房室模型确定及参数计算PPT课件
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房室模型(药物代谢动力学)
06
房室模型的验证与选择
模型的验证方法
残差分析
通过观察残差的正态性、独立性和变异性， 评估模型的拟合效果。
诊断绘图
利用诊断图（如半对数图、标准化残差图等） 来评估模型假设的合理性。
参数的统计推断
通过比较参数的估计值与实际值，评估模型 的准确性。
交叉验证
利用不同数据集对模型进行验证，以评估模 型的泛化能力。
房室模型的应用
01
02
03
药代动力学研究
通过房室模型可以研究药 物在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程，为药物 设计和优化提供依据。
药物相互作用研究
房室模型可以用于研究药 物之间的相互作用，预测 新药与现有药物联合使用 时的药代动力学行为。
个体化用药指导
根据患者的个体差异，通 过房室模型可以预测不同 患者的药物暴露量，为个 体化用药提供依据。
详细描述
清除率的大小取决于药物的代谢速率和排泄 速率。药物的清除率对于了解药物在体内的 消除过程、制定给药方案和评估药物疗效具
有重要意义。
吸收速率常数
总结词
吸收速率常数是反映药物吸收速度的参数，表示药物从胃肠道进入血液的速度。
详细描述
吸收速率常数的大小与药物的溶解度、渗透性和肠道吸收能力等因素有关。了解药物的 吸收速率常数有助于预测药物的生物利用度和血药浓度变化，从而指导临床合理用药。
THANKS
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02
一室模型
定义与特点
定义
一室模型是指药物在体内均匀分布，且药物在各组织中的消除速率相同。
特点
一室模型是房室模型中最简单的一种，适用于药物在体内分布广泛且消除速率较慢的情况。
数学表达方式
药物浓度在体内随时间变化的方程为： C(t) = C₀ * e^(-kt)，其中C₀为初始 药物浓度，k为消除速率常数，t为时 间。
(医学课件)药物动力学-房室模型
21
动力学特征
动力学的特征可表示为：
22
当n=1
1. 半衰期与剂量无关； 2. AUC与剂量成正比；
3. 尿的排泄量与剂量成正比。
在房室模型的理论中假设药物在各房室间的转运速率以及 药物从房室中消除的速率均符合一级反应动力学，因此其 动力学过程属于线性动力学，
23
一房室静脉推注给药
观分布容积V =60L，计算半小时后血药浓度是多 少及该药药物，剂量 1050 mg，测得不同 时刻血药浓度数据如下：
试求该药的 k，t1/2，V，CL，AUC以及 12 h的血药浓度。
34
解：（1）作图法
lg
C
kt 2.303
lg
C0
以 lgC 对 t 作图，得一直线
10
血药浓度曲线下面积
血药浓度曲线下面积 （area under the curve, AUC）
血药浓度-时间曲线下面积，它是评价药物吸收 度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。
11
12
生物利用度
生物利用度（bioavailability，F） 药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的 速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的 重要指标
13
14
清除率(clearance，Cl)
清除率(clearance，Cl) 是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分
布容积数，其单位为L/h或L/h/kg， 表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物
从体内消除的另一个重要的参数。
15
药物在体内自始至终都处于动态变化之中，且 过程较为复杂，受到体内外诸多因素的影响。 为了揭示药物在体内的动态变化规律性，常常 要借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变 化的规律性，根据体内药量和时间的数据，建 立一定的数学模型，求得相应的药动学参数， 通过这些参数来描述药物体内过程的动态变化 规律性。
动力学特征
动力学的特征可表示为：
22
当n=1
1. 半衰期与剂量无关； 2. AUC与剂量成正比；
3. 尿的排泄量与剂量成正比。
在房室模型的理论中假设药物在各房室间的转运速率以及 药物从房室中消除的速率均符合一级反应动力学，因此其 动力学过程属于线性动力学，
23
一房室静脉推注给药
观分布容积V =60L，计算半小时后血药浓度是多 少及该药药物，剂量 1050 mg，测得不同 时刻血药浓度数据如下：
试求该药的 k，t1/2，V，CL，AUC以及 12 h的血药浓度。
