肺癌EGFR-TKIs靶向药物简介
EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌并发相关间质性肺病的诊治
导致 所统计 的 Ｉ Ｌ Ｄ发生率 增加 ； ②诊 断标准 不统 一 。Ｉ Ｌ Ｄ缺
乏特异性的诊 断证 据 ， 容 易导 致漏 诊及 误诊 。 因此 ， Ｉ Ｌ Ｄ诊 断标准和随访时 间的差异均 可能 造成 Ｉ Ｌ Ｄ发生 率统 计 的差
异。
二、 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ ｓ 治疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ并 发相关 Ｉ Ｌ Ｄ的诊 断 目前 临床 上 没 有对 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ ｓ治 疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ并 发 相 关 Ｉ Ｌ Ｄ制定 统 一 的诊 断标 准 ， 其 诊 断 主要 通过 患 者 Ｔ Ｋ Ｉ 用 药 史、 症状 和体征 、 胸部影像 学检查进行综合性判断 ， 见图 １ ， 但 肺组织活检依然 是最重 要 的诊 断依据 。然而 部分 患者 由于 病情危重且进展迅速 ， 通常难 以接受 或耐受纤 维支气 管镜 以 及肺穿刺活检 等有创检 查 ， 因此 症状 、 体 征 以及影 像学 检查 在Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ ｓ 治疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ并 发相关 Ｉ Ｌ Ｄ的诊 断上具 有重要
・
７ ２・
中华肺部疾病杂志（ 电子版） ２ ０ １ ４年 ２ 月 第７ 卷第 １ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ ＪＩ ａ ｌ ｎ ｇＤ ｉ ｓ （ １ ￣ ｌ ｅ ｃ ｔ ｗ ｎ ｉ ｃ Ｆ Ａ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ）Ｆ ｅ ｈ ａ ｍｒ ｙ ２ ０ １ ４， Ｖ ｏ ｌ ７， Ｎ ｏ ． １
态性导 致 的基 因易 感 性有 关 ， 但 亦 可能 是 以下 因素 所 致 ： ①研究人群 临床特征 和处 理方 式 的差异 。各 个 临床研 究 的 入排条件并 不相同。排除 Ｉ Ｌ Ｄ高危 因素 患者 的研究 ， Ｉ Ｌ Ｄ的 发 生率 较低 。相反 ， 如在 研究 中存 在 Ｉ Ｌ Ｄ高危 因素 ， 则 可 能
浅谈三代EGFR-TKI的前世今生
第二代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI靶向药有两种，一种是已经上市的阿法替尼，另一种叫达克替尼。第二代的靶 向药也是作用在EGFR基因上的。研究结果发现，EGFR的G719X、L861Q和S768I这些突变位 点，他们对阿法替尼反应率较好，但是其他的突变位点对应阿法替尼的反应率不是很理想。另 外，阿法替尼对T790M突变和20外显子插入突变的控制效果也不是很好。在临床实际运用过程 中，其疗效并没有优于第一代的靶向药，而且相对而言第二代靶向药的副作用更大。更重要的 是，第一代靶向药出现耐药后，第二代EGFR-TKI靶向药也不能克服耐药，所以现在第二代的靶 向药临床运用并不广泛。
第一代EGFR-TKI 厄洛替尼(特罗凯)、吉非替尼(易瑞沙，ZD1839)、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药，即 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。当EGFR基因上外显子18、19、20、21中发 生突变，特别是外显子19、21发生突变时，会造成肿瘤细胞无限增殖。这种现象过去称为驱动基 因活化突变，现在叫做基因敏感突变。这些药物就是专门针对外显子19、21发生突变进行治疗。 研究结果表明，使用一代EGFR-TKI治疗的中位无进展生存期约为9.7-13个月。其中在厄洛替尼 的一项Ⅲ期临床试验中，厄洛替尼的PFS长达13.1个月，对比化疗有了8.5个月的延长。并且还可 有效延缓或治疗脑转移。同时这三种药物的临床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹泻和无食 欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞 的EGFR功能。
尽管奥希替尼解决了t790m突变导致的一二代tkis耐药但应用一பைடு நூலகம்时间之后再次发生的耐药仍然是一个不可避免的问题目前关于奥希替尼耐药机制与新位点的突变的对抗手段也尚处于研究中还需要我们拭目以待
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
不可不知的靶向药
不可不知的靶向药1.抗EGFR靶向药厄洛替尼Tasceva【商品名】：特罗凯【药理机制】：EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitors）抑制剂【适用症】：可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。
