三药物稳定性的试验方法
药品注册--药物的稳定性试验
第八节
药物的稳定性试验
结 束
1. 一般要求：
• 根据影响因素试验、产品的稳定性特点确定 • 模拟市售包装3批样品，比长期放臵温度至少高15℃的 条件下进行
– 一般可选择40℃±2℃、75％±5％RH条件下，进行6个月试 验，在试验期间第1、2、3、6个月末取样，检测考场指标
– 不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行 6个月，40℃/75%RH→30℃/65%RH
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
4.低温和冻融试验
• 方法：模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条 件下，循环考察上市包装的药品的稳定性。 • 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在 冰点以上，一般进行低温试验； • 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在 冰点以下，一般进行冻融试验。
性状、物理性质及功能性试验超出标准规定
4 5
pH值结晶水发生变化 溶出度或释放度超出标准规定
第八节
药物的稳定性试验
六、稳定性研究设计的要点
6. 分析方法
• 应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确性、精密 度、灵敏度等。
• 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。
七、稳定性研究报告的一般内容
第八节
药物的稳定性试验
四、稳定性研究的结果
影响因素 试验 加速试验 长期试验
确 定
贮存条件 包装材料/容器 有效期
第八节
药物的稳定性试验
五、国际气候带
1.国际气候带分布
气候带Ⅰ
气候带Ⅱ 气候带Ⅲ 气候带Ⅳ
温带
亚热带 干热带 湿热带
英国、北欧、加拿大 俄罗斯
药物稳定性试验
药物稳定性试验1. 引言药物稳定性试验是药物研发过程中的一个重要环节，用于评估药物在存储和使用过程中是否会发生物理、化学和微生物等方面的变化，以确保药物的质量、效力和安全性。
药物稳定性试验的结果对于制定药物的储存条件、有效期限以及合适的包装材料都具有重要的指导意义。
2. 稳定性试验方法2.1 物理稳定性试验物理稳定性试验主要考察药物在不同温度、湿度、光照等条件下的物理特性变化。
常用的物理稳定性试验包括：•温度稳定性试验：将药物置于不同温度环境中，观察其颜色、外观、粘度等是否发生改变。
•湿度稳定性试验：将药物暴露在高湿度环境下，观察其水分含量、结晶性等是否发生变化。
•光照稳定性试验：将药物置于不同光照条件下，观察其光敏感性、颜色变化等是否发生变化。
2.2 化学稳定性试验化学稳定性试验主要研究药物在不同条件下的化学组成和活性的变化。
常用的化学稳定性试验包括：•pH稳定性试验：将药物溶液调节至不同的酸碱度，观察其溶解度、分解速率等是否发生变化。
•氧化稳定性试验：将药物与过氧化物接触，观察其抗氧化能力和氧化分解速率等是否发生变化。
•水解稳定性试验：将药物暴露在酶解液中，观察其酶解速率、代谢产物等是否发生变化。
2.3 微生物稳定性试验微生物稳定性试验主要考察药物在存储和使用过程中是否容易受到微生物污染。
常用的微生物稳定性试验包括：•金黄色葡萄球菌试验：将药物接种在培养基上，观察是否有金黄色葡萄球菌生长。
•大肠杆菌试验：将药物接种在培养基上，观察是否有大肠杆菌生长。
•霉菌试验：将药物接种在培养基上，观察是否有霉菌生长。
3. 数据分析与结果解读根据稳定性试验所得到的数据，需要进行数据分析和结果解读，以确定药物的稳定性。
在数据分析过程中，可以使用统计学方法对数据进行处理，比如计算平均值、标准差、相关系数等。
结果的解读需要结合药物的目标用途、储存条件和预期使用期限来进行综合评估。
4. 影响稳定性的因素稳定性试验的结果可能受到多种因素的影响，包括药物的化学结构、物理特性、配方、储存温度、湿度、光照等。
药品的制药工程中的药物稳定性考察
药品的制药工程中的药物稳定性考察药物稳定性是指药物在一定条件下，在一定时间内保持其质量、效能和安全性的特征。
药物稳定性考察是制药工程中的一个重要环节，它对药物的生产、质量控制以及药物的有效性和安全性起着关键作用。
一、药物稳定性的重要性药物稳定性的考察具有以下重要性：1. 药物的稳定性直接影响其效能和安全性。
药物在制药工程中的各个环节中可能受到温度、湿度、光照、氧气、酸碱度等因素的影响，如果药物不稳定，其效能可能会降低或丧失，甚至会产生有害物质，造成不良反应或毒副作用。
2. 药物稳定性考察是确定药物的保存条件的基础。
通过药物稳定性的考察，可以确定药物在何种条件下能够保持其质量和活性，从而制定合理的药物保存条件和使用方法。
