尿酸与氧化应激关系的进展
尿酸与氧化应激的关系
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综 述
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尿 酸 与 氧 化 应 激 的 关 系
李敏 郑 雪娜 蒋 兴 亮
轻， 据此推测尿酸在神经细胞 中发挥 抗氧化损 伤机制并非 通 过 直接 清除 Ｏ Ｏ ， Ｎ Ｏ一 而是通过影 响血 管 内皮 层 Ｎ Ｏ合 成 ， 使 Ｏ Ｏ 生成减少起 作用 。 Ｎ Ｏ一 ３ ．尿 酸与 心血管 系统 抗氧 化 损伤 作用 ： ｅｋｒ Ｂ ｃｅ 等 用
着复杂的生物化学反应 ， 中包 括血红蛋 白 自氧化和 巨噬细 其
胞释放氧 自由基增多等促氧化作用 。此外 ， 血浆尿酸 发挥抗
脂 质 过 氧 化 作 用 还 依 赖 于 维 生 素 Ｃ Ｖｔ ） 存 在 。 （ｉ 的 Ｃ
清 除亲脂 自由基 ， 也不 能阻 断 引起 细胞 内 自由基产 生增 加
中。 本文 就尿 酸 与 氧 化 应 激 关 系 作 一 综 述 。
一
中加入 ０－ Ｏ 和次氯酸盐 （ ａ １ 等氧化剂 后 ， ２、 Ｈ一 Ｎ Ｃ０） 发现该组 Ｋ Ｂ缓 冲液尿 酸浓度有所下 降 ， Ｈ 而该组豚 鼠心肌功能表现 出 更强 的稳定性 ， 提示 尿酸可能通过清除氧 自由基稳定 心肌细 胞， 使心 功能受益 。 ４ ．尿酸抗 氧化 作 用 的局 限 性 ： ｕｋｙ Ｋ ｚａａ等 发 现 尿 酸 是细胞 间隙 中 Ｏ Ｏ 惟一 的清除剂 ， Ｎ Ｏ一 但这种 清除作 用依 赖 于组织 中 Ｖｔ ｉ Ｃ和巯基 的辅 助作 用 ， 并且 尿 酸不 能直接 清 除 细胞间 隙中的过氧化基 团 ０－ ２。早期研究 表 明 ， 尿酸 可 以通 过 阻止酪 氨酸 甲基 化作 用 保 护 细胞 内蛋 白质 免 受 氧 化损
素， 此实验是在体外 添Ｊ ￣ 源性尿 酸后 的亲水 环境 中进 行 ， Ｊ＇ Ｄｂ 但在体 内复杂 内环境 中尿 酸在 清除 自 内碳酸氢盐极 大地 限制 了尿酸 但 ｉ ｍａ ｅ
高尿酸会不会导致心脑血管疾病
高尿酸会不会导致心脑血管疾病高尿酸血症是一种常见的代谢性疾病，其特征是血液中的尿酸水平升高。
尿酸是人体代谢嘌呤时产生的废物，正常情况下，多余的尿酸会通过肾脏排出体外。
然而，当尿酸产生过多或排泄不足时，血液中的尿酸水平就会升高，从而可能导致高尿酸血症。
高尿酸血症与心脑血管疾病的关系已经得到了医学界的广泛关注。
研究表明，高尿酸血症可能通过多种机制影响心脑血管健康，增加心脑血管疾病的风险。
首先，高尿酸血症可以导致血管内皮功能障碍。
血管内皮是血管壁的内层，它负责维持血管的正常功能，如调节血管的扩张和收缩。
高尿酸可以损伤血管内皮细胞，减少一氧化氮的产生，从而影响血管的舒张功能，增加动脉粥样硬化的风险。
其次，高尿酸血症与炎症反应有关。
高尿酸可以激活体内的炎症反应，增加C反应蛋白等炎症因子的水平。
长期的炎症反应可以损伤血管壁，促进动脉粥样硬化斑块的形成，增加心脑血管事件的风险。
此外，高尿酸血症还与氧化应激有关。
氧化应激是指体内氧化与抗氧化系统失衡，导致氧化物质增多，对细胞和组织产生损伤。
高尿酸可以增加氧化应激，促进低密度脂蛋白（LDL）的氧化，加速动脉粥样硬化的进程。
然而，高尿酸血症与心脑血管疾病之间的关系并非绝对。
不同的研究得出的结论可能存在差异，且高尿酸血症对心脑血管的影响可能受到其他因素的影响，如年龄、性别、生活习惯等。
因此，对于高尿酸血症患者，建议在医生的指导下，通过调整饮食、增加运动、控制体重等方法来降低尿酸水平，减少心脑血管疾病的风险。
同时，定期进行体检，监测血压、血脂、血糖等指标，及时发现并控制心脑血管疾病的危险因素，是维护心脑血管健康的重要措施。
总之，虽然高尿酸血症与心脑血管疾病之间存在一定的关联，但具体情况需要根据个人的健康状况和医生的建议来综合判断。
通过积极的生活方式改变和医疗干预，可以有效降低高尿酸血症对心脑血管健康的潜在影响。
维生素e促进尿酸代谢的原理
维生素e促进尿酸代谢的原理
维生素E是一种强效的抗氧化剂，它有助于保护细胞免受氧化应激的损害。
尿酸是由核酸代谢产生的代谢产物，过多的尿酸在体内积聚会引发痛风等疾病。
维生素E可以通过以下几种方式促进尿酸代谢：
1. 抗氧化作用：维生素E能够清除自由基，防止脂质过氧化反应的发生。
脂质过氧化反应会损伤细胞膜，导致细胞内的酶活性异常，从而影响尿酸的代谢。
2. 降低尿酸生成：维生素E能够减少脂质过氧化反应产生的胆固醇和其他脂质物质的生成，进而减少尿酸的合成。
这样可以降低尿酸在体内的积累。
3. 促进尿酸排泄：维生素E还可刺激肾脏尿液中尿酸的排泄。
这是因为维生素E能够抑制肾小管中尿酸再吸收的过程，增加尿酸的排出量，从而促进尿酸的代谢。
总的来说，维生素E通过其抗氧化作用和调节尿酸合成、代谢以及排泄的作用，有助于促进尿酸的代谢过程。
然而，具体的机制还需要进一步的研究来完全理解。