34
解：（1）作图法
lg
C
kt 2.303
lg
C0
以 lgC 对 t 作图，得一直线
10
血药浓度曲线下面积
血药浓度曲线下面积 （area under the curve, AUC）
血药浓度-时间曲线下面积，它是评价药物吸收 度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。
11
12
生物利用度
生物利用度（bioavailability，F） 药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的 速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的 重要指标
13
14
清除率(clearance，Cl)
清除率(clearance，Cl) 是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分
布容积数，其单位为L/h或L/h/kg， 表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物
从体内消除的另一个重要的参数。
15
药物在体内自始至终都处于动态变化之中，且 过程较为复杂，受到体内外诸多因素的影响。 为了揭示药物在体内的动态变化规律性，常常 要借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变 化的规律性，根据体内药量和时间的数据，建 立一定的数学模型，求得相应的药动学参数， 通过这些参数来描述药物体内过程的动态变化 规律性。
房室模型的确定
残差平方和与加权残差平方和
Ct
X
j 1 M i j 1
N
je
j t
S
ˆ C C
2 M i
C i j 1
2 je j t
X
j 1
M
je
j t
2
SW
C i j 1
M
X
j 1
M
W i
N：房室数 j：房室序数 Xi，λｊ：待定参数 Ct：t时刻血药浓度， Ci：第i次取样时的血药浓度实测值 ˆ ：第i次取样时的血药浓度理论计算值 C i S：残差平方和 Sw：加权残差平方和 Wi：权重系数 M：采血时次数
1.血药浓度—时间散点图判断法
以lgC-t作散点图
静脉注射
直线→一室 出现1处2处转折→2，3室
血管外给药
吸收后
散点图法简单，但比较粗糙，不够准确， 需要以下方法进一步确证。
2.残差平方和或加权残差平方和 判断法
将血药浓度—时间数据分别按一室、二 室或三室模型拟合，求出相应的血药浓 度—时间方程 按方程式计算出不同时间的理论血药浓 度，计算出实测值和理论值的差值，称 之为残差 按公式计算出残差平方和或加权残差平 方和
残差平方和与加权残差平方和
Ct
X
j 1 M i j 1
N
je
j t
S
ˆ C C
2 M i
C i j 1 2 je j tXj 1M
je
j t
2
SW
C i j 1
M
X
j 1
M
W i
药物代谢动力学PPT课件
Administration
immediately distributed evenly around the compartment …..
Stirrer
Excretion
Metabolism
and subjected to loss by metabolic deactivation and excretion.
dC/dt = －Kel
积分得: C = Co － Kel ·t，AUC为直线 方程。
C = 1/2Co时t1，/2 t= = t1/2: 0.5·Co/Kel
**零级消除的t1/2与剂量成正比，是剂量依 赖型半衰期。
*****
零级动力学过程：恒量消除 血药浓度～时间关系(AUC, C～t) ：直线 对数血药浓度～时间关系(logC～t): 曲线 半衰期(t1/2 = 0.5·Co/Kel)：不恒定，剂量
dC/dt =
dC/dt =
Vm·C
简化为：Vm·C Km + C
= Vm C
这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力 学过程, 按最大速率消除。
不管初始剂量如何，体内血药浓度充 分降低后，消除总是符合一级动力学过程。
大多数药物以一级动力学消 除
一级动力学消除特点： 零级动力学消除特点：
1.恒比消除。
依赖 Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：
高浓度时遵循零级动力学消除。
图
消除 5单位/h 2.5单位/h
1.25单位/h
消除2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h
一级动力学: 恒比消除
back 图
零级动力学: 恒量消除
３、米氏动力学过程：
immediately distributed evenly around the compartment …..
