血脑屏障[业界研究]
血脑屏障
发现
发现
20世纪初发现，给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。注 射台盼蓝（锥虫蓝）涂料以后，全身组织都着色，而脑和脊髓则不着色。以后陆续发现很多药物和染料注入动物 体后，都有类似的分布情况。这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏障”存在。向鸡胚注入谷氨酸后，发 现谷氨酸能迅速进入鸡胚的脑组织，但在成年鸡脑中则很难进入。初生儿脑毛细血管的通透性远较成年人为高， 得重症黄疸后，胆汁色素很快透入中枢神经系统，并破坏基底神经节形成核黄疸。而在成人黄疸患者的中枢神经 系统则不受胆汁色素的污染。以上事实说明血脑屏障结构功能的完善，是随动物个体发育的完善而形成的。
屏障部位
屏障部位
根据电子显微镜和酶标记法的研究结果证明，脑毛细血管内皮细胞可能是屏障起主要作用的关键部位。其根 据如下：
①用分子量较小的辣根过氧化酶（一种蛋白质，分子量约，分子直径约500～600纳米）或其片段作为通透 毛细血管壁的标记物，小分子量的辣根过氧化酶片段可以很快通过肌肉的毛细血管进入肌肉组织，但在脑毛细血 管的这种酶片段则被阻于血管内而不能进入脑组织。在这种屏障作用中，基底膜和血管周足断续血脑屏障的显微结构已如上述，包括无孔或少孔的内皮细胞、连续的基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞血 管周足组成的断续膜，它们构成血脑屏障控制血浆各种溶质选择性的通透，有的学者把它叫关门或安全瓣，把有 害物质拒之脑组织之外使它不能逸出脑毛细血管，比较形象地说明了血脑屏障的正常功能。但是三种成分在完成 正常功能时哪个起主要作用则有不同观点。日本药理学家中井健五认为：“屏障中起主要作用的是星形胶质细胞， 内皮细胞在一定程度上也起重要作用”。按显微结构来看，脑毛细血管周足包围血管面积不过85%左右，还有相 当大裸露部分可供有害物质的渗出，显然这种说法是有缺陷的。
血脑屏障的机制与功能研究
血脑屏障的机制与功能研究血脑屏障（Blood Brain Barrier, BBB）是脑部神经系统的一种保护性结构，它能够阻止大多数药物、细菌、病毒等有害物质进入大脑，同时维持脑内环境的稳定。
BBB的建立和维持需要多个细胞类型的密切协作，其中包括微血管内皮细胞、astrocytes以及pericytes。
在本文中，我们将探讨BBB的机制和功能以及近年来关于BBB的研究进展。
BBB的机制BBB的机制主要是由微血管内皮细胞和astrocytes共同构成的血脑屏障基质来维护的。
微血管内皮细胞是BBB的主要组成部分，它们形成密实的血管内膜，使大分子物质无法通过，同时可以通过上皮细胞间紧密连接部分形成紧密连接，阻挡细胞外液体的渗透。
Microvilli扩大了微血管表面积，增加了脑部的氧气和营养的供给。
Astrocytes则通过足突形成被称为紧密交界处的典型网状结构，使BBB更具完整性。
BBB的功能BBB通过以下途径来保持脑内环境的稳定和保护脑部免受有害物质的侵害：1.阻止细菌及病毒进入大脑BBB能够阻止大多数药物、细菌、病毒及其他有害物质从血流中进入大脑，在大脑内形成相对稳定的生理环境，保证大脑不受细菌、毒素等侵害。
2.维护脑部代谢活动BBB防止外部有害物质切断了脑内代谢通路，维护血液–脑屏障的结构稳定，限制内源性有害物质、代谢产物的进入，维持神经细胞的功能。
3.维持电化学平衡BBB维持脑内外离子的稳态，自动调节离子的比例和浓度，防止神经细胞受到影响而导致电化学平衡失调。
BBB的研究进展BBB的研究是神经科学领域的一个热门课题。
经过多年的研究，科学家们已不仅仅了解了BBB的构成和功能，还发现了BBB在一些疾病的治疗中的重要作用。
1. BBB在多发性硬化中的研究多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种神经系统疾病，病因未明，至今仍没有根治。