《2024年急性缺血性脑卒中患者尿酸、oxLDL与颈动脉粥样硬化的相关性研究》范文
《急性缺血性脑卒中患者尿酸、oxLDL与颈动脉粥样硬化的相关性研究》篇一一、引言急性缺血性脑卒中是一种由脑部供血障碍导致的神经功能损伤的严重疾病。
近年来，随着生活方式的改变和人口老龄化的加剧，该病的发病率呈上升趋势。
尿酸（UA）和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）作为两种重要的生物标志物，与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关。
本研究旨在探讨急性缺血性脑卒中患者中尿酸、oxLDL水平与颈动脉粥样硬化的相关性，以期为临床诊断和治疗提供新的思路。
二、研究方法本研究采用回顾性分析的方法，收集了某医院近两年内收治的急性缺血性脑卒中患者的临床数据。
所有患者均进行了尿酸、oxLDL水平检测，并进行了颈动脉超声检查以评估颈动脉粥样硬化程度。
三、研究结果1. 尿酸水平与颈动脉粥样硬化的关系经过数据分析，我们发现急性缺血性脑卒中患者的尿酸水平普遍较高。
高尿酸水平与颈动脉粥样硬化的程度呈现正相关关系，即随着尿酸水平的升高，颈动脉粥样硬化的程度也相应增加。
这一结果提示我们，尿酸可能是促进颈动脉粥样硬化的重要因素之一。
2. oxLDL水平与颈动脉粥样硬化的关系oxLDL作为氧化应激的标志物，在急性缺血性脑卒中患者中也有明显升高。
与尿酸类似，oxLDL水平与颈动脉粥样硬化的程度也呈现正相关关系。
这表明oxLDL的氧化应激作用可能参与了颈动脉粥样硬化的发生和发展过程。
3. 尿酸和oxLDL的联合作用进一步的分析发现，尿酸和oxLDL的联合作用可能对颈动脉粥样硬化的影响更为显著。
高尿酸和高oxLDL水平的患者，其颈动脉粥样硬化的程度更为严重。
这提示我们，在临床治疗中，应综合考虑尿酸和oxLDL的水平，制定更为有效的治疗方案。
四、讨论本研究表明，急性缺血性脑卒中患者的尿酸和oxLDL水平与颈动脉粥样硬化的程度密切相关。
高尿酸和oxLDL水平可能促进颈动脉粥样硬化的发生和发展。
这为我们在临床诊断和治疗急性缺血性脑卒中提供了新的思路。
在诊断方面，我们可以将尿酸和oxLDL水平作为评估颈动脉粥样硬化程度的指标之一。
尿酸对血管内皮细胞氧化应激反应及对细胞的损伤作用研究
临床医药文献杂志Journal of Clinical Medical2018 年第 5 卷第 31 期2018 Vol.5 No.31185尿酸对血管内皮细胞氧化应激反应及对细胞的损伤作用研究杨丽娇（昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650000）【摘要】本文首先阐述了尿酸对血管内皮细胞氧化应激反应情况，其次分析了全面激活RAS 系统情况，最后分析了血管平滑肌细胞增殖，目的在于全面分析尿酸对血管内皮细胞氧化应激反应及对细胞的损伤作用，期望对相关学者的研究工作提供帮助。
【关键词】尿酸；血管内皮细胞；氧化应激反应；细胞损伤【中图分类号】R363 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2018.31.185.01血管内皮细胞受损为引起多种心血管病变的高危因素。
氧化应激为引起血管内皮受损的重要性原因，氧化/抗氧化失衡为引起氧化应激的根本因素。
活性氧簇会造成线粒体损害，引起细胞内活性数量增加。
形成恶性循环，在该过程内，细胞膜发生脂质过氧化，同时令丝裂原活化蛋白激酶通路以及Caspase 通路激活，导致细胞凋亡[1]。
尿酸有着强大氧化性，其能清除血液内羟自由基以及超氧阴离子等氧化物。
本文全面分析尿酸对血管内皮细胞氧化应激反应及对细胞的损伤作用，现将具体结果报告 如下。
1 尿酸对血管内皮细胞氧化应激反应情况1.1 NADPH通过创建尿酸酶抑制剂高Hcy 血症大鼠模型，可知在高尿酸环境下，肾脏内的氧化应激反应加剧。
Nox4表达量上升说明氧化应激发生在NADPH 酶活化之后。
尿酸经激活NADPH 以及MAPK P38路径，令内部的NADPH 氧化酶活性增加，进而提升ROS 水平。
但值得注意的是，以NADPH 为代表的氧化酶之间相互作用，可互相激活，单个RPS 释放能经氧自由基链式反应引发其他ROS 生成[2]。
比如说，NADPH 可能为其他酶类来源活性氧化物质的上调物，由于该物质的氧化酶主要来自活性氧和XO 的活化以及NOS 解偶联相关，因此无法排除尿酸引起其他氧化酶活化二次激发NADPH 活性增加。
不同浓度尿酸对脂肪变性肝细胞氧化损伤的影响