3. 药物稳定性考察是指导药物生产、储存和运输的重要依据。
了解药物在不同条件下的稳定性，可以指导药物的生产工艺、储存条件和运输方式，确保药物的质量和疗效。
二、药物稳定性考察的方法为了准确地评估药物的稳定性，通常采用以下几种方法进行考察：1. 真实环境考察法：将药物置于实际储存条件中，如高温、高湿度、光照等环境下，经过一定时间后，检测药物的质量和效能，评估药物的稳定性。
2. 加速试验法：通过提高温度、湿度或其他因素的作用程度，缩短考察时间，快速评估药物的稳定性。
这种方法能够有效地预测药物在长期保存中的稳定性，但需要根据具体情况选择合适的考察条件。
3. 包装稳定性考察法：将药物装入常见的药品包装材料中，经过一定时间后，检测药物的质量和效能，评估药物在不同包装材料下的稳定性。
这种方法能够指导药物包装材料的选择和设计。
4. 特定试验指标法：根据药物的特性和用途，选择合适的试验指标进行考察。
常用的特定试验指标包括药物含量、PH值、溶解度、颜色变化等。
三、药物稳定性考察的数据分析与评估药物稳定性考察得到的数据需要进行合理的分析和评估，以确定药物是否稳定及其稳定性的程度。
数据分析与评估通常包括以下几个方面：1. 药物含量变化：通过检测药物的含量变化情况，评估药物在不同环境条件下的稳定性。
药剂学知识点归纳：药物稳定性的试验方法
药剂学知识点归纳: 药物稳定性的试验方法
药剂学虽然是基础学科, 但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多, 不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容, 以便大家更好地记忆。
药物稳定性的试验方法
1.影响因素试验
原料药及制剂处方研究需进行, 供试品可用一批未包装样品。
高温试验：
60℃放置10天, 于第五、第十天检测
高湿度试验：
25℃分别于相对湿度(75于相)%及(90于相)%放置10天, 于第五、第十天检测
强光照射试验：
于照度(4500试验：()lx放置10天, 于第五、第十天检测
2.加速试验与长期试验
加速试验：原料药和制剂需进行此项试验。
供试品要求3批, 按市售包装, 在温度(40按市)℃, 相对湿度(75对湿)%的条件下放置6个月。
于第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末取样一次。
3个月资料可用于新药申报临床试验, 6个月资料可用于新药申报生产。
长期试验：为制定药物有效期提供依据, 原料药和制剂需进行此项试验。
供试品3批, 按市售包装, 在温度(25按市)℃, 相对湿度(60对湿度)%的条件下放置12个月。
每3个月取样一次。
6个月数据可用于新药申报临床研究, 12个月数据可用于新药申报生产。
3.典型恒温法
理论依据是Arrhenius公式。
有效期t0.9药物降解10%所需的时间。
例题：
药物稳定性试验方法有
A.影响因素试验、加速试验
B.加速试验、典型恒温
C.长期试验、典型恒温、加速试验、影响因素试验
D.典型恒温、长期试验
E.长期试验、加速恒温正确答案：C。
药物稳定性研究，不是你想的那么简单
药物稳定性研究，不是你想的那么简单前⾔原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、⽣物学和微⽣物学特性的能⼒。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其⽣产⼯艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处⽅、⼯艺、包装、贮藏条件、运输、使⽤和有效期/复检期的确定提供⽀持性信息。
药物稳定性研究是运⽤科学的分析⽅法、原理对药品进⾏全⾯质量评估的过程，在药品整个⽣命周期中扮演着重要的⾓⾊。
本⽂对药物稳定性研究中的不稳定的类型、稳定性的影响因素、稳定性实验的设计思路、提⾼稳定性的措施、以及稳定性考察中的问题进⾏了分析。
⼀药物不稳定的类型从稳定性考察试验中发现，药物不稳定的类型基本可以分为三类，即物理不稳定性、化学不稳定性、⽣物不稳定性。
1、物理不稳定性物理不稳定性主要是由于时间、温湿度等条件引起的性状⽅⾯发⽣的变化，如⽚剂表⾯出现⿊点、变软、变脆、乳剂的分层；颗粒剂的结块等。
2、化学不稳定性化学不稳定性系指药物由于化学反应（如⽔解、氧化等）引起的不稳定，如在考察过程中，由于⽔分增加、光照、氧⽓、原辅料相容性、药物和包装容器相容性等引起的药物降解，杂质增加，含量降低等。
此外，⽣产过程中可能由于上述原因导致的晶型变化也是⼀个重要因素。
相关的检测指标如有关物质、异构体、溶液澄清度与颜⾊、聚合物、含量、晶型等。
3、⽣物不稳定性⽣物不稳定性主要是由于微⽣物污染等因素引起的不稳定，能够使药品变质、腐败。