研究发现，患有MS的患者的 BBB会呈现损伤和不稳定现象，如有病变区域的 BBB，通透性会有所增加，导致有害物质进入脑部。
血脑屏障的结构和功能以及疾病中的作用研究
血脑屏障的结构和功能以及疾病中的作用研究血脑屏障是指位于脑血管系统内的组织结构，由由神经血管内皮细胞和外周细胞间紧密连接形成的结构。
在生理状态下，血脑屏障起着保护脑部免受有害分子和细胞入侵的作用，同时也能调节脑内物质的代谢和运输。
然而在一些疾病状态下，血脑屏障的功能会受到破坏，引起脑部疾病的发生。
因此，对血脑屏障的结构和功能及其扰动相关疾病的研究是十分重要的。
一、血脑屏障的结构神经血管内皮细胞和外周细胞间的紧密连接形成了血脑屏障，这种连接叫做紧密连接（tight junction）。
紧密连接由许多膜蛋白和细胞骨架支持，确保了神经血管内皮细胞之间的非常接近，几乎不留隙缝。
这种结构让神经血管内皮细胞能够起到基本过滤作用，从而防止细菌和有毒物质进入脑脊液和脑部。
此外，神经血管外层还覆盖有神经胶质细胞，这些胶质细胞能够释放一些物质，帮助维持神经元正常生理功能。
二、血脑屏障的功能血脑屏障的功能不仅仅是起着基本过滤作用，还包括了一定的代谢和转运功能。
例如，血脑屏障能够调节脑内的氨基酸和葡萄糖的代谢和运输，保证脑部正常的能量代谢。
此外，血脑屏障也能调节一些离子，如钙离子、钠离子和氢离子等，维持脑内正常生理功能。
三、疾病中的血脑屏障在一些疾病状态下，血脑屏障的结构和功能会受到破坏，例如神经炎、脑肿瘤、脑炎、脑出血以及脑中风等。
在这些情况下，血脑屏障的紧密连接会变得不稳定，使得血脑屏障对细菌和有害分子更加敏感。
研究表明，血脑屏障的破坏可能对神经损伤和炎症反应的发生和发展起重要作用。
血脑屏障的破坏还可能通过促进炎症反应影响脑部的血供和代谢。
神经炎症反应在脑中是不常见的，而且可能会导致一些其他的疾病，例如阿尔茨海默症和帕金森病。
此外，有研究表明，在糖尿病和肥胖症等疾病中，血脑屏障也可能发生变化，从而影响脑的正常生理功能。
四、研究血脑屏障研究血脑屏障的结构和功能及其在疾病中的作用已经成为研究领域中的热点。
研究者们利用多种技术手段来研究血脑屏障，如血脑屏障通透性的测量、表面等电焦点电泳、液相色谱法、核磁共振和光学显微镜等，以探究血脑屏障的结构和功能以及其在疾病中的作用。
血脑屏障在神经系统疾病中的功能与作用研究
血脑屏障在神经系统疾病中的功能与作用研究神经系统是身体各个系统协同工作的中枢，也是我们人类非常复杂、关键的一部分。
但随着生活压力的增大、环境污染的恶化、饮食营养的失衡等外界因素的干扰，神经系统面临越来越多的挑战和威胁。
这些外界因素对神经系统的影响最终会造成各种神经系统疾病的产生，如阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、脑卒中等等。
在这些神经系统疾病的治疗过程中，有一个非常重要的部分需要研究，那就是血脑屏障。
血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是阻止血液中的有害物质进入脑组织和脊髓的屏障。
它是由微血管内皮细胞、脉络丛上皮细胞和星形胶质细胞等构成的一层防御屏障。
了解血脑屏障对于神经系统疾病的诊断和治疗至关重要。
1. 血脑屏障的构成和功能血脑屏障主要由三类细胞组成：微血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞。
微血管内皮细胞是屏障的主要构成部分，它们之间的连接是非常紧密的，形成了血脑屏障。
基底膜是微血管内皮细胞和星形胶质细胞之间的物理隔离层。
星形胶质细胞通过向微血管内皮细胞释放一系列化学信号和分泌物质来影响血脑屏障的不透性。
血脑屏障的最主要功能在于保护中枢神经系统（CNS）免受外界有害物质的侵害。
血脑屏障可以阻止血液中的细胞、蛋白质、毒素、药物和病毒等物质向脑组织和脊髓内部渗透。
