仿制药的晶型研究技术指导原则
化学仿制药晶型研究技术指导原则
化学仿制药晶型研究技术指导原则摘要：化学仿制药晶型研究是一项重要的技术工作，具有严密的操作规范和技术指导原则。
本文基于文献调研和实验实践，总结了化学仿制药晶型研究中的技术指导原则，包括样品的选择、实验条件的控制、仪器设备的选择等方面，旨在提供有益的指导和参考。
引言化学仿制药的晶型研究是制药工业中的一项重要技术，晶型的选择对药物的疗效、稳定性和品质都具有重要影响。
由于晶型的结构和物理性质可能会对药物的药代动力学、毒性等产生显著影响，因此，准确地确定药物的晶型对于研发过程中的药物稳定性和性能评估具有重要意义。
本文将结合化学仿制药晶型研究的实践经验，总结出以下的技术指导原则。
一、样品的选择样品的选择是化学仿制药晶型研究的起点。
为了确定合适的晶型研究对象，需要从多个角度全面了解样品的信息，包括其药代动力学特性、结构特点、已知晶型信息等。
同时，应注意样品的纯度和含水量，以确保研究结果的准确性和可靠性。
二、实验条件的控制实验条件的控制对于化学仿制药晶型研究至关重要。
首先，应注意温度和湿度的控制，以免发生晶型相转变或晶型不稳定的情况。
其次，应合理选择溶剂和溶剂浓度，以及搅拌速度等条件，以实现晶体的有效溶解和晶型的稳定。
此外，实验过程中还应注意对空气和光线的防护，以免受到氧化或光敏性的影响。
三、仪器设备的选择在化学仿制药晶型研究过程中，合适的仪器设备对于提高实验效率和准确性具有重要作用。
例如，X射线粉末衍射仪可以用于分析样品的晶体结构，热差示扫描仪可以用于测量晶体的热稳定性，气相色谱仪可以用于分析晶体的残留有机溶剂等。
合理选择并正确操作仪器设备可以提高实验结果的可靠性和准确性。
四、数据分析与解释化学仿制药晶型研究需要对实验数据进行准确分析和正确解释。
在数据分析的过程中，应注意消除实验误差和系统误差对结果的影响，并采用合适的统计方法进行数据处理。
同时，应结合已有的文献和理论知识对结果进行解释，以得出合理的结论。
结论化学仿制药晶型研究技术指导原则是保证实验结果准确性和可靠性的基础。
仿制药晶型研究的技术指导原则要求与说明(原创)
药品质量的一致性。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。
仿制药晶型研究的技术指导原则英文
仿制药晶型研究的技术指导原则英文Technical Guidance Principles for the Study of Generic Drug Polymorphs1. Comprehensive Literature Review:Conduct a thorough review of existing literature on the polymorphic forms of the reference drug substance. Identify the different polymorphs reported and their characterization methods, including X-ray diffraction, thermal analysis, and spectroscopic techniques.2. Sample Preparation:Ensure that the sample preparation technique maintains the integrity and purity of the reference drug substance. Use appropriate methods such as crystallization, recrystallization, or solvent evaporation to obtain the desired polymorphs for characterization.3. Controlled Crystallization Conditions:Conduct crystallization experiments under controlled conditions to promote the formation of specific polymorphs. Factors such as temperature, solvent selection, cooling rate, and agitation should be considered and optimized to achieve reproducible results.4. Polymorph Characterization:Employ a combination of analytical techniques to characterize the obtained polymorphs. X-ray diffraction is essential to confirm the crystalline nature and determine the crystal structure. Use thermal analysis techniques such as differential scanning calorimetry and thermogravimetric analysis to investigate thermal behavior. Complement these techniques with spectroscopic tools like infrared spectroscopy and solid-state nuclear magnetic resonance to confirm structural differences.5. Physical Property Comparison:Compare the physical properties (e.g., melting point, solubility, density) of the newly formed polymorphs with those of the reference drug substance. Any significant differences may indicate a new polymorphic