不同浓度尿酸对脂肪变性肝细胞氧化损伤的影响程实;杨艳;马玲;周勇;向薇;姚华【摘要】目的探索不同浓度的尿酸对脂肪变性肝细胞氧化应激的影响,探究尿酸是否在某浓度范围内缓解细胞氧化应激.方法采用L-02细胞系建造脂肪变性模型,通过MTT和胞内甘油三酯(TG)含量来确定造模的最佳条件.在脂肪变性模型的基础上,用不同浓度(0、5、10、20、30mg/dL)的尿酸(UA)分别干预24、48和72 h,以未干预细胞作为正常对照组,单纯油酸干预细胞作为模型组.通过相应试剂盒检测各组细胞内活性氧(ROS)水平,总超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)含量,同时检测细胞凋亡水平、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平.结果 5 mg/dL和10 mg/dL组的ROS荧光强度较模型组弱,总SOD活性在5 mg/dL和10 mg/dL组中较模型组降低,而GSH含量在5 mg/dL和10 mg/dL组较模型组升高(P＜0.05).5 mg/dL和10 mg/dL UA降低了细胞脂肪变性引起的凋亡.30 mg/dLUA加重了细胞的氧化应激,促进了细胞凋亡,尤其在UA干预48 h 之后.结论 5 mg/dL和10 mg/dL的UA对脂肪变性肝细胞有抗氧化效果,而30mg/dL的UA干预48 h或更久可能会促进细胞氧化应激.%Objective To explore the effect of Uric acid (UA) on steatosis hepatocytes with oxidative stress (OS),and investigate the range of the concentration of UA that could alleviate the OS.Methods L-02 hepatocyte cell line was used to develop a steatosis cell model.The best model was determined using the MTT assay,and triacylglycerol (TG) levels.Steatosis cells were treated with different concentrations of UA (0,5,10,20,and 30 mg/dL) for 24,48 and 72 h,untreated cell set as normal control and OA treated cell set as model group.The indicators of oxidation were measured including reactiveoxygen (ROS),superoxide dismutase (SOD),malonaldehyde (MDA) and reduced glutathione (GSH) by corresponding kits.The intracellular levels of aspartate transaminase (AST),alanine aminotransferase (ALT) and the apoptosis rate were also detected.Results ROS level of 5 mg/dL UA and 10 mg/dL UA groups were weaker than that of the model group.The activity of total SOD recovered under the intervention by 5 mg/dL and 10 mg/dL UA,as well as the content of GSH and the apoptosis were reduced by these two concentrations of UA (P ＜0.05).However,the OS was aggravated by 30 mg/dL UA,as well as the apoptosis,especially after 48 h.Conclusion Treatment with 5 mg/dL and 10 mg/dL UA had an antioxidative effect on the steatosis cells,and 30 mg/dL UA treatment for 48 h or longer would increase the oxidative stress in the cells.【期刊名称】《新疆医科大学学报》【年(卷),期】2018(041)001【总页数】7页(P55-61)【关键词】非酒精性脂肪肝病;氧化应激;凋亡【作者】程实;杨艳;马玲;周勇;向薇;姚华【作者单位】新疆医科大学,乌鲁木齐830011;乌鲁木齐市人民医院北院(儿童医院),乌鲁木齐830011;新疆医科大学,乌鲁木齐830011;新疆医科大学,乌鲁木齐830011;新疆医科大学,乌鲁木齐830011;新疆医科大学第一附属医院,乌鲁木齐830054【正文语种】中文【中图分类】R363.1非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)近年来患病率快速增长，使其已经成为发展中国家最为普遍的慢性肝病之一[1-2]。