这种保护机制对于身体的健康非常重要，如果没有血脑屏障的阻隔，中枢神经系统可能会受到伤害或者感染，导致各种神经系统疾病的产生。
2. 血脑屏障与神经系统疾病虽然血脑屏障的存在对于维持中枢神经系统的健康至关重要，但是在某些情况下，神经系统疾病仍然会破坏血脑屏障的结构和功能，从而导致有害物质穿过屏障进入到中枢神经系统中。
多个神经系统疾病都被发现与BBB的破坏有关，如阿尔茨海默病（Alzheimer disease）、帕金森病（Parkinson disease）、多发性硬化病（Multiple Sclerosis）等等。
阿尔茨海默病的大脑BBB的破坏往往是通过淀粉样蛋白β的积累导致的。
血脑屏障的结构和功能研究
血脑屏障的结构和功能研究血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）是指由脑微血管内皮细胞、导管细胞、小胶质细胞、贴壁细胞等多种细胞构成的生理屏障，它负责能够阻挡有害物质进入脑组织，维持神经系统内环境的稳定性，是脑室周围和脑组织中间的天然屏障。
BBB是一种非特异性的保护性屏障，具有高度的选择性通透性。
因此它只能阻挡某些有害物质，如毒性药物、蛋白质、病毒和细菌等，而保护有益的物质，如氧气、葡萄糖等进入脑组织。
BBB的异常功能与许多神经系统疾病有关，如脑肿瘤、脑中风、癫痫等。
BBB的结构BBB的结构由内皮细胞和紧密排列的有机基质层构成，有机基质层是指包括基底膜、星形胶质细胞（Astrocyte）脚突和脑血管平滑肌细胞在内的多种成分。
内皮细胞表面密密麻麻地覆盖着许多壳状阴极蛋白（Claudin）和含有氨基酸残基的蛋白质（Occludin）等紧密连接蛋白，这些紧密连接蛋白是维持BBB抗渗透性的核心因素。
此外，内皮细胞膜上的ABC转运泵（ATP Binding Cassette Transporters）和多种酶类如γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase）也参与了与BBB的通透性有关的调节作用。
星形胶质细胞形状特殊，由一个细胞体和数条突起组成。
这些突起丰富地分布在BBB内皮细胞血管周围区域，星形胶质细胞与内皮细胞形成的间隙形成了所谓的亲密接触。
星形胶质细胞的脚突具有胶质细胞产生的脑血管收缩素（Astrocyte-derived Vasoactive Substance）等细胞因子的分泌功能，从而调节和改善BBB的透过性和稳定性。
脑血管平滑肌细胞主要表现为外膜的支持和它们构成平滑肌细胞肌束的作用。
尽管它们相对较少附着在BBB上，但它们的收缩仍可能引起脑血管的紧闭和脑血流减少。
BBB的功能BBB的主要功能是维持脑内稳定的物质和能量代谢环境。
BBB阻止了许多有害的物质（如微生物、毒素、肿瘤细胞等）进入脑组织，隔绝了血浆中许多本质分子直接进入脑组织的通道。
血脑屏障
星形胶质细胞
脊椎动物中枢神经系统中呈星形的神经胶质细 胞，支持脑血屏障
脑血管的超微结构研究表明星形胶质细胞环脑 血管现象，是脑血管的
一个独有的特点。大量
事实表明:星形胶质细胞 对EC 有极大的影响, 对 BBB 的维持有着重要的 作用。
若黄疸因血中游离胆红素与结合胆红素浓度增高导致游离胆红素具有较强的亲脂性能透过细胞膜当它进入脑组织后可产生胆红素的毒性作用而致胆红素脑病从而影响脑的正常功能所以临床上通常以血清胆红素浓度来估计核黄疸的危险性一般认为血清总胆红素浓度高于342moll20mgd1时有发生胆红素脑病的危险但通常要以游离胆红素的升高为主
跨越血脑屏障
跨越血脑屏障
1. 高渗性BBB开放法
该方法最早是20 多年前由神经外科专家 Edward 建立的,他将糖溶液由颈动脉注入人体 ,这样脑毛细血管存在高浓度的糖,迫使其吸收 周围内皮细胞的水,使内皮细胞收缩从而造成 细胞间的间隙,这个效应可以持续20～30 分钟 ,在此期间,那些正常情况下不能通过血脑屏障 的分子就可以进入大脑内了。动物实验表明, 与颈动脉没有注入糖溶液的对照相比,该方法 将药物传递到脑的效率是前者的10—100 倍。