Stirrer
Excretion
Metabolism
and subjected to loss by metabolic deactivation and excretion.
dC/dt = －Kel
积分得: C = Co － Kel ·t，AUC为直线 方程。
C = 1/2Co时t1，/2 t= = t1/2: 0.5·Co/Kel
**零级消除的t1/2与剂量成正比，是剂量依 赖型半衰期。
*****
零级动力学过程：恒量消除 血药浓度～时间关系(AUC, C～t) ：直线 对数血药浓度～时间关系(logC～t): 曲线 半衰期(t1/2 = 0.5·Co/Kel)：不恒定，剂量
dC/dt =
dC/dt =
Vm·C
简化为：Vm·C Km + C
= Vm C
这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力 学过程, 按最大速率消除。
不管初始剂量如何，体内血药浓度充 分降低后，消除总是符合一级动力学过程。
大多数药物以一级动力学消 除
一级动力学消除特点： 零级动力学消除特点：
1.恒比消除。
依赖 Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：
高浓度时遵循零级动力学消除。
图
消除 5单位/h 2.5单位/h
1.25单位/h
消除2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h
一级动力学: 恒比消除
back 图
零级动力学: 恒量消除
３、米氏动力学过程：
住宅功能房间的合理尺寸ppt课件
厨房的设计除考虑人体和家具的尺寸外，还应考虑家具的活动便捷、操作方便。 厨房的分类：
(1)操作厨房(K型厨房)Kitchen (2)餐室厨房(DK型厨房)Kitchen with dining (3)起居餐室厨房(LDK型厨房)Kitchen with dining and living
厨房布局形式：I型 、L型、U型、II型 、岛型
经济型厨房主要考虑I型、L型厨房，其余占用面积较大时不利于操作台布局
23
ppt课件
公共区域 入门区 会客区 餐厨区 卫生间 阳台
注： 三人位：1700-2400mm，单人位：600-900mm 电视柜：400-600mm 茶几：长1000-1400mm，宽400-800mm，方形小茶几450-600mm
18
ppt课件
公共区域 入门区 会客区 餐厨区 卫生间 阳台
光华逸家一期A2户型3室2厅1卫1厨 70.55㎡
3500-3600mm
一． 二． 三． 四． 五． 六．
主卧室 次卧室 书房 保姆房 客厅 家庭厅
七． 八． 九． 一○． 一一． 一二．
餐厅 玄关 厨房 卫生间 储藏间 阳台
每个房间的开间进深均有合理尺寸，每种房间尺寸合理是套型设计达到三种 套型的基本保证。
注：对于每种户型心11理层次上所需功能房间原因此处不做深入研究 ppt课件
220 — 240
9
ppt课件
研究的对象？
每套住宅由各种不同功能空间组成，本次专题主要以以下区域的功能空 间作为研究对象：
每个功能空间的开间进深均有合理尺寸，每种房间尺寸合理是套型设计达到 三种套型的基本保证。
10
ppt课件
研究的对象？
每套住宅由各种不同功能房间组成，本次专题主要以以下功能房间作为 研究对象：
数学模型二房室模型
对应齐次 方程通解 可证明：特征 方程有两个不 相等负根
c1 (t ) A1e B1e t t c2 (t ) A2 e B2 e
t t
k12 k 21 k13 k 21 k13
给药速率 f0(t) 几种常见的给药方式 和初始条件 t=0 瞬时注射剂量D0 1.快速静脉注射 f (t ) 的药物进入中心室,血 V c (t ) (k k )c V k c V 药浓度立即为D0/V1
c1 (t ), c2 (t ) 0
详解
• 因f0( B1e t , c2 (t ) A2et B2e t 1 • 代入方程第一式（第二式也可）
- A1e
t
- B1e
t
（k12 k13 )( A1e -
c1 (t ) A1e (t T ) B1e (t T ) 通解 c2 (t ) A2 e (t T ) B2 e (t T )
常数A1 A2 k0 (k21 ) k0 (k21 ) , B1 , V1k21k13 ( ) V1k21k13 ( )