氧化应激在尿酸致早期慢性肾脏病血管内皮损伤中的作用
Ｗ ＡＮ Ｇ ｕ ， Ｙ ＢＡ０ ａ ｒ ｎ Ｘｉ ｏ ｏ ｇ
Ｄｅ ａ ｔ ｎ ＪＮｅ ｈ ｏｏ ｙ， ｉ ｓａ ｓ ｉ ｌ ｐ ｒｍｅ ｔ ’ ｐ ｒ ｌｇ Ｊｎ ｈ ｎＨｏｐ ｔ ， ｏ ａ
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集， 血管 中层 平滑肌 细胞增生 ， 结构紊乱 ， 管壁见较 多 Ｉ型胶原 沉积 ； 血 Ｂ组病 变与 Ｃ组相似 ， 但程 度较轻 。Ｃ组血管壁 工型 胶原 阳性 面积 百分 比显著升 高（ Ｐ＜０ ０ ） ．１ 。Ｃ组 ＮＯ明显低 下（ Ｐ＜０ ０ ）Ｅ ．１ ，Ｔ一１明显增 高（ Ｐ＜０ ０ ） Ｎ Ｅ ．５ ， Ｏ／Ｔ～１比值 明显 降低 （ Ｐ＜０ ０ ） ．１ 。Ｃ组 Ｓ Ｄ显著 降低 （ Ｏ Ｐ＜０ ０ ） ＭＤ ． １ ， Ａ显 著升 高（ Ｐ＜０ ０ ） ．５ 。单 因素 相 关分析 显 示 ： Ａ 与 Ｅ ＂ （ Ｕ ｑ 一１ ｒ＝ ０ ９ ７４ Ｐ＜０Ｏ ） Ｉ型胶 原阳性面积百分比（ ：０ ８ ０３ Ｐ＜０ Ｏ ） 显著正相 关， ＮＯ（Ｊ 一０ ９ ６２ Ｐ＜０ ０ ）Ｎ ．３ ， ．１ 、 ｒ ．４ ， ．１ 呈 与 ， ＝ ．４ ， ． １ 、 Ｏ／ Ｅ Ｔ—ｌ比值 （ ＝ 一０９ ３０ 尸＜０Ｏ ） ｒ ．２ ， ．１呈显著 负相 关； Ａ与 慨 （ ＝０ ８９５ Ｐ＜０ ０ ） Ｕ ｒ ．１ ， ．１ 呈显著正相 关， ９ Ｄ ｒ 与 ０ （ ＝～０ ６８５ ．８ ， Ｐ＜００ ） ．５ 呈显著 负相 关； ＮＯ与 Ｓ Ｄ（ ＝０ ８ ７９ Ｐ＜０ ０ ） Ｏ ｒ ．１ ， ． １ 呈显 著正相 关， ＭＤＡ（ ＝ 一０ ９ ７１ Ｐ＜００ ） 与 ｒ ． １ ， ． １呈显著 负相 关；
尿酸作用于Keap1
㊃综述㊃基金项目:浙江省医药卫生项目转运蛋白基因遗传变异及其交互作用对类风湿关节炎患者M T X 疗效预测作用的临床研究(2019K Y 570)通信作者,邬秀娣,E m a i l :w u x i u d i n b e y@163.c o m 尿酸作用于K e a p1/N r f 2通路调控强直性脊柱炎氧化应激的研究进展俞 杭1,2,邬秀娣2(1.宁波大学医学院,浙江宁波315211;2.宁波市第一医院风湿免疫科,浙江宁波315000) 摘 要:强直性脊柱炎(a n k y l o s i n g s p o n d y l i t i s ,A S )是一种严重影响青壮年健康的慢性炎症性疾病,具体发病机制仍未明确㊂K e a p 1/N r f 2信号通路参与各种病理过程中的细胞保护机制,被认为是氧化应激的敏感传感器和调节器㊂临床发现A S 患者血尿酸水平存在异常,目前认为尿酸可能通过K e a p1/N r f 2通路参与调控A S 氧化应激㊂本文总结了近年来A S 与血尿酸水平及K e a p 1/N r f 2通路的研究进展,以期为深入了解A S 的发病机制㊁监测病情和指导治疗提供新思路㊂关键词:脊柱炎,强直性;尿酸;K e a p1/N r f 2中图分类号:R 593.23 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)05-0472-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.05.017 强直性脊柱炎(a n k y l o s i n g s p o n d yl i t i s ,A S )是一种免疫介导的慢性炎症性疾病,通常影响中轴及外周关节,是青壮年男性致残的主要疾病之一[1]㊂A S最常见的关节外表现包括炎症性肠病(高达50%)㊁急性前葡萄膜炎(25%~35%)和银屑病(约10%)[2]㊂A S 不仅给患者带来了躯体痛苦,也给社会和家庭增加了经济负担[3]㊂A S 患者的预后与早诊断早治疗密切相关㊂X射线是用于评估A S 患者骨盆和脊柱关节改变最广泛使用的诊断和监测方法,但A S 患者进展至关节放射学异常表现往往需要几年时间[4]㊂M R I 可发现A S 的早期炎症性改变[5],有助于早期诊断A S ,但成本高㊁适用范围小[6],不适合短期内反复检查以评估病情㊂目前A S 的疾病活动性评估往往依赖血沉(E S R )和C 反应蛋白(C R P )这些炎症标志物,但并不总是能精准反映A S 疾病的活动性和进展[7]㊂故还需要寻找其他指标以早期发现并联合评估A S 的疾病活动性㊂A S 的病因和发病机制尚未完全阐明,目前认为它涉及炎症性骨侵蚀和异常的新骨形成[8]㊂越来越多的学者发现A S 患者的血清尿酸水平异常变化,研究认为尿酸与机体的氧化应激相关[9]㊂信号通路K e l c h 样E C H 相关蛋白1(K e l c h -l i k e E C H -a s s o c