本适应症是基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果得出。
对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。
两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。
【常见不良反应】：皮疹、腹泻、食欲减退、疲乏、呼吸困难、恶心呕吐、口腔炎、结膜炎、角膜结膜炎、间质性肺炎等。
【规格】：150mg每片，每盒7片。
吉非替尼Iressa【商品名】：易瑞沙【药理机制】：EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitors）抑制剂【适用症】：适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。
本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势（注该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期）及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。
两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案。
【常见不良反应】：皮疹、腹泻、皮肤溃烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等。
【规格】：250mg每片，每盒10片。
2.抗ALK靶向药克唑替尼crizotinib【商品名】：赛可瑞【药理机制】：竞争性ATP抑制剂，主要作用靶点为ALK、c-Met、ROS【适用症】：用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)【常见不良反应】：视力障碍、恶心、呕吐、腹泻、水肿、便秘、谷丙转氨酶升高、嗜中性白细胞减少等。
egfr-tki发展历程
egfr-tki发展历程EGFR-TKI发展历程可以追溯到20世纪90年代末。
EGFR（表皮生长因子受体）是一种膜上酪氨酸激酶受体，被广泛表达在多种细胞类型中。
EGFR激活后可以促进细胞增殖、分化和迁移，并与肿瘤的生长和进展密切相关。
最早的EGFR-TKI是20世纪90年代末开发出来的。
它们通过与EGFR的ATP结合位点竞争性抑制其酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
最早的EGFR-TKI是Iressa（吉非替尼），于2003年获得美国食品药物管理局（FDA）批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
然而，随着临床研究的进行，发现吉非替尼在治疗中的耐药性问题。
为了克服耐药性问题，新一代的EGFR-TKI被开发出来。
其中一种是Tarceva（他替尼），于2004年获得FDA批准用于NSCLC的治疗。
与吉非替尼相比，他替尼具有更强的抑制作用，并能延长患者的生存期。
然而，他替尼也存在耐药性问题，使得科研人员继续努力寻找更有效的药物。
随后的几年里，新一代的EGFR-TKI陆续开发出来。
其中包括Icotinib（易瑞沙，2011年获批）、Gefitinib（吉非替尼，2003年获批）、Afatinib（阿法替尼，2013年获批）等。
这些药物通过不同的机制抑制EGFR激酶活性，并在临床上显示出更好的疗效和耐药性管理。
近年来，EGFR-TKI的发展也在不断进行中，例如第三代EGFR-TKI Osimertinib（奥西替尼，2015年获批）已取得显著的疗效，并成为一线治疗的选择。
此外，还有许多新的EGFR-TKI正在研发中，旨在进一步提高疗效和减少耐药性。
总体而言，EGFR-TKI作为一类靶向治疗肿瘤的药物，经过多年的发展和进步，已经成为肺癌和其他EGFR突变相关肿瘤的重要治疗手段之一。
未来，随着科学技术的进步和理解的深入，有望开发出更有效的EGFR-TKI，为肿瘤患者带来更好的生存和生活质量。
肺癌EGFR-TKIs靶向药物简介
肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！
未知 29%
BRAF M+ 2%
PI3K M+ 4%
C-MET Amp 5$
PTENM+ 6%
NSCLC腺癌基因突变谱
亚洲研究
VHL1
SMAD4 CTNNB1 1.4%
1.4% PTPN11 GNAS 0.7% 0.7%
5.6%
STK11
6.3%
EGFR M+ 40%
3.肝损伤
发生原因
无症状的转氨酶升高，可能与药物P450酶系通 路在肝脏代谢有关。尤其是CYP2D6PM型和 CYP3A5PM型代谢酶突变的患者，使用吉非替尼 时肝毒性的发生率显著增加。部分患者甚至会出 现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩，严重时可致死亡。
药学监护
定期复查肝功能，有肝病病史的患者， 选用吉非替尼时应警惕；避免合并使 用抑制CYP3A4酶的药物，如：利福平、 卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等。