药品申报中的相关的检测指标如⽚剂⾄少需要在稳定性考察的初始和结束时间点进⾏微⽣物限度的考察。
⼆稳定性的影响因素1、药物本⾝的化学结构药物结构在稳定性中是最重要的，有些药物结构中含有容易发⽣降解的基团，如酯键、共轭双键、硫醚键等，有时会发⽣⽔解、光照、氧化等降解，产⽣杂质。
改变固体药物的性质、提⾼其稳定性的⽅法有提⾼熔点、选择不吸湿的晶型(晶体或成盐)、改变外部形态等⽅法。
药物稳定性加速实验
稳定性实验一、目的和要求1．了解应用化学动力学方法预测注射液稳定性的原理。
2．掌握应用恒温加速实验法测定维生素C 注射液的贮存期的方法。
二、仪器和材料仪器：恒温水浴，酸式滴定管（25ml ）,锥形瓶（50～250ml ）等。
材料：维生素C 注射液（2ml ∶0.25g ），0.1mol ∕L 碘液，丙酮，稀醋酸，淀粉指示液等。
三、实验内容（一）试验方法1、放样 将同一批号的V C 注射液样品（2ml ∶0.25g ）分别置4个不同温度（如70、80、90和100℃）的恒温水浴中，间隔一定时间（如70℃为间隔24h ，80℃为12h,90℃为6h ，100℃为3h ）取样，每个温度的间隔取样次数均为5次。
样品取出后，立即冷却或置冰箱保存，供含量测定。
2、V C 含量测定方法 精密量取样品液1ml ，置150ml 锥形瓶中，加蒸馏水15ml 与丙酮2ml ，摇匀，放置5分钟，加稀醋酸4ml 与淀粉指示液1ml,用碘液（0.1mol∕l）滴定，至溶液显蓝色并持续30秒不褪。
每1ml 碘液（0.1mol∕l）相当于8.806mg 的V C （C 6H 8O 6）,分别测定各样品中的V C 的含量, 同时测定未经加热试验的原样品中V C 含量，记录消耗碘液的毫升数。
（二）实验数据处理1．数据整理 由于含量测定所用的是同一种碘液，故不必考虑碘液的精确浓度，只要比较消耗碘液的毫升数即可。
将未经加热的样品（表1－1中时间项为0）所消耗碘液的毫升数（即初始浓度）作为100％相对浓度，各加热时间内的样品所消耗碘液的毫升数与其相比，得出各自的相对浓度百分数（C 相，％）。
实验数据如表 －1。
表 －1 70℃恒温加速试验各时间内样品的测定结果2．求4种试验温度的V C 氧化降解速度常数（k 70~k 100） 用回归方法求各温度的k 值时，先将各加热时间（x ）与其对应的lg(C 相，％)值（y ）列表（表 －2）表16－2 加热时间及其相对浓度（％）对数值的回归计算表（70℃）用具有回归功能的计算器，将x 和y 值回归，直接得出截距，斜率和相关系。
三药物稳定性的试验方法
（2）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是
经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图
得一直线，直线斜率=-E/（2.303R），由此可计 算出活化能E和A。
若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度
常 数 （ k25 ） 。 由 k25 可 求 出 分 解 10% 所 需 的 时 间
dC dt
k0
积分式 C=C0-kt
（3）一级反应
反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应
dC kC dt
积分式为 lgC=lgc0-kt/2.303 半衰期t1/2=0.693/k 有效期t0.9=0.1054/k （ 药物剩余90%或降解10%所需的时间）
（4）二级反应 反应速率与反应物浓度的二次方成正比；
条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据， 以保障临床用药的安全有效。 化学稳定性：水解、氧化、光解 物理稳定性：
固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂 微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、腐败。
（3）光降解
硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可 的松、VA、辅酶Q10
（4）其它 异构化 • 光学异构：外消旋化和差向异构（四环素） • 几何异构：VA
聚合 脱羧 脱水 与其它药物或辅料作用
2. 影响药物制剂降解的因素和稳定化方法
处方因素 外界因素
（1） 处方因素
① pH的影响 包括广义酸碱催化的影响 影响酯类、酰胺的水解速度 影响药物的氧化
2. 药物稳定性的加速试验研究方法 药物稳定性试验周期可长达2年，因此常
稳定性试验规定,稳定性指导原则,稳定性试验方法
FDA药物稳定性试验指导原那么药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面方案，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考察工程、考察频次、时间等。
