第1章 经典房室模型理论1 (2)
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（2）双指数曲线中因为ka>k，当t→∞时， Ie－kat先趋于零，
（3）血浓-时间曲线可分为三个相 ： 吸收相、平衡相、消除相。
（二）药动学参数估算方法-残数法
（1）消除速率常数
（2）吸收速率常数
（3）分布容积的计算 （4）滞后时间(lag time, t0)的计算
（5）药峰时间与药峰浓度
log ka k
(ka k) 2.303
t
m
ax
t
m
ax
2.303 ka k
log
ka k
2）药峰浓度
• 按二房室模型处置的药物静注给药后，其半对数 血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特征。这
是我们判别二房室模型的重要的动力学特征。静 注给药后中央室血药浓度-时间曲线前段血浓-时
间曲线迅速衰减，表示药物迅速由中央室向外周 室分布，后段血药浓度-时间曲线以单指数形式衰 减。外周室血浓-时间曲线前段药物从中央室转运
导数与和的拉氏变换
• 3. 导数函数df(t)/dt 的拉氏变换
• L〔df(t)/dt 〕=∫df(t)/dt e-stdt =∫e-stdf(t)
•
= e-stf(t)┃0∞- ∫f(t)de-st
•
= 0 - f(0) - ∫-s e-stf(t)dt
•
= SX - f(0)
• 4. 和的拉氏变换
第一节 房室模型的概念
从速度论角度出发：
药物的体内过程
一房室
二房室
房室模型的动力学特征
• 在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各 种反应速度进行分类的。
• 若反应速度与反应物的量(或浓度)成正比,则称 为一级反应,•用数学式表达为:
•
dx
•
── = - k x1 = - k x
•
dt
• 上式中x为反应物的量,dx/dt表示反应速度,k为速 度常数,负号表示反应朝反应物量减少的方向进行。
（二）静脉滴注给药的药动学参数
， 1．达稳态后停止滴注
计算
dc kc dt
拉氏变换得
sC k0 kC Vk
经整理得
C k0 kV(s k)
拉氏逆变换C k0 ekt t′为滴注后时间 kV
图4 静脉滴注的血 药浓度-时间曲线
log C log k0 k t 经线性回归，由斜率得k值，由截距得V值。 kV 2.303
• ③达到坪水平所需要的时间取决于药物药物的t1/2，而与 滴注速率无关，当t=3.32t1/2时，C=0.9 Css；当 t=0.64t1/2时，C=0.99Css，即经3.32t1/2时即可达到坪水 平的90%，经6.64t1/2时血浓即可达到坪水平的99%。
• ④期望稳态水平确定后，滴注速率可确定，k0=CssVk， k0变大，则Css平行上升，时间不变。
至外周室，外周室药物浓度逐渐递升直至达到动 态平衡，后段与中央室一样呈单指数衰减。
二房室模型的血药浓度变化特征
公式推导
拉式变换
经拉氏变换得
经拉氏变换得
二房室模型的动力学特征
2．药动学参数估算
(2)分布相速率常数
(3)中央室分布容积V1
AUC
• AUC=A/a+B/b
（4）房室间转运速率常数
kaxa
xa
Fx0 s ka
x
k a Fx0
拉氏逆变换 x kaFx0 (ekt eka t )
(s k)(s ka )
(ka k)
血药浓度变化公式为： C x ka Fx 0 (e kt ekat ) V V(k a k)
血药外给药的药动学特征
（1）血药-时间曲线为一条双指数曲线，这条曲线可以看成是由两条相同 截距的直线相减而成 C=Ie－kt - Ie－kat 其中：
（三）. 血管外途径给药动力学
公式推导
二室模型的中央室处置函数：
中央室血药浓度
生物利用度与生物等效性
• 生物利用度（bioavailability BA）：药物或 药物活性成分从制剂中释放吸收进入全身 循环的速度和程度。
• 生物等效性(bioequivalence BE):药学等效 制剂或药学可替代制剂（pharmaceutical alternatives)在相同试验条件下，服用相同 剂量，其活性成分的吸收程度和吸收速度 的差异无统计学意义。