t>T以后，静脉注射停止
V2 c1 (t ) (k12 k13 )c1 V k 21c2 1 方程 ,t T c (t ) V1 k c k c 2 12 1 21 2 V2
当T充分大，初值 k0 c1 (T ) k13V1 k12 k0 c2 (T ) k 21k13V2
f 0 (t ) V2 c1 (t ) (k12 k13 )c1 V k 21c2 V 1 1 c (t ) V1 k c k c f 0 (t ) k0 , c1 (0) 0, c2 (0) 0 2 12 1 21 2 V2
c1 (t ) A1e B1e t t c2 (t ) A2 e B2 e
t t
k12 k 21 k13 k 21 k13
给药速率 f0(t) 几种常见的给药方式 和初始条件 t=0 瞬时注射剂量D0 1.快速静脉注射 f (t ) 的药物进入中心室,血 V c (t ) (k k )c V k c V 药浓度立即为D0/V1
c1 (t ), c2 (t ) 0
详解
• 因f0( B1e t , c2 (t ) A2et B2e t 1 • 代入方程第一式（第二式也可）
- A1e
t
- B1e
t
（k12 k13 )( A1e -
c1 (t ) A1e (t T ) B1e (t T ) 通解 c2 (t ) A2 e (t T ) B2 e (t T )
常数A1 A2 k0 (k21 ) k0 (k21 ) , B1 , V1k21k13 ( ) V1k21k13 ( )
t>T以后，静脉注射停止
V2 c1 (t ) (k12 k13 )c1 V k 21c2 1 方程 ,t T c (t ) V1 k c k c 2 12 1 21 2 V2
当T充分大，初值 k0 c1 (T ) k13V1 k12 k0 c2 (T ) k 21k13V2
f 0 (t ) V2 c1 (t ) (k12 k13 )c1 V k 21c2 V 1 1 c (t ) V1 k c k c f 0 (t ) k0 , c1 (0) 0, c2 (0) 0 2 12 1 21 2 V2
第1章 经典房室模型理论1 (2)
•
Vd=X0/C
3 消除速率常数和消除半衰期
• 是指药物从体内消除速率的一个重要指标。
•
t1/2=0.693/k
4 药-时曲线下面积
AUC为血药浓度-时间曲线下面积，可用 梯形面积法进行估算，它是评价药物吸 收程度的一个指标，曲线上至少要有十 个点，修正面积占总面积的15%以内。
Doseiv AUCext 100% Doseexe AUCiv
导数与和的拉氏变换
• 3. 导数函数df(t)/dt 的拉氏变换
• L〔df(t)/dt 〕=∫df(t)/dt e-stdt =∫e-stdf(t)
•
= e-stf(t)┃0∞- ∫f(t)de-st
•
= 0 - f(0) - ∫-s e-stf(t)dt
•
= SX - f(0)
• 4. 和的拉氏变换
• ③达到坪水平所需要的时间取决于药物药物的t1/2，而与 滴注速率无关，当t=3.32t1/2时，C=0.9 Css；当 t=0.64t1/2时，C=0.99Css，即经3.32t1/2时即可达到坪水 平的90%，经6.64t1/2时血浓即可达到坪水平的99%。
• ④期望稳态水平确定后，滴注速率可确定，k0=CssVk， k0变大，则Css平行上升，时间不变。
至外周室，外周室药物浓度逐渐递升直至达到动 态平衡，后段与中央室一样呈单指数衰减。
二房室模型的血药浓度变化特征
公式推导
拉式变换
经拉氏变换得
经拉氏变换得
二房室模型的动力学特征
2．药动学参数估算
(2)分布相速率常数
(3)中央室分布容积V1
AUC
• AUC=A/a+B/b
（4）房室间转运速率常数
经典房室模型理论
图4 静脉滴注的血 药浓度-时间曲线
log C log k0 k t kV 2.303经线性回归，由斜率得k值，由截距得V值。
尚未达到稳态时停止滴注
2．尚未达到稳态时停止滴注，血药浓度比速率的微分方程是：
dc dt
kc
拉氏变换
sC
k0
(1
e kT
)
/
kV
kC
整理 C k0 (1 ekT ) 拉氏逆变换 C k0 (1 ekT )ekt
