恶性肿瘤的发病机制.

1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤发病率高； 3.肿瘤有多发性；4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
遗传性肿瘤
1.视网膜母细胞瘤 （眼癌RB）
2.家族性结肠息肉（ FPC ）---遗传性癌前病变
I
1
2
II 1
2
3
4
5
III 1
2
3
4
5
IV
12
3
3.I型神经纤维瘤（NF1）
4. Wilms瘤(肾母细胞瘤）
第五章 恶性肿瘤的发病机制
宁夏医科大学临床学院肿瘤学系 李金平 副教授
2016年9月9日
化学因素 物理因素 生物因素
机体
遗传素质
免疫状态 DNA损伤修复
致癌物代谢 DNA损伤
正常细胞
基因异常改变积累
基因突变 恶性转化细胞
第一节 肿瘤发生的分子生物学研究
• 原癌基因的概念和癌基因的概念 • 抑癌基因 • 凋亡调控基因和DNA修复调节基因 • 端粒、端粒酶和肿瘤
肿瘤胚胎抗原：在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不 出现在成熟组织，但可出现在癌变组织中。胚胎期合成的正 常成份，出生后可逐渐消失，细胞癌变后可再度出现，它可 以存在于癌细胞的表面，也可从细胞表面脱落进入血液中，
成为分泌性抗原。
肿瘤分化抗原：肿瘤细胞具有与分化程度相关的某些抗原
（二）抗肿瘤的免疫效应机制
肿瘤发病率的种族差异
新加坡的中国人
马 来 西 亚 人 鼻咽癌发病率的比例为13.3 : 3 : 0.4
印
度
人
移居到美国的华人鼻咽癌的发病率＞美国白人，高34倍 黑人很少患母羊骨瘤、睾丸癌、皮肤癌； 日本妇女患乳腺癌＜白人，松果体瘤＞其它民族10多倍
1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族.
* Hedgehog 信号通路 * Wnt 信号通路 * 酪氨酸激酶受体通路 * 转化生长因子-β通路 * 核因子-κB 信号通路 * 整合素转导通路
1.Hedgehog信号通路
Hedgehog信号通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育 的信号转导途径，而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。
Hedgehog 信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成， 如基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等。
原癌基因转变为细胞癌基因的过程称为原癌基因 激活
原癌基因激活方式
点突变(point mutation)
例如T24人类膀胱癌细胞的研究显示
Ras基因(调控生长分化）
12
GGC
12
甘氨酸
生长因子—受体
无活性Ras-GDP
GTC
GTP
X
GTP
X
GDP
缬氨酸 （Ras肿瘤蛋白）
活化Ras-GTP
激活
2.Wnt信号通路
Wnt 信号通路是一条在进化上保守的信号途径，在胚胎发育 和中枢神经系统的形成中起关键作用，可调控细胞的生长、 迁移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、 肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt 信号通 路异常
Wnt 信号通路主要分为3 种类型： (1) 经典的Wnt 信号途径:通过β2连环蛋白核易位，激活靶基 因的转录活性。 (2) 细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA 蛋白和J un 激酶， 主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过 重排细胞骨架来调控细胞极性。 (3) Wnt/Ca2 + 途径：此途径可诱导细胞内Ca2 + 浓度增加 并激活Ca2 +敏感的信号转导组分。
三、凋亡调节基因与DNA修复基因
凋亡调控基因
例 * bcl-2基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关（ bcl-2蛋白抑制凋亡）
* bax---促进细胞凋亡
DNA修复调节基因 * 着色性干皮病患者有遗传性DNA修复基因异常，易患皮 肤癌
四、端粒、端粒酶和肿瘤
端粒（telomeres）
正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了分裂 的能力，而这种控制细胞DNA复制次数的DNA重复序列则 位于染色体末端，故称其为端粒。 细胞的生命计时器
肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导 致细胞转化
Rb基因 定位于13q14,其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤
把正常的Rb基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤 特性。
Rb基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺 癌、乳腺癌等
生长因子 生长抑制因子
cyclin / CDK
• 调节蛋白：G蛋白，衔接蛋白，支架蛋白
（二）受体介导的细胞内信号转导方式
• 细胞内受体通过分子迁移传送信号