由： 得：
（二）. 静脉滴注给药动力学
• 1．Benet公式
中央室药量的拉氏变换：
1）配置函数
符号及字母意义：
常用模型中央室配置函数的拉氏变
（2）输入函数
2．二房室模型静脉滴注给药动力学
• 二房室模型静脉 滴注给药结束后， 由于分布相的存 在，血药浓度有 一个快速的下降 过程
公式推导
二室模型的中央室处置函数：
k0
ss k
C= k0 (1 ekt ) Vk
静注滴注血药浓度与时间的关系
• • 图2.静注滴注血药浓度与时间的关系 图3.Css与k0的关系
动力学特征
• ①血药浓度随时间而增加，当t→∞，e－kt→0
• 血药浓度达到稳态，稳态血药浓度为Css=K0/VK
• ②从上式可看出，稳态与水平高低取决于滴注速度k0， Css与k0成正比关系
• 药学等效性（pharmaceutical equivalence）
两种药品含有同一种活性成分，含量相同， 剂型相同，符合同样的或可比较的质量规 范，则两种药品为药学等效性。
治疗等效性（therapeutic equivalence）:两 种制剂含有相同活性成分，临床上显示具 有相同的有效性和安全性，可以认为两种 药品具有治疗等效性。
关于权重问题
• 1 Wi=1 • 2 Wi=1/Ci • 3 Wi=1/Ci2
四 药动学参数的生理及临床意义
• 1 tmax 与 Cmax • 二者是反映药物吸收快慢的两个重要指标，常
被用于制剂的质量评价，药物经血管外给药吸 收后的血药浓度最大值称药峰浓度（Cmax）， 达到Cmax所需时间为药峰时间tmax。
150 缓释微丸
100 速释微丸
50
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time(h)
图1. Beagle犬服用某药速释与缓释制剂后的血药浓度
Con.(ng/ml)
2 表观分布容积
• Vd是指药物在体内达到运态平衡时体内药 量与血药浓度之比，其本身并不代表直正 的容积，只反映药物在体内分布情况
尚未达到稳态时停止滴注
2．尚未达到稳态时停止滴注，血药浓度比速率的微分方程是：
dc dt
kc
拉氏变换
sC
k0
(1
e kT
)
/
kV
kC
整理 C k0 (1 ekT ) 拉氏逆变换 C k0 (1 ekT )ekt
kV(s k)
Vk
log C log k0 (1 ekT ) k t
Vk
•
X0
FX0
• AUCiv = ────， AUCpo = ────
•
Vk
Vk
• 为何可以用AUC估算药物的吸收程度？说明使 用公式F=AUCpo/AUCiv的前提条件。若不符合这 些条件可采用什么方法处理？
• L〔A〕= ∫Ae-stdt =∫-A/S de-st
•
= -A/S e-st│0∞ = 0 - (-A/S) = A/S
• 2. 指数函数e-at的拉氏变换
•
L(e-at) =∫e-ate-stdt =∫e-(a+s)tdt
•
=-1/(s+a)e-(a+s)tdt┃0∞
•
= 0 -〔-1/(s+a)〕= 1/(s+a)
• L〔f1(t)+f2(t)〕= L〔f1(t)〕+ L〔f2(t)〕
三. 房室模型的判别与选择
n
• 1.残差平方和法 Re =
(Ci Cˆ i )2
i1
Ci为实测浓度，Cˆ
为拟合浓度，
i
Re→0最好
• 2.拟合度法：
•
• 3.AIC法：AIC=NlnRe + 2P •
r2→1 最好 AIC愈小愈好
•
Vd=X0/C
3 消除速率常数和消除半衰期
• 是指药物从体内消除速率的一个重要指标。
•
t1/2=0.693/k
4 药-时曲线下面积
AUC为血药浓度-时间曲线下面积，可用 梯形面积法进行估算，它是评价药物吸 收程度的一个指标，曲线上至少要有十 个点，修正面积占总面积的15%以内。
Doseiv AUCext 100% Doseexe AUCiv
零级与二级反应
• 若反应速度不受反应物量的影响而始终恒定,则称为零级 反应,用数学式表达为:
•
dx
•
── = - k x0= - k
•
dt