i a t i n gp r o t e i n1,K e a p 1)-N F E 2相关因子2(N F E 2r e l a t e d f a c t o r 2,N r f 2)参与各种病理过程中的细胞保护机制,被认为是氧化应激的敏感传感器和调节器[10]㊂已有研究认为尿酸通过调节K e a p1/N r f 2参与了A S 的氧化应激调控,但其中的具体关系还存在着一些争议,故本文就相关研究进展做一综述㊂1 A S 患者疾病活动性与尿酸的关系A S 患者活动期主要表现为晨僵㊁夜间腰背痛和外周关节炎症[11],Z h u 等[12]通过双能计算机断层扫描技术检测到大量尿酸单钠晶体沉积在不伴有痛风的中轴型脊柱炎患者的骨盆处,且这些患者骶髂关节的尿酸单钠晶体沉积与其影像学分级进展相关,提示尿酸盐沉积可能参与了A S 患者的关节炎症㊂Z h a n g 等[13]测定94名A S 患者的尿酸水平后显示23.4%A S 患者合并高尿酸血症,且与正常尿酸水平患者相比,该类患者肝肾功能较差,A S 疾病活动度却更低㊂而曾沛英等[14]将362例A S 患者的临床数据分析后则显示A S 合并高尿酸血症组晨僵时间更短㊁I gM 水平更低㊁E S R 更低,与尿酸正常组相比有更低的病情活动度和更少的并发症㊂这些都提示A S 与尿酸代谢存在一定关系,而血尿酸水平与A S疾病活动度的确切关系值得进一步探索㊂2 A S 发病机制与尿酸的关系2.1 尿酸作用于K e a p 1/N r f 2通路激活氧化应激 A S 患者具有病态的血清微环境和较强的氧化应激,长期暴露于氧化环境通常会导致细胞产生过量的活性氧,诱导细胞衰老并伴有细胞功能障碍[15]㊂D o n g等[16]以小鼠为研究对象,发现了B A L B /c 小鼠的氧化指标丙二醛水平高于健康小鼠,而抗氧化酶㊁过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平等抗氧化指标则㊃274㊃‘临床荟萃“ 2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2022,V o l 37,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.比健康小鼠低㊂N r f2调节编码可诱导细胞保护蛋白的大型基因网络的表达,使哺乳动物细胞和生物体能够在包括氧化应激在内的各种条件下适应和生存㊂N r f2与其主要的负调节因子K e a p1一起,形成了一个分子效应器和传感器系统,对细胞氧化还原平衡的干扰做出强有力的反应,并协调一个全面的防御计划,从而恢复内环境平衡[17]㊂在生理环境中,N r f2位于细胞质中,并与控制N r f2活性的K e a p1结合㊂氧化或电应激诱导K e a p1的构象变化或直接促进N r f2的磷酸化,促使N r f2从K e a p1中分离出来,并转移到细胞核,与抗氧化反应元件(a n t i o x i d a n t-r e s p o n s i v e e l e m e n t,A R E)进行结合[18]㊂另有研究证实尿酸降低了N r f2的泛素化和降解,促进了其核易位,推动了N r f2靶向的抗氧化基因的转录和翻译[19]㊂一般认为,尿酸激活N r f2可能是由于N r f2与K e a p1分离,促使N r f2从K e a p1介导的蛋白酶体降解中逃逸㊂从结构上看,尿酸呈酮烯醇互变异构体形式,可与K e a p1的半胱氨酸残基反应,阻止泛素连接酶将K e a p1和N r f2结合[20]㊂这些结果都有力地证明了尿酸激活N r f2信号通路的抗氧化作用㊂但是对尿酸调控K e a p1/N r f2方面也有学者有不同的见解㊂沈瑞明等[21]的研究分析显示尿酸通过活化N A D P H氧化酶依赖性途径产生细胞内氧化物,导致A S患者活性氧㊁活性氮㊁丙二醛水平的升高,进一步促进了K e a p1的表达;而K e a p1与N r f2结合之后会导致N r f2的表达水平降低,K e a p1/N r f2信号通路被抑制,减弱机体的抗氧化能力,进而加重A S患者的炎症反应,见图1㊂图1尿酸作用于K e a p1/N r f2通路调控A S氧化应激的机制2.2尿酸与A S患者靶器官损伤的关系2.2.1尿酸影响A S患者的骨代谢 A S主要发生于脊柱㊁骨骼㊁外周关节和关节外组织,在发病初期, 50%~92%的A S患者伴有骨质减少或骨质疏松[22]㊂最近的研究发现,骨代谢的生化变化先于全身性骨质疏松症和关节僵硬[23]㊂氧化应激是骨质疏松症的病理机制之一㊂核因子κB(n u c l e a r f a c t o rκB,N F-κB)是一种蛋白质复合物,存在于细胞质中,活化的N F-κB能够促进多种细胞因子基因的表达,如白细胞介素(I L)-1㊁I L-6和肿瘤坏死因子(T N F)-α[24]㊂已证实,T N F-α和I L-6是A S致病机制中重要的炎症因子,均可在刺激破骨细胞的同时抑制成骨细胞的生成[25]㊂尿酸能够作用于N