form.6. Stability Studies:Conduct stability studies to evaluate the stability of the polymorphs under different environmental conditions, including temperature, humidity, and light exposure. Monitor changes in physical properties and assess any potential degradation or transformation.7. Bioavailability Studies:Perform bioavailability studies to determine if the newly formedpolymorphs exhibit similar or improved bioavailability compared to the reference drug substance. In vitro dissolution testing and in vivo pharmacokinetic studies can provide valuable insights into the drug's performance.8. Regulatory Compliance:Ensure that the research and development of generic drug polymorphs adhere to applicable regulatory guidelines, such as those set by the Food and Drug Administration (FDA) or European Medicines Agency (EMA). Demonstrate the equivalence or superiority of the polymorphs through rigorous scientific evidence.9. Documentation and Reporting:Maintain detailed records of all experimental procedures, data, and observations. Prepare comprehensive reports that summarize the research findings and provide sufficient evidence to support the conclusions drawn.10. Intellectual Property Considerations:Respect existing patents and intellectual property rights when conducting research on generic drug polymorphs. Ensure compliance with applicable legal requirements and consider seeking legal advicewhen necessary.Note: It is important to consult specific guidelines and requirements from regulatory authorities or professional organizations when conducting research on generic drug polymorphs.。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
cde 仿制药研究技术指导原则
cde 仿制药研究技术指导原则仿制药是指在原研药品专利保护期届满后，其他企业通过对原研药品的仿制研究，生产出与原研药品相同或相似的药品。
仿制药研究技术指导原则是为了规范仿制药的研究开发工作，保证仿制药的质量、安全性和有效性，保障患者的用药权益，同时促进我国仿制药产业的健康发展而制定的指导方针。
仿制药研究技术指导原则主要包括以下几个方面：一、遵循法律法规和伦理原则。
仿制药研究应当遵循国家药品监管法律法规的要求，严格符合药品生产的伦理规范，确保研究过程中的合法合规。
二、充分理解原研药品的特性和研究材料。
在进行仿制药研究之前，要对原研药品的药物特性、药理学特点、质量控制标准等进行全面了解，并获取原研药品的样品和相关研究资料。
三、确保研究的严谨性和可靠性。
在仿制药研究过程中，要严格按照临床试验指导原则，进行药理学、药代动力学、安全性和有效性评价等研究，确保数据的准确性和可靠性。
四、制定科学合理的研究方案。
仿制药研究应当制定科学合理的研究方案，包括样品采集、实验设计、数据分析等内容，确保研究工作的顺利进行和结果的科学可信。
五、重视技术创新和知识产权保护。
在仿制药研究过程中，要重视技术创新，尊重原研药品的知识产权，并严格遵守相关法律法规，保护自己的研究成果和知识产权。
六、注重与国际接轨和学术交流。
仿制药研究要注重与国际接轨，积极参与国际学术交流和合作研究，吸收国际先进技术和经验，不断提高自身的研究水平和能力。
以上是仿制药研究技术指导原则的主要内容，通过遵循这些原则，可以有效规范和引导我国仿制药研究工作，推动仿制药产业的持续健康发展。
同时，也可以提高仿制药的质量和安全性，保障患者的用药权益，最终促进我国医药产业整体水平的提升。
仿制药晶型研究的技术指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