❖ ④期望稳态水平确定后，滴注速率可确定，k0=CssVk，k0 变大，则Css平行上升，时间不变。
（二）静脉滴注给药的药动学参数计
， 1．达稳态后停止滴注
算
dc kc dt
拉氏变换得
C k0 kC Vk
经整理得
C k0 kV(s k)
拉氏逆变换C k0 ekt t′为滴注后时间 kV
❖ 绝对生物利用度F=
❖ 相对生物利用度F=
6 清除率
❖ Cl是指单位时间内机体能将少毫升体液中的 药物被清除掉，是反映药物从体内消除的另 一个重要指标
❖
Cl = k·Vd
第二节 一房室模型
❖ 一房室模型是一种最简单的房室模型,•将整个机体描述为 动力学上均一的单元(homogeneous unit),其动力学特征如 下:
第一节 房室模型的概念 从速度论角度出发： 药物的体内过程
一房室模型
二房室模型
房室模型的动力学特征
❖ 在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各种 反应速度进行分类的。
❖ 若反应速度与反应物的量(或浓度)成正比,则称为 一级反应,•用数学式表达为:
❖
dx
❖
── = - k x1 = - k x
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i1
Cˆ i
(4-2)
M
N
Sw
(Ci
Xejti j
)2Wi
(4-3)
i1
j1
N为房室数，ｊ为房室序数， M为采血时间次数，xj、j为待定参数，Ct 为ｔ时刻血药浓度，Ci为第i次取样时的血药浓度实测值， 为第i次取样
时的血药浓度的理论计算值，S为残差平方和，Sw为加权残差平方和，
Wi为权重系数
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8
2.残差平方和或加权残差平方和判断法
将C-T数据分别按一室、二室或三室模型拟合， 求出相应的C-T方程式），然后按此方程式计算出不 同时间的理论血药浓度，称之为计算值，实测值与 计算值之差称为残差，求出S或Sw和，S越小说明计 算值与实验值契合程度就越高，因此，拟合的房室 模型中，S或Sw最小者即为所求的房室模型。
AIC=N㏑Re+2P
（4-11）
Ｎ为实验数据点的数目 Ｐ为拟合的房室模型的相应数学方程式中参数数目（P=2n，n为房室数） Re为加权残差平方和（与方程式4-3中Sw含义相同）
➢ 1.希望测定值能够均匀而随机地分布在拟合曲线 的两侧。
➢ 2.适当地使残差平方和（S）或加权残差平方和 （SW）达到最小。
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3
线性数学模型的血药浓度-时间曲线关系式一般为：
N
C(t)
Xjejt
(4-1)
j1
S (C M
C ) =
—
i
i
2
M
N
(Ci
X ejti j
)2
i1
j1
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6
• 血管外给药后的房室模型可根据 C-T曲线中吸收 后相的曲线形状加以估计，如吸收后相曲线为一直线，则可 估计属于口服一室模型，拟合双指数方程（方程式4-7）。
C kaFX0 (ek tek a)t (k线形状表现为先快后慢的衰减曲 线，则可估计属于口服二室模型，拟合三指数方程式（方程 式4-8）。
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13
5. AIC 判断法（Akaike′s information criterion）
该法首次由日本统计学家赤池弘次（Akaike）提出， 该氏从信息理论出发，提出一种信息标准（information criterion），以便对信息量作出数字上的表达，并用统计学 方法确定拟合于一组实验数据的数学方程的参数数目，故称 AIC法。Akaike 及Tanabe 根据随机误差遵从Gaussion分布 的假设，以下列方程式定义AIC：
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9
例如，以此法算得口服锂盐后按一室和二室拟合的残差 平方和分别为0.75和0.00513，后者比前者小146倍，说明患 者对锂盐的药代动力学具有二室模型特征。
在Sw的计算中需要对数据进行权重，权重的含义在于：