F-κB通路,下调炎症因子的表达,从而预防细胞损伤[26]㊂有学者结合实验结果确定尿酸通过减少活性氧来抑制破骨细胞形成,再次验证了尿酸与骨密度之间的正相关与尿酸的抗氧化作用有关,即尿酸对骨代谢有保护作用[27]㊂活性氧在调节N F-κB配体(R A N K L)依赖性破骨细胞分化的受体激活过程中充当细胞内信号分子,但它们也具有细胞毒性作用,包括脂质过氧化和对蛋白质和D N A的氧化损伤[28]㊂用R A N K L刺激破骨细胞前体能够上调K e a p1,并且降低N r f2/K e a p1的比率[28]㊂N r f2缺失或过度激活均会导致小鼠的骨质明显减少,且K e a p1-/-成骨细胞的增殖潜力明显低于K e a p1+/-成骨细胞[29]㊂结合临床分析,一项大型横断面研究表明高尿酸血症的绝经后女性有着更丰富的脂肪含量,有益于骨骼健康[30]㊂对2981例卡塔尔成年人进行横断面研究,调整年龄和性别后分析得出相对高的尿酸水平(>200μm o l/L)与全身和特定部位骨骼位置的骨矿物质密度增加显著相关[31]㊂有学者研究发现,血清尿酸浓度与骨吸收标记物I型胶原末端肽的尿排泄呈负相关[32]㊂尿酸与A S骨代谢的关系也值得㊃374㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.进一步的深入探讨㊂2.2.2尿酸影响A S患者肾脏受累研究均表明,A S患者往往伴有血清尿酸升高[12-13]㊂W u等[33]对926例A S患者行回归分析后提示尿酸水平的增加可增加A S患者发生肾脏受累的风险,一旦发生肾脏受累,会严重影响A S患者的预后,相应的死亡率为4%㊂尿酸水平升高和肾脏受累之间会相互促进,肾动脉硬化和肾小球肾炎均可导致肾小球滤过和肾小管分泌减少,从而导致尿酸水平升高[33]㊂在A S早期,炎症因子C R P和E S R会迅速升高[34],这也与肾功能恶化密切相关[33]㊂A S最常见的病理类型是I g A肾病,其诊断主要依靠肾活检[35]㊂Z h a n g等[35]将71例继发性I g A肾炎的A S患者纳入分析,发现H L A-B27阴性患者在基线时的尿酸水平明显高于H L A-B27阳性患者;病理上,在H L A-B27阴性患者中观察到患者的整体肾小球硬化比例更高,在存在大量蛋白尿或间质纤维化和肾小管萎缩的患者的亚组分析中也发现了这种显著关联㊂这些提示H L A-B27基因可能与尿酸代谢存在一定联系,而尿酸水平又影响着A S患者的肾脏累及及预后㊂在机制研究方面,氧化应激被认为是各种进行性临床和实验型肾脏疾病的主要致病因素[36]㊂N r f2具有抗炎特性,其主要通过细胞保护基因表达的转录激活来发挥其抗氧化功能[37]㊂N r f2的激活能够清除毒素和活性氧[38],改善各种肾脏疾病中的氧化损伤和炎症,作用于N r f2抗氧化途径是肾脏疾病治疗的重要靶点[39]㊂研究证明尿酸可促进N r f2向细胞核的移位并减少N r f2泛素化[40],但它并不影响K e a p1蛋白的表达㊂越来越多的证据支持N r f2在保护肾脏抵抗多种损伤方面发挥重要的生理作用[41]㊂2.2.3尿酸和A S心血管内皮改变相关在免疫介导的疾病中,慢性炎症和免疫失衡机制被认为与加速动脉粥样硬化有关[42]㊂内皮功能障碍作为动脉粥样硬化序列中的首发事件,通过早期量化颈总动脉的硬化指数发现34.29%的A S患者有动脉粥样硬化,而对照组仅为5.71%[43]㊂而A S作为一种典型的慢性炎症性疾病,其动脉粥样硬化的发生与尿酸的关系也值得进一步探索㊂活性氧的产生是动脉粥样硬化过程中的中心致病因素,活性氧可以诱导低密度脂蛋白氧化为氧化型低密度脂蛋白(o x L D L),并且o x L D L在动脉壁中的积累会导致促炎事件,包括巨噬细胞和淋巴细胞的募集,从而引发随后的动脉粥样硬化病变形成[44]㊂在小鼠模型中,N r f2表达量的增加通过Ⅱ期抗氧化酶活性间接保护巨噬细胞免受o x L D L介导的损伤[45]㊂N r f2的下游靶基因HO-1能够通过减少o x L D L诱导的单核细胞迁移来抑制动脉粥样硬化病变的形成[46]㊂最新研究证实尿酸激活了N r f2抗氧化途径,并对氧化低密度脂蛋白诱导的内皮损伤具有保护作用[40]㊂血尿酸通过内皮细胞氧化应激和糖萼脱落诱导内皮细胞向间充质细胞的转化[47]㊂正常血清尿酸浓度可能具有抗氧化作用,但血液中过饱和状态的尿酸可能通过增加活性氧的产生,从而加强机体的氧化应激[48]㊂在无症状高尿酸血症患者的多个关节和身体软组织中也能够观察到尿酸单钠晶体的沉积,并与冠状动脉钙化的严重程度增加相关[49-50]㊂3A S尿酸浓度监测的临床意义韩国一项包括150例A S患者的研究表明,尿酸水平与A S患者的骨密度呈正相关㊂随着尿酸水平的增加,骨密度水平增加[51]㊂孙文婷等[52]收集分析了143例A S患者的尿酸数据后得出关于血尿酸水平和腰椎股骨粗隆骨量变化之间的一个线性关系,即血尿酸水平在150~600μm o