经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性方案。
3公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考察工程各项质量指标的变化情况。
重点考察工程包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考察工程。
影响因素试验条件：3.1.1暴露在常温空气中；3.1.2高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4强光照射试验，照度为4500LX±500LX4制剂稳定性试验：4.1加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6 个月，在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考察工程的质量指标变化情况。
片剂的重点考察工程为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。
硬胶囊剂的重点考察工程为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。
液体制剂的重点考察工程为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。
3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。
4.2长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考察工程的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。
5严格按照批准的书面稳定性方案，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。
6试验完毕后，对试验结果进展数理统计后处理，评定并作出结论。
写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。
留样观察管理制度留样的环境及要求根据本公司生产的品种的贮存需用，设专用的留样观察室，分为常温区、阴凉区，留样室要求避光、枯燥、通风、防虫鼠。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药物制剂的稳定性
一、概述
1. 意义 含义：药物制剂在临床应用前的一系列过程中发 生质量变化的速度和程度。（体外稳定性） 药物制剂的基本要求：有效性、安全性、稳定性 保障临床应用的有效性和安全性； 确定使用期限； 经济损失； 新药申报必须呈报相应的稳定性研究资料；
2. 任务 考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等 条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据， 以保障临床用药的安全有效。 化学稳定性：水解、氧化、光解 物理稳定性： 固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂 微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、腐败。
如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 电解质，影响药物的降解速度； 可通过形成胶束，提高稳定性；
③ 离子强度的影响
④ 表面活性剂的影响
⑤ 处方中基质或赋形剂的影响
（2）外界因素及解决方法
对制订产品的生产工艺条件和包装设计均十分重 要。
① 温度
确保灭菌质量前提下，尽可能降低灭菌温 度和时间。特别是热敏性药物，如青霉素、 生物制品。 Arrhenius方程：k=Ae-E/RT
（3）光降解 硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可 的松、VA、辅酶Q10 （4）其它
异构化 • 光学异构：外消旋化和差向异构（四环素）
• 几何异构：VA
聚合 脱羧 脱水 与其它药物或辅料作用
2. 影响药物制剂降解的因素和稳定化方法
处方因素
外界因素
（1） 处方因素
① pH的影响
包括广义酸碱催化的影响 影响酯类、酰胺的水解速度 影响药物的氧化
pH的调节
•
•
• •
需考虑稳定性、溶解度和药效 常用盐酸与氢氧化钠。 生产上常用与药物本身相同的酸和碱 维持pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及 其盐类组成的缓冲系统来维持