(紧密连接支持结构的基础)
3.细胞骨架蛋白
(维持紧密连接的稳定)
主要结构--内皮细胞
• 脑血管内皮细胞与其他组织内 皮细胞的主要区别在于前者具 有复杂的紧密连接和丰富的线 粒体,但缺少跨膜转运的质膜小 泡(plasma vesicle) 以及缺乏细 胞孔。
•另外, 脑血管细胞内皮细胞的胞 膜上含有一些特殊蛋白: 碱性磷 酸酶、r - 谷氨酸转肽酶、糖转 蛋白、转铁蛋白受体等。
血脑屏障对肺部疾病的进一步研究
血脑屏障对肺部疾病的进一步研究肺部疾病是全球范围内的主要死因之一，如肺炎、慢性阻塞性肺疾病等。
近年来，医学专家逐渐意识到血脑屏障在肺部疾病中的重要作用，并通过进一步研究发现，血脑屏障不仅受到肺部疾病的影响，更可以通过干预血脑屏障调节肺部疾病。
血脑屏障是血管和脑组织之间的障壁，它阻止有害物质和细胞以及其他成分进入脑部。
该屏障由神经细胞、胶质细胞和紧密连接的血管内皮细胞组成，这些血管内皮细胞形成了一个紧密连接的网络，防止任何有害物质通过。
如果发生肺部疾病，肺组织可能会受到损伤或炎症，这可能导致血脑屏障损伤。
当血脑屏障受到损伤时，有害物质可以从肺部进入脑部，并对脑部造成损伤，从而引发一系列的神经系统疾病。
因此，学者们认为血脑屏障是肺部疾病和神经系统疾病之间的重要联系。
最近的一项研究表明，根据研究人员的观察，血脑屏障受到炎症的影响，从而影响神经系统的运作，导致神经元的死亡和记忆障碍的出现。
这项研究还显示，血脑屏障对一些病原菌的感染具有重要的保护作用。
例如肺炎球菌被认为是一种早期侵入血脑屏障的病原菌之一。
但是，研究发现，只有当血脑屏障破裂时，肺炎球菌才能侵入脑部。
因此，干预肺炎球菌感染的过程，通过保护和修复血脑屏障来预防神经系统感染，可能是一种有效的策略。
基于这些发现，研究人员开始探索血脑屏障的保护作用，以及针对肺部疾病的干预方法。
有一些初步的研究表明，修改血脑屏障的通透性或其他性质，有可能是治疗肺部疾病的一种途径。
例如，研究人员正在研究急性呼吸窘迫综合症（ARDS）的治疗方法，该综合症是一种严重损害肺部功能的疾病。
对于针对ARDS的治疗方法，可采用药物来干预血脑屏障通透性，从而限制炎症的扩散。
这些干预手段可防止肺部疾病对神经系统的进一步伤害，从而保护大脑和神经系统的健康。
总之，血脑屏障是肺部疾病与神经系统疾病之间的关键联系，其保护作用和治疗肺部疾病的干预方法，为医学专家提供了新的思路和方案。
虽然还有很多必须探索的问题，但是新的发现和研究成果表明，血脑屏障在以及肺部疾病和神经系统疾病关系方面，有着重要价值和意义。
名词解释血脑屏障
名词解释血脑屏障
血脑屏障是指一种生理屏障，它存在于脑血管和脑组织之间，起着过滤和保护大脑免受外界物质侵害的作用。
血脑屏障由脑微血管内皮细胞、基底膜和周围星形胶质细胞组成，这些细胞共同构成了一道高度选择性的屏障，可以控制物质的进出，保护大脑免受有害物质的侵害。
血脑屏障的主要功能包括限制外部物质进入大脑组织，维持大脑内部环境的稳定，防止毒素和病原体侵入脑组织，以及调节大脑内部物质的运输和代谢。
这种屏障还可以阻止大多数药物通过血液进入脑组织，这也是治疗脑部疾病时面临的挑战之一。
血脑屏障的形成和维持涉及多种细胞和分子的相互作用，包括紧密连接的内皮细胞、基底膜的支持和调节作用，以及周围星形胶质细胞的参与。
这些细胞通过多种方式相互作用，形成了一个高度有序和复杂的屏障结构，保护大脑免受外界物质的干扰。
总的来说，血脑屏障在维持大脑内部稳定的同时，也对药物治疗和疾病预防提出了挑战。
对血脑屏障的研究有助于我们更好地理
解大脑的保护机制，同时也有助于开发更有效的药物治疗方法，以应对脑部疾病的挑战。
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血脑屏障功能概述
• 血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害 的）由血液进入脑组织的结构。