处理原则
对接受EGFR-TKI治疗的患者应严密 监测是否进展为ILD或肺疾病加重。 EGFR-TKI相关的ILD病死率较高， 一旦发现可疑病情应立即停药并给 予系统的激素和抗感染治疗。
5.甲沟炎
发生率为13％～18％，通常于 治疗4～8周后出现，以甲皱处( 以拇指为主)的炎症为特征，临床 表现为甲皱肉芽肿形成，伴疼痛 、红斑、肿胀、甲裂等，严重者 可发展成化脓性肉芽肿。
症状
单形性红斑样斑丘疹、水疱或脓包状病变，伴瘙痒/触痛 一般在用药后1～2周出现，第3～4周达到顶峰
一代EGFR-TKI厄洛替尼发生率高
轻中度：一般观察或局部用药即可，如氢化可的松软膏或克林霉素 (10％凝胶)、红霉素软膏等，无需改变EGFR-TKI剂量；减少日晒， 注意避光。加强营养，饮食避免辛辣，作息规律。
肺癌基因检测与靶向用药介绍
ALK抑制剂药物及其靶点
ALK抑制剂药物 靶点（适应症）
耐药位点
备注
Crizotinib （克唑替尼）
ALK融合，L1198F
L1196M, G1269A/S, C1156Y/T, G1202R, L1152P/R, 1151 Tins, F1174C/L/V, S1206C/Y, I1171T/N, V1180L, F1245C, G1123S
ALK
crizotinib（克唑替尼）
EML4-ALK融合
ROS1 KRAS
crizotinib（克唑替尼） EGFR TKI 耐药
CD74-ROS1等融合 12、13密码子突变
MET
crizotinib（克唑替尼）
扩增，Exon14跳跃突变
BRAF
HER2 （ERBB2）
vemurafenib（维罗非尼） dabrafenib（达拉菲尼）
进展后二线治疗
Osimertinib ( 奥希替 尼)
T790M
L1196M/G1269A/F1174 Alectinib（阿雷替尼） L等 Ceritinib（色瑞替尼） L1196M/I1171T/C1156
Y等
蓝色药物：CFDA批准上市靶向药物
肺癌靶向治疗思路
EGFR药敏位点与靶向药物 易瑞沙 19 del 特罗凯/凯美纳 L858R 阿法替尼 18突变阿法替尼
10.PIK3CA点突变
研究表明PIK3CA点突变（E545KE、H104R等）可 能与EGFR-TKIs耐药相关。
肺癌基因检测方案
靶基因
EGFR
erlotinib（厄罗替尼） gefitinib（吉非替尼） afatinib（阿法替尼）
egfrtki发展历史
egfrtki发展历史
EGFR-TKI是指表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，它的发展史是一个典型的医药研发过程，经历了从无到有，从实验室到临床应用的漫长过程。
首先，EGFR是一个在多种癌症中发挥关键作用的蛋白质。
它位于细胞表面，能够接收并传递生长信号，促进细胞增殖。
当EGFR 过度表达或功能异常时，就会导致细胞生长失控，引发癌症。
为了阻断EGFR的活性，科学家们开始寻找能够与EGFR结合的药物。
经过大量的筛选和试验，终于发现了能够抑制EGFR活性的小分子化合物。
这些化合物能够与EGFR结合，阻止其传递生长信号，从而抑制癌细胞的增殖。
随后，科学家们对这些小分子化合物进行了进一步的优化和改进，以提高其疗效和降低副作用。
经过多轮的试验和临床验证，最终开发出了几种EGFR-TKI药物，如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等。
这些药物在临床应用中取得了显著的疗效，尤其是在非小细胞肺癌的治疗中。
它们能够特异性地抑制EGFR的活性，减少癌细胞的增殖，同时对正常细胞的影响较小。
总之，EGFR-TKI的发展史是一个医药研发的经典案例。
它展示了科学家们如何通过深入了解疾病机制，发现并优化药物分子，最终开发出具有广泛应用价值的抗癌药物。
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不良反应及处理
月来越好
目录
01
NSCLC靶向治疗背景
02 EGFR-TKIs作用机制及常见突变
03
EGFR-TKIs药物分类
04 EGFR-TKIs药物常见不良反应及处理
PART 01
第一部分
NSCLC靶向治疗背景
NSCLC靶向治疗发展历程
bi
关 键 发 现 1978年
发现EGFR
2005年 T790M 突变 EMT（上皮间充质 转化）
19外显子上的突变主要是缺失突 变（E19del）,包括单纯的缺失突 变或缺失突变合并错义突变，占
EGFR基因突变的45%。
21外显子上的突变均为错义突变， 多数突变为发生在858位的L突变 为R（L858R），占EGFR基因突 变的40%-45%。
酪氨酸激酶
具有酪氨酸激酶活性 1 的蛋白质
50%的原癌基因和癌基因产物
Angiogenesis
Metastasis
EGFR-TKI作用机制
EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂)，可直接作用于EGFR胞内蛋白酪 氨酸激酶，与ATP竞争性结合于酪氨酸激 酶功能域，可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶 磷酸化。抑制EGFR的活性，进而阻断下 游信号传导通路，抑制肿瘤细胞生长，促 进细胞凋亡。
