通过局部给药或全 身血液循环而选择性地使药物浓 集定位于靶器官、靶组织、靶细 胞或细胞内结构的给药系统
为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型
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2、理想的TDS
定位浓集 控制释药 无毒可生物降解
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3、分类 靶向部位
靶器官、靶组织 靶细胞 细胞内结构
被动TDS
自然靶向制剂 药物载体被单核－ 巨噬细胞摄取，通过正常生理过程 运送至肝脾等器官，到达其它靶部 位较困难
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二类抗肿瘤药物靶向制剂
一、以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤药物，特点是疗效好，不良反应少，主要体现为(1)、血压升高；(2)、胃肠穿孔；(3)、血栓形成；(4)、蛋白尿；(5)、出血。
VEGFR为一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白。
VEGF-A起主要作用、VEGFR1作用10倍于VEGFR2 。
(1)、单克隆抗体
(2)、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）注：内皮细胞与血液直接接触，更易到达血管内皮细胞。
二、以EGF/EGFR为靶点的抗肿瘤药物，特点是疗效好，不良反应少，主要体现为(1)、血压升高；(2)、胃肠穿孔；(3)、血栓形成；(4)、蛋白尿；(5)、出血。
VEGFR为一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，EGFR有4种形式，分别为EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4 。
(1)、作用于受体胞内区的TKI(tyrosine kinase inhibitors)
(2)、作用于受体胞外区的单克隆抗体（Mab）。