②溶剂的影响
对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、 丙二醇、甘油等而使其稳定。
② 光线
不仅激发氧化反应，也能激发药物的分解反应。 光敏感物质
③ 空气（氧）
• • • • •
易氧化物质： 真空包装 通惰性气体 用非水溶剂 加抗氧剂 加协同剂：提高抗氧剂效果，枸橼酸、酒石酸
④ 金属离子
来源： 影响：催化自氧化反应
要避免金属离子的影响，应： • 选用纯度较高的原辅料， • 操作过程中不要使用金属器具， • 加入络合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、 二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时络合剂与亚硫酸 盐类抗氧剂联合应用，效果更佳， • 依地酸二钠常用量为0.005%－0.05%。
丁酸氮芥、克林霉素、硫唑嘌呤、顺铂、阿糖胞 苷、维生素B、地西泮、碘苷等；
酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠 • 烯醇类：维生素C • 芳胺类：磺胺嘧啶钠 • 吡唑酮类：氨基比林、安乃近 • 噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 • 含碳碳双键药物：VA、VD 光、氧、金属离子、pH的影响
•
一批原料药，摊成≤5mm，按稳定性重点考察项 目检测 强光照射试验：4500±500lx ，10天（5、10取样） 高温试验：开口容器；60℃，10天（5、10取样） 高湿度试验：恒温密闭容器；25℃，相对湿度
• • •
90%±5%，10天（5、10取样）
•
• •
加速试验 目的：加速药物或制剂的化学或物理变化，探讨药物或制剂 的稳定性，为制剂处方设计、工艺改进、质量研究、包装、 运输贮存提供必要的资料。 3批供试品， 40℃±2℃，相对湿度75%±5%； 6个月 市售包装 长期试验 接近药物或制剂的实际贮存条件，目的是为制定药物的有效 期提供依据 3批供试品, 25℃±2℃，相对湿度60%±10%，12个月 市售包装
⑤ 湿度和水分
对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。 临界相对湿度（CRH）
⑥ 包装材料
3. 药物制剂稳定化的其它方法 （1）. 改进药物剂型或生产工艺
制成固体剂型；供注射的做成注射用 无菌粉末。 制成微囊或包合物：易氧化药物 采用直接压片或包衣工艺
（2）. 制成稳定型衍生物
•
化学结构决定其稳定性 制成难溶性盐、酯 制成前体药物 前体药物：将具有药理活性的母体药物，引 入另一种载体基团（或与另一母体药物结合） 形成一种新的化合物，这种化合物在体内经 生物转化，释放出母体药物而呈现出疗效。
三. 药物稳定性的试验方法
1.
稳定性试验包括影响因素试验、加速试 验、长期试验。 影响因素试验（强化试验）： 是在比加速试验更激烈的条件下进行。 目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响 其稳定性的因素及可能的降解途径与降解 产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件 和建立降解产物分析方法提供科学依据。 原料药和制剂均要求进行此项试验。
•
• •
2. 药物稳定性的加速试验研究方法 药物稳定性试验周期可长达2年，因此常 需要能够预测化学稳定性的加速实验方法， 以便在产品研制期间能加快处方筛选和工 艺优化。 经典恒温法 温度系数法 活化能估算法 Q10法 线性变温法
四. 化学降解动力学 反应级数 （1）意义 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此 外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的 降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可 按零级、一级、伪一级反应处理。
二. 制剂中药物的化学稳定性 1. 化学降解途径 （1）水解 酯类 • 水解后，pH下降。若灭菌后pH下降，首先考虑 是否水解
•
盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙 胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等； 内酯：碱性条件下，易水解开环。硝酸毛果芸香 碱
•
• •
酰胺： 生成酸、胺；
氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利 多卡因、对乙酰氨基酚等； 其它药物的水解