• 线性动力学中，药代动力学参数的计算常将血药浓度转换 为对数浓度后对时间进行直线拟合(log C – t )，在计算中 常用最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和达最小， 不等于原来数据的残差平方和达最小。
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4
二、确定房室数的具体方法
1. C- t散点图判断法
• iv后血药浓度（C）对时间（t）在半对数坐标纸上 绘出散点图，由散点图形估计房室数。如各数据点可 用一条直线拟合，可初估为一室模型，拟合单指数方 程（方程式4-4）:
• C=C0e-kt
(4-4)
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5
如图形在一处或两处出现转折，血药浓度呈现先快后慢的 衰减曲线，可初估为二室或三室模型，拟合双指数或三指数 方程（方程式4-5或4-6）
• 在测得的一组血药浓度数值中，高低浓度相差较大（如相 差两个数量级）时，若实验值与计算值残差不经权重，则 在最小二乘法计算过程中，低浓度数据的作用将会被忽视， 而实际上低浓度实验数据对曲线的拟合都是十分重要的。 由于以上原因， 在应用最小二乘法拟合药-时曲线时， 需先对数据进行权重。
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10
第4章 房室模型的确定 及参数计算
1
第1节 房室模型的确定
药代动力学系通过“速率类型”和“数学模型 与隔室”这两大要素来分析药物体内动态规律的， 这里十分重要的问题是要建立一个合适的房室模 型，亦既房室数的确定问题，同样一组血药浓度 资料，房室模型确定不当，将导致错误的结果。
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2
一、最佳房室数确定原则
• iv二室: 4个参数
(C=Ae-t + Be-t )
• iv三室: 6个参数
(C= Ae-t + Be-t + Ge-t )
• 如某实验测得12个实验数据点，则上述三种模型的df分别为10、8、6。
• 如算得的F值比相应自由度的Ｆ界值（５％显著水平）大，便可认为将 参数的数目从i增至i+1是有意义的。
C A t e B t e A B e k t （4-8）
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7
应注意的是，一个静脉注射为二室模型 的药物，如果分布速率并不十分快，其口 服吸收曲线可能表现为口服一室模型，这 是因为缓慢的分布相为吸收相所掩盖；如 该药分布十分迅速，则可表现为口服二室 模型。
散点图法简单，但比较粗糙，不够准 确，需采用以下方法进一步确证。
权重系数的确定有不同的方法,可采用:
•１ • 1/C • 1/C 2 • 多数文献采用1/C2（浓度倒数的平方）进行
权重。
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11
3.拟合优度r12值判断法
• 根据实验值与计算值按下式求得r12，在所 拟合的房室模型中，r12值大的为最佳房室 模型。
N
N
Ci2 (Ci Ci )2
r12 i1
• C=Ae-t + Be-t • C= Ae-t + Be-t + Ge-t
(4-5) (4-6)
Ｃ为血药浓度，t为时间， 、 在二室模型中分别为分布速率常数和消除速率常数，在三室 模型中分别为快分布相和慢分布相速率常数。为三室模型消除相速 率常数。 Ａ、 B、G为、和相延伸线在纵轴的截距。 e为自然对数的底 [( 1+ 1/n)n 的极限]
i1 n
Ci 2
(4-9)
i1
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12
4.F测验判断法
• F值按下式计算：
FSw 1S w2 Sw2d1d f2d f2f(d1fd2f) (4-10)
• Sw1及Sw2分别为第一种和第二种模型的加权残差平方和 • df为自由度，即各自的实验数据点的数目减去参数的数目，
• iv一室模型的C-T方程式需确2个参数 (C=C0e-kt)