• 若反应速度与反应物的量的二次方成正比,则称为二级 反应,•用数学式表达为:
•
dx
•
── = - k x2
•
dt
• 在药动学里把N级速度过程简称为N级,k为N级速度常数。
x
x 2ekt
k0 k
(1 ekt )
(iv项)
(inf. 项)
当t→∞时，x→x2，e－kt→0
x2
k0 k
即为负荷剂量的计算方法。
四、血管外给药的动力学
体内药量变化为:
dx dt
kaxa
kx
sx
0
kaxa
kx
x
kaxa sk
吸收部位药量变化为：
dxa dt
药代动力学考试复习资料
药代动⼒学考试复习资料08级药代动期末考参考资料名词解释1.清除率CL：单位时间，从体内消除的药物表观分布容积数，总清除率CL等于总消除速率dx/dt对全⾎或⾎浆药物浓度c的⽐值，也就是说消除速率dx/dt=cl*c。
2.稳态坪浓度：为达到稳态后给药间期τ内AUC与τ的⽐值。
c=AUC/τ，该公式的实质：对稳态各个时间点的浓度的时间长度权重平均。
3.代谢分数：fm，代谢物给药后代谢物的AUC和等mol的原型药物给药后代谢物的AUC的⽐值。
4.负荷剂量（Loading Dose）：凡⾸次给药剂量即可使⾎药浓度达到稳态的剂量。
5.⾮线性药物动⼒学：药物动⼒学参数随剂量（或体内药物浓度）⽽变化，如半衰期与剂量有关，这类消除过程叫⾮线性动⼒学过程，也叫剂量依赖性动⼒学过程。
6.⾮线性消除：药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现⾮⼀级过程，⼀些药动学参数如T1/2,CL,不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正⽐变化。
7.清洗期（必考）：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，⾄少间隔药物的7~9个清除半衰期。
如果清洗期不够长，第⼀轮服药在⾎液中的残留对第⼆轮产⽣⼲扰。
存在不等性残留效应，第⼆轮数据就⽆效了。
8.后遗效应（必考）：在⽣物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第⼀轮服药在⾎液中的残留对第⼆轮产⽣的⼲扰称为后遗效应。
9.物料平衡：指药物进⼊体内后的总量与从尿液、粪便中收集到的原型药及代谢物等的总量是相等的。
10.药物转运体：存在与细胞膜上的能将药物向细胞外排的⼀类功能性蛋⽩质或者多肽。
11.介质效应：由于样品中存在⼲扰物质，对响应造成的直接或间接的影响。
12.MAT：mean absorption time即平均吸收时间。
公式为MAT=MRT oral – MRT iv 13.波动系数：FD，研究缓控释剂得到稳态时的波动情况，av/c-c ssminssmaxCFD）（14.平衡透析法：测定药物蛋⽩结合率的⼀种⽅法，该⽅法是以半透膜将⾎浆与缓冲液隔开，将药物加⼊缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋⽩结合率。
房室模型的综述
房室模型的综述1前言神经系统可能是我们体内最复杂和最重要的系统。
它负责传递有关肌肉运动和感官输入的信息，使我们能够与周围的世界互动并感知它们。
神经系统主要由称为神经元的大量互连细胞网络组成。
因此，对神经元的研究具有重要意义，因为了解神经元本身的性质有助于理解它们如何在更大的网络中协同工作。
1.1神经元解剖学神经元可以分解为三个主要部分;躯体，树突和轴突。
体细胞是神经元的主体，具有容纳细胞核的半透性细胞膜。
树枝状结构形成一个巨大的树状结构，从躯体延伸出来。
树突负责接收来自其他神经元的突触输入（神经递质）。
神经元的轴突是长轴状结构，终止于轴突末端。
轴突末端负责释放由其他神经元的树突所接收的神经递质。
神经元图如图1所示。
树突和轴突末端的大分支结构允许每个神经元与数千个其他神经元连接，形成大规模的通信网。
神经元通过突触进行通信，突触由轴突终端中的电脉冲触发。
轴突末端的电脉冲释放神经递质，该神经递质与另一神经元的树突上的受体位点结合。
树突上的兴奋性神经递质的累积可以引起动作电位，这是跨细胞膜的电压的大的尖峰。