l/L时,血尿酸水平越高,骨量减少的风险就越低㊂在氧化应激的早期,抗氧化酶的活性可能会增强,以消除细胞内活性氧的沉积㊂然而,当细胞内活性氧积累不能被抗氧化系统中和时,则会引发氧化损伤,抗氧化酶的活性反而减弱[53]㊂黎荣山等[54]将柳州2150例A S患者的数据纳入回顾性研究,研究发现维持一定水平的尿酸可以预防骨质流失,但是,过高浓度尿酸则伴骨密度降低㊂C h e n等[55]将182例A S患者(其中包括143例男性和39例女性患者)纳入研究,根据尿酸数值将患者分为3组:<300μm o l/L;300~360μm o l/L,>360μm o l/L组㊂结果显示300~360μm o l/L组内的尿酸患者骨密度明显高于其他2组,观察到A S患者的尿酸与骨密度之间的关系为倒 U 型,保持尿酸水平在300~360μm o l/L范围内有助于减少A S患者的骨质疏松症发病率,并进一步减少由骨质疏松导致的骨折及相应的严重并发症㊂另外,Z h a n g等[56]研究显示适当浓度的尿酸(300μm o l/L)可以显著增加神经元的活性,并减少活性氧的产生㊂L i n等[40]设立1㊁2㊁3㊁5㊁6㊁9㊁12㊁15和18m g/d l梯度的尿酸浓度进行实验,结果发现0~5m g/d l尿酸不会诱导内皮细胞损伤,5m g/d l尿酸可以显著减少血管内皮损伤,>5m g/d l的尿酸与氧化低密度脂蛋白对内皮细胞的损伤有协同作用㊂这与以上研究者的结果存在矛盾,也提示定量确认A S患者与合理尿酸水平之间㊃474㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.的关系还需要进一步大样本的数据分析㊂4展望A S作为严重危害青壮年人群健康的常见慢性炎症性疾病,其发病机制复杂㊂根据已有的研究结果显示,尿酸水平的变化可能作用于K e a p1/N r f2通路调控A S氧化应激㊂但是目前的研究仍存在一些局限性:①尿酸在A S患者中具体是上调还是抑制N r f2的表达存在争议,未达成共识㊂②临床研究病例样本小,研究时段不够长,覆盖范围不够广㊂③目前对于A S患者的尿酸水平定量化研究仍相对较少,严格把控尿酸水平在一个定值目前较为困难㊂故进一步明确血尿酸水平与A S的关系,并探索将血尿酸水平监测运用于A S患者病情与预后评估及治疗选择,尚需要深入研究和探讨㊂参考文献:[1]S i e p e r J,P o d d u b n y y D.A x i a l s p o n d y l o a r t h r i t i s[J].L a n c e t,2017,390(10089):73-84.[2] W e n k e r K J,Q u i n tJ M.A n k y l o s i n g s p o n d y l i t i s[M].I n:S t a t p e a r l s.T r e a s u r eI s l a n d(f l):S t a t p e a r l sP u b l i s h i n g l l c,2022.[3] K o r o t a e v a T,D i n a o,H o l d s w o r t h E,e ta l.I n v e s t i g a t i n gd i a g n o s i s,t re a t m e n t,a n db u r d e no fd i s e a s e i n p a t i e n t sw i t ha n k y l o s i n g s p o n d y l i t i s i n c e n t r a l e a s t e r n e u r o p e a n d t h eU n i t e dS t a t e s:A r e a l-w o r l ds t u d y[J].C l i n R h e u m a t o 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1.2
1 尿酸 1.1 尿酸的生成
次黄嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体 ， 在黄嘌呤氧化酶的 作用下 ， 次黄嘌呤氧化为黄嘌呤 ， 黄嘌呤氧化为尿酸 。 嘌呤代 谢的速度受 1- 焦磷酸 -5- 磷 酸 核 糖 （PRPP ） 和 谷 氨 酰 胺 的 量 、 以及鸟嘌呤核苷酸 、 腺嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负 反馈控制来调节 。 5- 磷酸核糖和三磷酸腺苷在 PRPP 合成酶催 化 下 生 成 PRPP ， 后 者 和 谷 氨 酰 胺 受 磷 酸 核 糖 焦 磷 酸 酰 胺 移 换 酶催化生成 1- 氨基 -5- 磷酸核糖 ， 是嘌呤代谢的首步反应 ， 上 述 3 种嘌呤核苷酸对它有负反馈抑制作用 。 人尿酸生成的速度 主 要 决 定 于 细 胞 内 PRPP 的 浓 度 ， 而 PRPP 合 成 酶 、 磷 酸 核 糖 焦 磷 酸 酰 胺 移 换 酶 、 次 黄 嘌 呤 -鸟 嘌 呤 磷 酸 核 糖 转 移 酶 和 黄 嘌 呤氧化酶对尿酸生成又起重要作用 。