二 、常用载体辅料 载体辅料通常可分为以下三类。 (1)天 然 材 料 在 体 内 生 物 相 容 和 可 生 物 降 解 的 有 明 胶 、 蛋 白 质 (如 白 蛋 白 ）、淀 粉 、壳 聚 糖 、海 藻 酸 盐 、磷 脂 、胆固 醇 、脂 肪 油 、植 物 油 等 。 (2)半 合 成 材 料 分 为 在 体 内 可 生 物 降 解 与 不 可 生 物 降 解两 类 。在 体 内 可 生 物 降 解 的 有 氢 化 大 豆 磷 脂 、聚乙 二醇 二 硬 脂 酰 磷 脂 酰 乙 醇 胺 等 ；不 可 生 物 降 解 的 有 甲 基 纤 维 素 、 乙 基纤维 素 、羧 甲 纤 维 素 盐 、羟 丙 甲 纤 维 素 、邻 苯 二 甲 酸 乙 酸 纤维素 等 。 (3)合 成 材 料 分 为 在 体 内 可 生 物 降 解 与 不 可 生 物 降 解 两 类 。可 生 物 降 解 材 料 应 用 较 广 的 有 聚 乳 酸 、聚 氨 基 酸 、聚 羟 基 丁 酸 酯 、乙 交 酯 -丙 交 酯 共 聚 物 等 ；不 可 生 物 降 解 的 材 料 有 聚 酰 胺 、聚 乙 烯 醇 、丙 烯 酸 树 脂 、硅 橡 胶 等 。 此 外 ，在 制 备 微 粒 制 剂 时 ，可 加 入 适 宜 的 润 湿 剂 、乳化 剂 、抗 氧 剂 或 表 面 活 性 剂 等 。 三 、生产与贮藏期间应检査的项目 (一 ）有 害 有 机 溶 剂 的 限 度 检 查 在 生 产 过 程 中 引 入 有 害 有 机 溶 剂 时 ，应 按 残 留 溶 剂 测 定 法(通 则 0861)测 定 ，凡 未 规 定 限 度 者 ，可 参 考 I C H ，否则 应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。 (二 )形 态 、粒 径 及 其 分 布 的 检 査 (1)形 态 观 察 微 粒 制 剂 可 采 用 光 学 显 微 镜 、扫 描 或 透 射 电 子 显 微 镜 等 观 察 ，均 应 提 供 照 片 。 (2)粒 径 及 其 分 布 应 提 供 粒 径 的 平 均 值 及 其 分 布 的 数 据 或 图 形 。测 定 粒 径 有 多 种 方 法 ，如 光 学 显 微 镜 法 、电感应 法 、光 感 应 法 或 激 光 衍 射 法 等 。 微 粒 制 剂 粒 径 分 布数 据，常用各粒径范围内的粒子数或 百 分 率表 示 ；有 时 也 可 用 跨 距 表 示 ，跨 距 愈 小 分 布 愈 窄 ， 即 粒子大小愈均匀。
最新的皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则
最新的皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则一、概述皮肤外用药是一类作用于皮肤发挥局部或全身治疗作用的制剂，剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等，其中软膏剂、乳膏剂及凝胶剂处方组成复杂，多为半固体制剂，具有多相、热力学不稳定等特点【5】。
本指导原则仅针对局部给药、局部起效的皮肤外用化学仿制药。
本指导原则结合皮肤外用化学仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物等效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指导。
涉及的一般性问题可参照已发布的相关指导原则执行。
本指导原则仅代表药品监管部门目前对于该类制剂的观点和认识。
在符合现行法规的要求下，可采用桥接的研究【21-25】方法，建议提供详细的研究资料或与监管机构沟通。
二、整体研究思路研究者应全面了解已上市皮肤外用药品的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测数据，评价和确认其临床价值。
研究者应当按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴【4】选与确定程序》选择参比制剂。
该类制剂处方工艺较为复杂，应基于产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，首先进行仿制药与参比制剂药学全面对比研究，并在非临床安全性研究的基础上，进行临床等效性研究。
三、处方工艺研究（一）处方在处方开发过程中，应结合参比制剂的质量研究概况分析，以产品的关键质量属性（CQAs）为考察指标，对辅料的种类和用量进行充分的筛选研究。
一般认为，仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）及用量（Q2）的基本一致（辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%，如对于参比制剂中含量为2%(w/w)的辅料，仿制药的允许范围为1.9%-2.1%(w/w)），会有助于保证仿制药与参比制剂质量的一致性【10，11，21】。
故建议研究者通过查阅参比制剂说明书、专利、文献及适当的处方解析手段，对参比制剂的处方进行分析，并在此基础上对处方进行科学、合理的开发，以使仿制品与参比制剂的辅料种类及用量尽可能一致。
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仿制药的晶型研究技术指导原则目录I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ．.............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3)多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． .................................................................................................................对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． .....................................................................................................仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................I．简介2必须提交药品的化学、生产和质量控制信息以支持仿制药申请的批准。
本指南旨在帮助那些提交了仿制药申请的申请者，尤其是当申请的原料药存在着多晶型问题时。