该电脉冲可以沿树突移动到轴突终端，其中可以定位其他突触，允许信息在网络上传播。
1.2数学方法为了捕获沿单个神经元的电脉冲传播的基本动态，可以使用数学方程。
然而，神经元的复杂生理结构产生难以分析的方程式。
跨越神经元细胞膜的潜在差异取决于空间和时间，因此生理上准确的神经元模型将受部分差异方程（PDE）控制。
PDE难以通过分析和数值分析。
为了克服这种困难，神经元可以通过称为区室化的过程离散化（图2）。
当神经元被划分时，它被分解成称为隔室的不连续区段。
图1：神经元图。
神经元的三个主要部分是体细胞，树突和轴突。
单个隔室没有空间依赖性，因此它们的电压仅取决于时间，这使得它们可以由普通的二元方程（ODE）控制。
通常，对ODE系统的分析比PDE系统的分析容易得多。
区室化过程允许使用空间独立的隔室对神经元进行建模。
模型具有的隔室越多，其生理学上就越现实。
房室模型(药物代谢动力学)
06
房室模型的验证与选择
模型的验证方法
残差分析
通过观察残差的正态性、独立性和变异性， 评估模型的拟合效果。
诊断绘图
利用诊断图（如半对数图、标准化残差图等） 来评估模型假设的合理性。
参数的统计推断
通过比较参数的估计值与实际值，评估模型 的准确性。
交叉验证
利用不同数据集对模型进行验证，以评估模 型的泛化能力。
房室模型的应用
01
02
03
药代动力学研究
通过房室模型可以研究药 物在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程，为药物 设计和优化提供依据。
药物相互作用研究
房室模型可以用于研究药 物之间的相互作用，预测 新药与现有药物联合使用 时的药代动力学行为。
个体化用药指导
根据患者的个体差异，通 过房室模型可以预测不同 患者的药物暴露量，为个 体化用药提供依据。
详细描述
清除率的大小取决于药物的代谢速率和排泄 速率。药物的清除率对于了解药物在体内的 消除过程、制定给药方案和评估药物疗效具
有重要意义。
吸收速率常数
总结词
吸收速率常数是反映药物吸收速度的参数，表示药物从胃肠道进入血液的速度。
详细描述
吸收速率常数的大小与药物的溶解度、渗透性和肠道吸收能力等因素有关。了解药物的 吸收速率常数有助于预测药物的生物利用度和血药浓度变化，从而指导临床合理用药。
THANKS
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02
一室模型
定义与特点
定义
一室模型是指药物在体内均匀分布，且药物在各组织中的消除速率相同。
特点
一室模型是房室模型中最简单的一种，适用于药物在体内分布广泛且消除速率较慢的情况。
数学表达方式
药物浓度在体内随时间变化的方程为： C(t) = C₀ * e^(-kt)，其中C₀为初始 药物浓度，k为消除速率常数，t为时 间。
(医学课件)药物动力学-房室模型
动力学特征
动力学的特征可表示为：
22
当n=1
1. 半衰期与剂量无关； 2. AUC与剂量成正比；
3. 尿的排泄量与剂量成正比。
在房室模型的理论中假设药物在各房室间的转运速率以及 药物从房室中消除的速率均符合一级反应动力学，因此其 动力学过程属于线性动力学，
23
一房室静脉推注给药
观分布容积V =60L，计算半小时后血药浓度是多 少及该药药物，剂量 1050 mg，测得不同 时刻血药浓度数据如下：
试求该药的 k，t1/2，V，CL，AUC以及 12 h的血药浓度。
34
解：（1）作图法
lg
C
kt 2.303
lg
C0
以 lgC 对 t 作图，得一直线
10
血药浓度曲线下面积
血药浓度曲线下面积 （area under the curve, AUC）
血药浓度-时间曲线下面积，它是评价药物吸收 度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。
11
12
生物利用度
生物利用度（bioavailability，F） 药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的 速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的 重要指标