• 细胞外受体介导的信号转导 离子通道受体将化学信号转化为电信号、G蛋白偶联受体通 过G蛋白和小分子信使介导信号转导、酶偶联受体主要通 过蛋白质修饰或互相作用传递信号
（三）与肿瘤发生相关的几条主要信号通路
低磷酸化pRb
高磷酸化pRb
ppp p
p
p
p
p
转录因子E2F
转录因子E2F
E2F位点
S期基因
E2F位点 S期基因
转录阻断
转录激活
Rb蛋白在控制G1/S期转换中起重要作用
p53基因
当细胞DNA损伤时 P53活化---
抑制增殖 促进修复 诱导凋亡 ——防止肿瘤发生 P53突变或丢失--错误传代、积累 ——导致细胞转化
Hedgehog 信号通路主要由3 部分组成：Hh信号肽、跨膜 受体和下游转录因子。
在正常状态下，Hh 蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂 解物 与胆固醇或脂酰基结合，附着于细胞模表面。Hh信号 通路的激活是通过配体Hh 与跨膜蛋白Ptch结合，进而解除 Ptch 对另一跨膜蛋白Smo 的抑制作用，Smo再通过下游转 录因子Gli 来调控基因转录。Hedgehog 信号通路可能在部 分消化道肿瘤细胞中被活化。原发性肝癌中Hedgehog 信 号转导通路是活化的，并且环靶明有阻断Hedgehog 信号 转导通路的作用
1. 细胞免疫效应 1）T细胞 ① CD4+T细胞:
活化后分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ和TNF细胞因子增强CTL的 功能，并可激活巨噬细胞或其它APC，从而参与抗肿瘤作用。 例如：IL-2为细胞毒性T淋巴细胞（CTL)活化所必需
IL-2和IFN-γ激活和增强CTL、NK细胞和单核细胞的杀瘤效应 IFN-γ促进肿瘤细胞表达主要组织相容性复合物1类分子（MHC-1) IL-2,4,5,6可促进B细胞活化、增殖和分化 CD4+CTL直接杀伤肿瘤细胞
二、肿瘤免疫
（一）肿瘤抗原
• 肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现新抗原以及过 度表达的抗原物质的总称。
• 肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，是肿 瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。
基因突变、重排 细胞癌变过程中不表达基因的激活
抗原合成过程的某些环节发生异常
1、
胚胎时期抗原的异常、异位表达 基因产物的过度表达 外源性基因的表达（病毒基因）
2、肿瘤抗原的分类
1）肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen TSA）：只
存在于某种肿瘤细胞表面，而不存在于相应正常细胞或其它 瘤细胞表面的新抗原。
结肠癌 结肠粘膜 乳腺癌
结肠癌的TSA +++
-
-
这个结论的得出是用肿瘤移植试验来证实的
前列腺特异性抗原（PSA)：正常前列腺上皮细胞 前列腺癌细胞
TCR Class I + Ag
FasL Fas (CD95)
TUMOUR CELL
③γδ+ T细胞 – 多分布在全身各处上皮组织内 – 不受经典MHC分子限制 – 杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞 – 免疫监视功能的第一道防线
2）NK细胞
能直接非特异性地杀伤瘤细胞，抗瘤谱广，不需要抗原预先 致敏，不受MHC制约而先于CTL发挥作用，对白血病这类分 散的肿瘤效果最佳，对实体瘤作用效果差，在早期，瘤细胞 少时，效果好；反之，效果差，它的作用机制是： ① NKR+瘤细胞抗原→直接地杀伤瘤细胞 ② NK细胞释放的自然细胞杀伤因子，溶解瘤细胞 ③ FcγR+接合有IgG的瘤细胞→通过ADCC效应杀伤瘤细胞
例：Burkitt淋巴瘤 c-myc的激活 * 易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白
例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成Bcr-Abl 融合基因编码Bcr/Abl融合蛋白 启动子插入
使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进 细胞生长的蛋白
二、肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene)
3）巨噬细胞
①活化的巨噬细胞与瘤细胞结合，通过释放溶酶体酶，直接杀 伤肿瘤细胞。
②处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞产生特异性的抗肿瘤免疫 应答杀伤肿瘤细胞。
③通过特异性的抗体介导ADCC效应，杀伤瘤细胞
④活化的巨噬细胞释放TNF能直接、间接地杀伤瘤细胞。
二．体液免疫效应
→激活补体→溶解瘤细胞 →激活NK、MΦ、中性粒细胞→
在Wnt 通路中任何一步发生障碍都可致癌。
1、组成Wnt 信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变 异导致该途径关闭或局部途径异常活跃；
2、过多的Wnt 信号使整个途径都异常活化，细胞进行不必 要的增殖；
MAP激酶通路
转录激活
Myc蛋白
细胞周期进行
原癌基因激活方式
基因扩增（gene amplification)
---基因的拷贝数增加 染色体重排(chromosomal rearrangements)
包括易位（translocation）和倒转（inversion） * 易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表 达