EGFR
表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）
TKI
酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor， TKI)
EGFR
EGFR
1
EGFR属于ErbB受体家族 ，是一种糖蛋白，属于酪 氨酸激酶型受体。可触发 一系列信号通路，导致细 胞生长、增殖及存活。
0.5-4
6
2050/995
7-11
98.5
在人类多种恶性肿瘤组织和肿瘤细胞株中 ，都存在着EGFR的表达和功能异常。EGF 和TGFα是EGFR最重要的两个配体。
以EGFR为靶向的肿瘤治疗和针对
2 EGFR信号转导通路的信号转导干预治 疗是近年肿瘤治疗领域的热点。
3
目前最常见的治疗方式是单克隆抗体药 物干预治疗和酪氨酸激酶抑制剂药物干
预治疗。
2
具有蛋白酪氨酸激酶活性
催化ATP上的磷酸基转 移到许多重要蛋白质的 6 酪氨酸残基上，使其发 生磷酸化
酪氨酸 激酶 (TK)
异常表达将导致细胞增殖调节发
3
生紊乱，进而导致肿瘤发生
5
调节细胞体内生长、 分化、死亡
4 异常表达还与肿瘤侵袭、转移，肿瘤新 生血管生成，肿瘤化疗抵抗密切相关
EGFR signal transduction in tumour cells
晚期或转移性NSCLC： 基因检测的必要性！！！
对于明确的EGFR基因 突变阳性患者，TKI是 唯一 首选的标准治疗
一线全身治疗期间检测出 EGFR突变： 应维持治疗 ; 或中止现有 治疗，加用EGFR-TKI进 行治疗
PART 02
第二部分
EGFR-TKIs作用机制 及常见突变
EGFR-TKI
KRAS 7%
EML4-ALK 7%
MLH1 4.9%
PIK3CA 14.1%
KRAS 17.6%
EGFR 43%
370例中国肺腺癌
140例日本肺腺癌
中国肺腺癌驱动基因特点
• An and Wu. PLoS ONE 2012 • Shi Y, et al. J Thorac Oncol2014 • Han Baohui, et al. 2015 ELCC
T K
PTEN
Proliferation/ maturation
Chemotherapy / radiotherapy resistance
PI3-K AKT
pY
pY GRB2
pY
STAT3
T K SOS
RAS RAF
MEK
M
Gene transcription
G1
G2
S
MAPK
Survival (anti-apoptosis)
主要代谢途腹或与食物同服
3-7 41-48 378/330 7-10
90 有
厄洛替尼
150mg qd
至少饭前1h或饭后 2h服用
4
36.2
1737/1168
7-8
93
无
CYP3A4
CYP3A4
埃克替尼
125mg tid
空腹或与食物同服均可，高热量 食物可明显增加药物的吸收
2004年 发现EGFR敏 感突变
2006年 Her-2突变
2007年 ALK融合基因
2008年 CTCS中检测到 T790M突变
2009年 BRAF突变
FDA批准 2003年
2004年
的治疗 吉非替尼上市 ( 厄洛替尼上市
治
一线)
（二线）
疗 发 研发中
展 的药物
2011年 埃克替尼上 市 克唑替尼 上市
肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！
未知 29%
BRAF M+ 2%
PI3K M+ 4%
C-MET Amp 5$
PTENM+ 6%
NSCLC腺癌基因突变谱
亚洲研究
VHL1
SMAD4 CTNNB1 1.4%
1.4% PTPN11 GNAS 0.7% 0.7%
5.6%
STK11
6.3%
EGFR M+ 40%
PART 03
第三部分
EGFR-TKIs药物分类
第一代 1
吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼
EGFR-TKI分类
第二代 2
阿法替尼 达克替尼
第三代 3
奥希替尼 阿美替尼
EGFR-TKI
第一代EGFR-TKI
给药方法
达峰时间(小时) 半衰期(小时)
峰/谷浓度(ng/ml) 达稳态时间(天)
血浆蛋白结合率(%) 蓄积效应
2011年 阿法替尼+ 西 妥昔单抗（I期 ）
2015
2013年 厄洛替尼一 线 阿法替尼
2015 年 奥西 替尼
2014年 埃克替尼一线
Ceritinib
肺腺癌驱动基因的发现背景
2019 以致癌驱动基因
为靶点*
KRAS PIK3CA
EGFR
ALK
2007
BRAF MET
HER2
未知
*以腺癌中的突变率为例
EGFR常见的突变
EGFR 激活的主要机制有三种：恶性细胞中 EGFR 表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性突变。 EGFR 较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。 突变的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗体（如西妥昔单抗）来抑制。
突变集中在EGFR基因的18、 19、20、21外显子，其中外显 子19和外显子21的突变率达 90%以上。