13
14
清除率(clearance，Cl)
清除率(clearance，Cl) 是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分
布容积数，其单位为L/h或L/h/kg， 表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物
从体内消除的另一个重要的参数。
15
药物在体内自始至终都处于动态变化之中，且 过程较为复杂，受到体内外诸多因素的影响。 为了揭示药物在体内的动态变化规律性，常常 要借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变 化的规律性，根据体内药量和时间的数据，建 立一定的数学模型，求得相应的药动学参数， 通过这些参数来描述药物体内过程的动态变化 规律性。
药代动力学
2) 达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，
而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t1/2,时，血药浓度 相当于稳态浓度的90%， 当时间相当于6.64t1/2时，血药 浓度相当于稳态浓度的99%。
3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k0
k0 Cssk.V
6
（二）开放式二室模型
药物
Ke(k10) 中央室
如预测安替比林的清除率仅为其他外展 数据的1/7
.
29
预测方法
前提条件 1，每个种属的PK均为一级动力学过程
2，蛋白结合率相似
3，有关浓度为线性
4，消除过程为物理性
5，有足够的数据回归
.
30
至少4种动物
将70kg体重代入方程 预测人
.
31
二、生理模型法
前提条件
假定药物的组织和血浆药物浓度的比（Kp）等在动 物间是不变的
CT ,ss C A,ss
消除性组织 2）面积法
Kp
CT,ss CA,ss(1 E)
非消除性组织
Kp
AUCT AUCA
消除性组织 药物的清除率
Kp
AUCT AUCA(1E)
Cli nt
Vmax,i K.m,i
体外肝微粒体酶促反
应求算酶活性参数
（Vmax,i，Km，i）
23
四、 种属间药物代谢的比例扩大 （动物种属间比放）
符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity －limited drug）或低摄取（l.ow extraction)药物，如华法林20
低摄取 华法林
高摄取 利多卡因
肝血流对肝清除率的影响
（实线代表正常时，虚线代表肝血流量减少时。
房室模型的确定
残差平方和与加权残差平方和
Ct
X
j 1 M i j 1
N
je
j t
S
ˆ C C
2 M i
C i j 1
2 je j t
X
j 1
M
je
j t
2
SW
C i j 1
M
X
j 1
M
W i
N：房室数 j：房室序数 Xi，λｊ：待定参数 Ct：t时刻血药浓度， Ci：第i次取样时的血药浓度实测值 ˆ ：第i次取样时的血药浓度理论计算值 C i S：残差平方和 Sw：加权残差平方和 Wi：权重系数 M：采血时次数
1.血药浓度—时间散点图判断法
以lgC-t作散点图
静脉注射
直线→一室 出现1处2处转折→2，3室
血管外给药
吸收后
散点图法简单，但比较粗糙，不够准确， 需要以下方法进一步确证。
2.残差平方和或加权残差平方和 判断法
将血药浓度—时间数据分别按一室、二 室或三室模型拟合，求出相应的血药浓 度—时间方程 按方程式计算出不同时间的理论血药浓 度，计算出实测值和理论值的差值，称 之为残差 按公式计算出残差平方和或加权残差平 方和
残差平方和与加权残差平方和
Ct
X
j 1 M i j 1
N
je
j t
S
ˆ C C
2 M i
C i j 1 2 je j tXj 1M
je
j t
2
SW
C i j 1
M
X
j 1
M
W i
经典房室模型理论
图4 静脉滴注的血 药浓度-时间曲线