具体而言，本品指南提供了：●关于当原料药存在多晶型时评价其一致性的建议●决策树，提供了对原料药和/或制剂中的多晶型监测和控制的建议II．术语定义：多晶型我们建议仿制药申请的申请人对原料药是否存在多晶型进行研究。
本指南中的多晶型是指晶体的或者无定形结构，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：●晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。
●无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。
●溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂9。
如果混入的溶剂是水，溶剂化物通常被称为水合物。
III．药物固体多晶型一般原理A．药物多晶型问题的重要性一个原料药的不同晶型可以表现出不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、10溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。
这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
所以，药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
B．多晶型的表征有很多办法可以用于表征原料药的多晶型现象。
通过单晶‐X射线衍射确证飞等同结构被认为是目前权威性的确认多晶型的证据。
粉末X射线衍射也可为多晶型的确认提供确凿的证据。
其他方法还包括：显微镜法、热分析法（例如：差热扫描、热重分析和热阶显微镜法）和光谱法（例如：红外，雷曼光谱，固态核磁共振），这些方法可以帮助进一步确证多晶型的特征。
C．多晶型对原料药和制剂的影响1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响一个原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。
因为多晶型造成内部固态结构的不同，一个原料药存在不同的多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。
当不同的多晶型具有不同的表观溶解度时，我们建议你注意这个不同可能会对药物制剂的生物利用度及生物等效性存在的潜在影响。
药物制剂的生物利用度/生物等效性是否会因为不同多晶型具有不同表观溶解度而受到影响与各种生理学因素有关，这些因素支配着药物吸收的速率和程度，包括胃肠动力、药物溶解度、肠的渗透性。
对于吸收仅受溶解过程影响的药物，不同多晶型间如果具有很大差别的表观溶解度很可能影响其生物利用度/生物等效性。
另一方面，对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型具有不同的表观溶解度对其生物利用度/生物等效性影响的可能性很小。
此外，当多晶型表观溶解度足够高，并且相比胃排空速度药物溶解迅速，多晶型不同的溶解度不会影响药物的生物利用度/生物等效性。
药物制剂溶出度检测经常被作为适当的方法评价和控制药品质量。
除了保障仿制药与对原研药生物等效，体外溶出度检测还用于评价仿制药批与批之间的质量一致性和稳定性。
尤其是当偶然因素造成得多晶型改变可能影响药品生物利用度/生物等效性时，这种改变常常可以通过药物溶出度检测而被发现。
2．对药物制剂生产的影响原料药多晶型还可以表现出不同的物理和机械性质，包括吸湿性、粒子形状、密度、流动性和压塑性，这些会影响原料药的处理和/或药物制剂的生产。
因为仿制药申请的申请者应该证明使用经过验证的工艺能够可靠地生产出仿制药，我们建议申请者要非常注意多晶型问题，因为它与药物的生产工艺过程直接相关。
多晶型对药物处理的影响还与处方和工艺有关。
对于直接压片的药物制剂，活性成分的固态特性是药物制剂生产的关键因素，尤其是当原料药占片重的比例较大时。
另一方面，对于湿法制粒的药物制剂，活性成分的固态特性通常被制得的颗粒所掩盖，其固态特性对药物制剂生产产生影响的可能性不大。
在多晶型影响药物制剂工艺的情况下，稳定地生产符合过程中控制和质量标准的药物制剂的能力是最关键的问题。
在生产过程中（如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片）原料药多晶型可能会发生相转化。
暴露在周围环境中（如湿度和温度）也会导致多晶型的改变。
改变的程度通常与多晶型相对稳定性、相转化的动力学障碍和施加的压力有关。
虽然如此，作为经过验证的生产工艺的一部分，当关键生产工艺的变量已得到充分认识和控制，并且当药物生物利用度/生物等效性已经得到证实，相转化通常不是一个需要过分担心的问题。
3．对稳定性的影响多晶型可以具有不同的物理和化学特性。
在研发时，通常选择一个原料药最稳定热动力学形态，因为它转变为其他多晶型的可能性最低，并且具有最佳的化学稳定性。
但是，由于一些原因（包括提高生物利用度）可能会选择亚稳态。
因为仿制药申请的申请者必须证明仿制药具有足够的稳定性，我们建议将重点放在多晶型对药物稳定性潜在影响的研究上。
虽然如此，因为药物稳定性还受到其他很多因素的影响，包括处方、生产工艺和包装，所以药物制剂的稳定性而非原料药多晶型稳定性才应该是药品质量评价最关心的问题。
IV．多晶型与仿制药的一致性即仿制药的活性成分必须与原研药的活性成分相同。
如果符合相同的鉴别标准，即认为仿制药中的原料药和原研药的是相同的。
除了符合一致性的标准以外，要求每个仿制药申请的申请者证明药物制剂足够稳定，并且和原研药生物等效。
虽然多晶型会影响药物稳定性和生物等效性，但是这些特性还与处方、生产工艺以及原料药和辅料其他物理化学特性（例如：粒度，吸湿性）有关。
使用一个多晶型与原研药不同的原料药可能不会妨碍仿制药申请的申请者开发出生物等效并且稳定的仿制药，仿制药中的原料药不需要与原研药中原料药的多晶型相同。
V．仿制药申请中对多晶型的考虑附件1至3中给出的决策树为仿制药申请的申请者提供了有益的建议，该决策树也用于评价口服固体制剂和口服混悬液中多晶型质量标准制定的合理性。
尽管决策树采用的基本概念主要是基于多晶型对药物生物利用度/生物等效性的影响，我们建议申请者仍然需要考虑多晶型对药物制剂生产以及稳定性的影响。