中 图 分 类 号 ： R696 + .6 文献标志码： A 文 章 编 号 ： 1003-8507 （ 2012 ） 12-3111-03
Progress on the relationship between urs
WANG Li， YAO Hua. Xinjiang Medical University ， Urumchi ， Xinjiang 830000 ， China Abstract ： Uric acid ， as the end production of purine metabolism ， had high concentration in the blood. The oxidative stress is closely related to cardiovascular disease and endocrine disease ， etc. The paper brought great impacts on patients ’ work and life. This paper reviewed the mechanism of uric acid of metabolism ， oxidation and anti-oxidation and that of oxidative stress. The re lationship between serum uric acid levels and oxidative stress was further elaborated for the future in-depth studies on uric acid. Key words ： Uric acid ； Oxidative stress ； Progress
尿酸 （uric acid ）， 由氮 、 氧和氢组成的有机复合物 ， 是嘌 呤代谢在人类 、 灵长类动物和较高级的狗等特定物种的最终代 谢产物 ［1］。 尿酸的主要来源分为内源性和外 源 性 ， 其 中 内 源 性 尿酸大约占总尿酸的 80% 。 内源性尿酸源于体内氨基酸 、 磷酸 核糖及其他小分子合成和核酸分解代谢 。 外源性尿酸主要是从 食物中核苷酸分解而来 。 血尿酸水平与痛风 、 糖尿病 、 肾病等 多种临床综合症有关 ， 随着人们对尿酸研究深入 ， 发现血尿酸 升高和氧化应激损伤与脑梗死 、 冠心病等心脑血管疾病 、 内分 泌疾病等关系密切 。 本文就尿酸与氧化应激的关系综述如下 。 尿酸的代谢 尿酸是嘌呤代谢的终产物 。 大多数哺乳动物和禽类体内有 尿 酸 酶 可 将 其 分 解 为 尿 囊 素 （ Allantoin ）， 但 人 和 猿 类 体 内 缺 乏尿酸酶 。 在正常生理浓度和血液 pH 值 ， 超过 99% 的 尿 酸 是 以电离形式存在的 。 2 ／ 3 的尿酸随着尿液排 泄 ， 其 余 通 过 粪 便 排 出 。 1965 年 Klinenberg ［2］等 人 经 研 究 发 现 ， 正 常 情 况 下 ， 每 天 大 约 500 mg 的 尿 酸 是 通 过 肾 脏 排 出 体 外 的 。 另 外 ， 人 体 的 尿酸一小部分是通过分解代谢而破坏： ① 白细胞内的过氧化 酶将尿酸降解为尿囊素和二氧化碳， ② 分泌入肠道的尿酸被 细菌 分 解 。 尿 囊 素 （Allantoin ） 是 由 尿 酸 分 裂 形 成 的 ， 灵 长 目 （包 括 人 类 ） 都 没 有 促 进 尿 酸 分 裂 的 能 力 。 高 血 浆 尿 酸 浓 度 （PUA ） 与 尿 酸 氧 化 酶 在 进 化 过 程 中 丢 失 的 关 联 被 假 定 是 ， 为 保护 人 免 受 氧 化 损 伤 ［3］。 Kand R ［4］等 通 过 研 究 发 现 血 浆 和 慢 性 肾功能衰竭病人红细胞出现高水平的尿囊素 ， 遂可将尿囊素作 为氧化应激的一个标志物 。 尿囊素能够提高细胞抗氧化的稳定 性 ， 保护细胞免受过氧化氢的诱变作用 。
现代预防医学 2012 年第 39 卷第 12 期
Modern Preventive Medicine ， 2012 ， Vol.39 ， NO.12
·
3111
·
·临床与预防·
尿酸与氧化应激关系的研究进展
王莉 综述 ， 姚华 审校
（ 新疆医科大学 ， 新疆 乌鲁木齐 830011 ）
摘要 ： 尿酸作为嘌呤代谢的最终产物 ， 其血液中浓度的升高和氧化应激损伤与心脑血管 疾 病 、 内 分 泌 疾 病 等 关 系 密 切 ， 给患者的工作与生活带来严重影响 。 本文综述了尿酸的生成 、 代谢 、 氧化及抗氧化作用以及氧化应激的机制 ， 并对血尿 酸水平和氧化应激损伤的关系作了进一步的阐述 ， 为今后对尿酸的深入研究提供参考 。 关键词 ： 尿酸 ， 氧化应激 ， 研究进展