log C log k0 k t kV 2.303经线性回归，由斜率得k值，由截距得V值。
尚未达到稳态时停止滴注
2．尚未达到稳态时停止滴注，血药浓度比速率的微分方程是：
dc dt
kc
拉氏变换
sC
k0
(1
e kT
)
/
kV
kC
整理 C k0 (1 ekT ) 拉氏逆变换 C k0 (1 ekT )ekt
❖ ④期望稳态水平确定后，滴注速率可确定，k0=CssVk，k0 变大，则Css平行上升，时间不变。
（二）静脉滴注给药的药动学参数计
， 1．达稳态后停止滴注
算
dc kc dt
拉氏变换得
C k0 kC Vk
经整理得
C k0 kV(s k)
拉氏逆变换C k0 ekt t′为滴注后时间 kV
❖ 绝对生物利用度F=
❖ 相对生物利用度F=
6 清除率
❖ Cl是指单位时间内机体能将少毫升体液中的 药物被清除掉，是反映药物从体内消除的另 一个重要指标
❖
Cl = k·Vd
第二节 一房室模型
❖ 一房室模型是一种最简单的房室模型,•将整个机体描述为 动力学上均一的单元(homogeneous unit),其动力学特征如 下:
第一节 房室模型的概念 从速度论角度出发： 药物的体内过程
一房室模型
二房室模型
房室模型的动力学特征
❖ 在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各种 反应速度进行分类的。
❖ 若反应速度与反应物的量(或浓度)成正比,则称为 一级反应,•用数学式表达为:
❖
dx
❖
── = - k x1 = - k x
房室模型
f 0 (t )
给药
中心室
c 1 ( t ), x 1 ( t ) V1
k 12
k 21
周边室 c 2 ( t ), x 2 ( t ) V2
k13
排除
& x1 ( t ) = − k 12 x1 − k 13 x1 + k 21 x 2 + f 0 ( t )
& x 2 ( t ) = k 12 x1 − k 21 x 2
1
单房室模型——Malthus模型与Logistic模型 Malthus模型与Logistic模型 单房室模型 Malthus模型与Logistic 二房室模型——捕食（P-P）模型 二房室模型 捕食（ 捕食 三房室模型——SIR模型： SIR模型： 三房室模型 SIR模型 将人群划分为三类（见右图）：易感染者、 将人群划分为三类（见右图）：易感染者、已感染 ）：易感染者 者和已恢复者（recovered）。分别记 t 时刻的三类人数 者和已恢复者（ ）。分别记 ）。 三房室模型： 为s(t)、i(t)和r(t)，则可建立下面的三房室模型： 、 和 ，则可建立下面的三房室模型
f 0 = k 01 x0
& x 0 ( t ) = − k 01 x 0 x0 (0 ) = D 0
x0 (t ) = D0 e
c1 ( t ) = Ae
− k 01t
f 0 (t ) = k 01 x0 (t ) = D0 k 01e
+ Be
− βt
− k 01t
−αt
+ Ee
− k 01 t
11
1. 模型的建立
当植物、哺乳动物、爬行动物在一个自然环境中生存时 当植物、哺乳动物、爬行动物在一个自然环境中生存时, 植物、哺乳动物、爬行动物的数量分别记作 的数量分别记作x 把植物、哺乳动物、爬行动物的数量分别记作 1(t), x2(t), x3(t) 。若不考虑自然资源对植物的限制 植物独立生存时以 若不考虑自然资源对植物的限制, 指数规律增长, 相对增长率为r 指数规律增长 相对增长率为 1, 即x(t)=r1x1, 而哺乳动物的存 在使植物的增长率减小, 设减小的程度与捕食者数量成正比, 在使植物的增长率减小 设减小的程度与捕食者数量成正比 于是植物的模型 植物的模型为 于是植物的模型为:
房室模型[汇总]