• 中枢神经的神经元在正常活动时，需要有一个非常稳 定的内环境。这个内环境的轻度紊乱，如pH、氧、离 子浓度等改变，都能影响神经元的功能活动，而这种 稳定性的实现，有赖于血脑屏障的存在。
业界荟萃
3
血脑屏障现象的发现
Байду номын сангаас
业界荟萃
7
血脑屏障的基本结构
血脑屏障的基本结构特点包括：
（1）毛细血管内皮细胞之间的紧密连接；
（2）毛细血管基膜致密；
（3）毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶 质膜。
业界荟萃
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业界荟萃 血－脑屏障模式图
9
血－脑屏障电镜图
业界荟萃
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血脑屏障的正常功能
• 血脑屏障的显微结构包括无孔或少孔的内皮细胞、连 续的基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞血管周足组 成的断续膜，它们构成血脑屏障控制血浆各种溶质选 择性的通透，
业界荟萃
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物质的亲水性
• 溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越 强，通过血脑屏障的能力也越差。
• 肾上腺素和去甲肾上腺素由于水溶性强而且羟基多， 很难通过屏障入脑。
• 氨基酸能通过血脑屏障，但胺则很难。
业界荟萃
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与血浆蛋白的结合程度
• 小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏 障，因此无从发挥其生理效应，必须待其游离以后才能通过屏障 发挥其效应。
• 有的学者把它叫关门或安全瓣，把有害物质拒之脑组 织之外使它不能逸出脑毛细血管，比较形象地说明了 血脑屏障的正常功能。但是三种成分在完成正常功能 时哪个起主要作用则有不同观点。
业界荟萃
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脑毛细血管内皮细胞
根据电子显微镜和酶标记法的研究结果证明，脑毛细 血管内皮细胞可能是屏障起主要作用的关键部位。其 根据如下： • ①用分子量较小的辣根过氧化酶或其片段作为通透毛 细血管壁的标记物。小分子量的辣根过氧化酶片段可 以很快通过肌肉的毛细血管进入肌肉组织，但在脑毛 细血管的这种酶片段则被阻于血管内而不能进入脑组 织。在这种屏障作用中，基底膜和血管周足断续膜只 起辅助作用。
性结构，构成了脑组织的防护性屏障。
• ④脑部毛细血管的管腔为两层同心内皮细胞膜和细胞膜之间的一 薄层细胞浆包绕，任何进人脑内的物质都必须经受细胞浆内各种
酶的作用。
上述这些特点限制了通过毛细血管进人脑内物质的种类、
大小和速度。
业界荟萃
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从生理学观点看
• 它的功能主要是限制血和脑之间物质的自由交换； • 主管运送脑所必需的营养物质和排出脑内的代谢产物
业界荟萃
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载体运转系统
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物质的脂溶性
• 脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。 • 根据这一规律可将某些中枢神经系统药物加以改造，
使之更容易进入脑组织以便更快发挥药物的效果。