§3 房室模型[问题的提出]药物进入机体后，在随血液输运到各个器官和组织的过程中，不断地被吸收、分布、代谢，最终排出体外．药物在血液中的浓度，即单位体积血液(毫升)中药物含量(毫克或微克)，称血药浓度，随时间和空间(机体的各部分)而变化．血药浓度的大小直接影响到药物的疗效，浓度太低不能达到预期的效果，浓度太高又可能导致药物中毒、副作用太强或造成浪费．因此研究药物在体内吸收、分布和排除的动态过程，及这些过程与药理反应间的定量关系，对于新药研制、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的发展都具有重要的指导意义和实用价值．这个学科分支称药物动力学．建立房室模型(Compannlent Model)是药物动力学研究上述动态过程的基本步骤之一．所谓房室是指机体的一部分，药物在一个房室内呈均匀分布，即血药浓度是常数，而在不同房室之间则按照一定规律进行药物的转移．一个机体分为几个房室，要看不同药物的吸收、分布、排除过程的具体情况，以及研究对象所要求的精度而定．本节只讨论二室模型，即将机体分为血液较丰富的中心室(包括心、肺、肾等器官)和血液较贫乏的周边室(四肢、肌肉组织等)．药物的动态过程在每个房室内是一致的，转移只在两个房室之间以及某个房室与体外之间进行．二室模型的建立和求解方法可以推广到多室模型．显然，将一个机体划分为若干房室是人们为了研究目的所做的简化．值得庆幸的是，这种简化在一定条下已由临床试验证明是正确的，为医学界和药理学界所接受．[模型的假设] 1．机体分为中心室( 室)和周边室( 室)，两个室的容积(即血液体积或药物分布容积)在过程中保持不变；2．药物从一室向另一室的转移速率，及向体外的排除速率，与该室的血药浓度成正比；3．只有中心室与体外有药物交换，即药物从体外进人中心室，最后又从中心室排出体外．与转移和排除的数量相比药物的吸收可以忽略．在这些假设下的一种二室模型示意图如下，)(),(t x t c i i 和i V 分别表示第i 室)2,1(=i 的血药浓度、药量和容积，12k 和21k 是两室之间药物转移速率系数，13k 是药物从I 室向体外排除的速率系数.)(0t f 是给药速率，由给药方式和剂量确定．这种速率系数为常数的房室模型称乳突状模型．[模型的建立] 根据假设条件和上图可以写出两个房室中药量)(),(21t x t x 满足的微分方程．)(1t x 的变化率由I 室向Ⅱ室的转移12k -1x ，I 室向体外的排除113x k -，Ⅱ室向I 室的转移是221x k ，及给药)(0t f 组成；)(2t x 的变化率由I 室向Ⅱ室的转移112x k 及Ⅱ室向I 室的转移221,x k -组成．于是有)(t x i 与血药浓度)(t c i 、房室容积i V 之间显然有关系式(2)代人(1)式可得这是线性常系数非齐次方程，它的解由齐次方程的通解和非齐次方程的特解组成．其对应齐次方程的通解为：其中βα,由确定．为了得到非齐次方程的特解从而解出(3)，需要设定给药速率)(0t f 和初始条件．我们考察下面几种常见的给药方式．1．快速静脉注射这种注射可简化为在0=t 的瞬时将剂量0D 的药物输入中心室，血药浓度立即上升为10/V D ，于是)(0t f 和初始条件为方程(3)在条件(6)下的解为其中βα,由(5)确定．可以看出当∞→t 时0)(,0)(21→→t c t c ．2．恒速静脉滴注 当静脉滴注的速率为常数是0k 时，)(0t f 和初始条件为方程(3)在条件(9)下的解可表示为其中常数11,B A 由初始条件0)0()0(21==c c 确定． 当t 充分大时)(),(21t c t c 将趋向于(10)式右端第3项表示的常值．实际上，若T t =后停止滴注，那么)(),(21t c t c 在T t >以后将按指数规律衰减并趋于零．3．口服或肌肉注射这种给药方式相当于在药物输入中心室之前先有一个将药物吸收人血掖的过程，可以简化为有一个吸收室，如图16．)(0t x 为吸收室的药量，药物由吸收室进人中心室的转移速率系数为01k ，于是)(0t x 满足0D 是给药量．而药物进人中心室的速率为将方程(11)的解代人(12)式得在这种情况下方程(3)的解)(1t c 的一般形式为(设βα,01≠k )．其中系数A ，B ，,E 正由初始条件0)0()0(21==c c 确定．从以上的讨论可以看出，中心室的血药浓度)(1t c 取决于转移速率系数132112,,k k k ，房室容积21,V V 以及输入参数00,k D 等因素，而房室模型的用途恰是通过对)(1t c 的量测，确定对于药理学和临床医学最为重要的参数，如转移速率系数，特别是从中心室向体外排除的速率系数13k ．下面介绍在快速静脉注射给药方式下估计诸参数的方法．[参数估计] 在0=t 瞬时快速注射剂量为0D 的药物以后，在一系列时刻),2,1(n i t i ，⋯=从中心室采取血样并获得血药浓度)(1t c ，根据这些数据利用 (7)，(5)式估计参数132112,,k k k 的过程可分两步：先计算(7)式中的B A ,,,βα再确定132112,,k k k ．1．计算B A ,,,βα 不妨设βα<，于是当t 充分大时(7)式近似为或对于适当大的i t 和相应的)(1t c ，用最小二乘法不难估计出α，1nA 和A ．然后计算再利用(7)式得对于较小的i t 和由(17)式算出的)(1i t c ，仍用最小二乘法即可得到β和B ．2．确定132112,,k k k因为∞→t 时0)(),(21→t c t c ，进人中心室的药物全部被排除，所以将(7)代人(19)式可得又因为联合(20)，(21)式解出再利用(5)式即可确定这就完成了根据中心室血药浓度的量测数据，估计转移和排除速率系数的过程．[ 评注] 建立房室模型的目的是研究体内血药浓度的变化过程，确定诸如转移和排除速率系数等参数，为制订给药方案和剂量大小提供数量依据．建模过程是将机理分析和测试分析相结合，先由机理分析确定方程形式，再由测试数据估计参数．选用几个房室建模是一个重要问题，可以先选择一室模型，其计算非常简单．不满意时再采用二室或多室模型，甚至非线性房室模型．常见的一种非线性模型(以一室为例)是12111.)(c k c k t c +-=，当1c 较小时它近似于线性模型；称为一级排除过程，而当1c 较大时)(1.t c 近似于常数，称为零级排除过程，所以它表示了一种混合型的排除过程．。
药代动力学模型ppt(38张)
Css
k0 kV
定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为fss, 即：
f ss
C C ss
从而可以计算血药浓度达到稳态浓度的某一分数fss所需要的时间长短。
假定该时间相当于nt1/2，由3-19式得到： n ln(1 f ss ) 0.693
静脉滴注给药存在下列特征：
1) 按恒速滴注给药， 血药浓度随时间递增，当时间趋
药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制 膜限制模型(membrane limited) 毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。 如脑、睾丸等
药代动力学模型(PPT38页)
药代动力学模型(PPT38页)
肝清除率(Hepatic clearance,CLH )
概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当
无穷大时， 血药浓度达稳态。对于同一药物，稳态浓度
大小取决于滴注速率。
2) 达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，
而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t1/2,时，血药浓度 相当于稳态浓度的90%， 当时间相当于6.64t1/2时，血药 浓度相当于稳态浓度的99%。
3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k0
各阶统计矩的计算
1.零阶矩
AUC c(t)dt
0
2.一阶矩
MRT 0 tC(t)dt AUMC
AUC
AUC
3.二阶矩
误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用
药代动力学模型(PPT38页)
用统计矩计算药代动力学参数
一、清除率
是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。
Cl
( dx )dt 0 dt
第3节 生理药物代谢动力学模型 一、生理药物代谢动力学模型的基础