• 例如，巴比妥是一种中枢麻醉药但其亲脂性弱，故进 入脑组织很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有较强 的亲脂性，故能更容易通过血脑屏障进入脑组织，很 快发挥其催眠麻醉效应。又如吗啡改造成二乙酰吗啡 就比较容易通过亲脂性内皮细胞膜到达脑组织更快发 挥其镇痛作用。
• 注射盼蓝（锥虫蓝）涂料以后，全身组织都着色，而 脑和脊髓则不着色。 20世纪初发现，给动物静脉注射 苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑 组织没有它的踪迹。这些事实都启示人们想到有保护 脑组织的“屏障”存在
• 血脑屏障最初是一个解剖概念。它主要具有防御功能， 使大脑有用的营养物质和代谢产物可以自由通过，并 防止外界有害物质进人大脑，因此叫血脑屏障。
• 向鸡胚注入谷氨酸后，发现谷氨酸能迅速进入鸡胚的 脑组织，但在成年鸡脑中则很难进入。以上事实说明 血脑屏障结构功能的完善，是随动物个体发育的完善 而形成的。
业界荟萃
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随着科学的发展，人们对它认识的
不断加深，血脑屏障已经包括解剖 学和生理学两方面的含义了。
业界荟萃
5
从解剖学的角度看
与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近区域在结
构上确有一些明显的特点（正常情况下）：
• ①脑部毛细血管结构与周围血管结构不同，其血管内皮细胞之间 相互交接，不存在小孔。
• ②脑部毛细血管周围间隙较其它部位血管周围间隙小，约为20毫 微米，恰好为神经细胞间隙。
• ③基底膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛 细血管约85％的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜
到血液之中；将血液中的毒物或脑不需要的物质摈除 在脑外，起到保护脑的功能；
• 此外，它还具有体液调节功能。在病理状态，如肿瘤、 炎症等致病因素影响下，血脑屏障容易遭到破坏，表 现为通透性加大，使各种本来不应透过的物质能自由 进出脑和脊髓实质内，这时“屏障”作用也就丧失， 轻者导致脑功能紊乱，重者脑功能丧失或产生更为严 重的后果。
• 例如甲状腺素，在血浆中有99％以上与血浆蛋白结合，游离的不 到1％；脑脊液中甲状腺素含量较低，但与血浆中游离的甲状腺素 含量相近，故仍能满足生理的需要。游离的甲状腺素很容易进入 脑组织间液。任何能阻止甲状腺素与血浆蛋白结合的药物，都可 以增加血浆中游离的甲状腺素，增加通过屏障的剂量。
• 例如患高胆红素血症(参看肝脏生化)的婴儿，血中胆红素与血浆 蛋白结合，从而防止胆红素进入脑组织造成损害。但是如果此时 给以磺胺类药物。由于后者能同胆红素竞争与血浆蛋白的结合， 使大量游离的胆红素(亲脂性)迅速通过血脑屏障，可引起严重的 后果。
血脑屏障
Blood Brain Barrier；B．B．B．
业界荟萃
1
Outline
1. 血脑屏障现象的发现
2. 血脑屏障的结构
3. 血脑屏障的正常功能
4. 决定血脑屏障通透性的因素 （针对脑肿瘤的药物开发和通过脑脊液生化指标进行 疾病预防）
5. 老年痴呆与血脑屏障之间业界可荟萃能有关的相关研究。 2
• ②脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用微弱。因此，血管 内皮细胞与脑组织间的物质交换也少。动物经电离辐 射后其胞饮泡增多，血脑屏障的通透性也有所提高。
业界荟萃
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决定血脑屏障通透性的因素
物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的影响因素： • 一是物质本身的性质和状态； • 另一是血脑屏障的结构和功能。
业界荟萃