第五章补体系统
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第五章补体系统
第五章补体系统补体（complement）系统包括30余种组分，广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。
一般情况下，血浆中多数补体成分仅在被激活后才具有生物学功能。
多种微生物成分、抗原-抗体复合物以及其他外源性或内源性物质可循三条既独立又交叉的途径，通过启动一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应而激活补体，所形成的活化产物具有调理吞噬、溶解细胞、介导炎症、调节免疫应答和清除免疫复合物等生物学功能。
补体不仅是机体固有免疫防御体系的重要组分，也是抗体发挥免疫效应的重要机制之一，并在不同环节参与适应性免疫应答及其调节。
补体缺陷、功能障碍或过度活化与多种疾病的发生和发展过程密切相关。
第一节补体概述（一）补体系统的组成构成补体系统的30余种组分按其生物学功能可以分为三类。
1.补体固有成分是指存在于血浆及体液中、参与补体激活的蛋白质，包括：①经典途径的C1q、C1r、C1s、C2、C4;②旁路途径的B因子、D因子和备解素；③凝集素途径（MBL途径）的MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶；④补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9。
2.补体调节蛋白是指存在于血浆中和细胞膜表面、通过调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化程度和范围的蛋白分子。
3.补体受体是指存在于不同细胞膜表面、能与补体激活后所形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子。
补体系统的命名原则为：参与补体激活经典途径的固有成分按其被发现的先后分别命名为C1（q、r、s）C2、……C9;补体系统的其他成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子；补体调节蛋白多以其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、衰变加速因子等；补体活化后的裂解片段以该成分的符号后面附加小写英文字母表示，如C3a、C3b等；灭活的补体片段在其符号前加英文字母i表示，如Ic3b。
（二）补体的理化性质补体系统各成分均为糖蛋白，但有不同的肽链结构。
第5章补体系统
导C1s的活化，成为具有酯酶活性的C1s。
C1r SS
N
C
C1q
C1s SS
N
C
C1r、C1s分子结构
C1r
酶活性区
C1r，C1s均为单链血清蛋白酶。C1r具有丝氨酸酯酶的活性， C1s具有丝氨酸蛋白酶的活性。
2、 C4的分子结构、裂解片段和功能
C4为3肽链结构，分别为、、链。
C4是C1（C1S)的作用底物之一
抗 体
抗 原 <40nm 抗 原
2. 经典途径激活顺序
C2
AbAg
C1
C2a C2b
C1s (C1脂酶)
C4
C4a
C4b
(C5转化酶) C4b2b3b
C5
C5a
C5b
C6、C7
C5b67 C8
(与细胞膜或AbAg结合)
C4b2b （C3转化酶）
C3b C3a
C3
C5b678 多个C9
C5b6789n (攻膜复合体)
MAC
3.经典途径:
几个特点：
1 抗原抗体特异结合活化 2 反应顺序为C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8C9 3 产生3个转化酶：C1酯酶, C3转化酶，C5转化
酶 4 产生3个过敏毒素（Anaphylatoxin），C3a,
C4a,C5a
补体活化的经典途径
IgM/IgG -Ag复合物
补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防 御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染， 消灭病变衰老的细胞。
（二）调理和免疫粘附作用
三条激活途径的主要不同点
比较项目
激活物质
参与的 补体成分 C3 转化酶 C5 转化酶 作用
C1r SS
N
C
C1q
C1s SS
N
C
C1r、C1s分子结构
C1r
酶活性区
C1r，C1s均为单链血清蛋白酶。C1r具有丝氨酸酯酶的活性， C1s具有丝氨酸蛋白酶的活性。
2、 C4的分子结构、裂解片段和功能
C4为3肽链结构，分别为、、链。
C4是C1（C1S)的作用底物之一
抗 体
抗 原 <40nm 抗 原
2. 经典途径激活顺序
C2
AbAg
C1
C2a C2b
C1s (C1脂酶)
C4
C4a
C4b
(C5转化酶) C4b2b3b
C5
C5a
C5b
C6、C7
C5b67 C8
(与细胞膜或AbAg结合)
C4b2b （C3转化酶）
C3b C3a
C3
C5b678 多个C9
C5b6789n (攻膜复合体)
MAC
3.经典途径:
几个特点：
1 抗原抗体特异结合活化 2 反应顺序为C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8C9 3 产生3个转化酶：C1酯酶, C3转化酶，C5转化
酶 4 产生3个过敏毒素（Anaphylatoxin），C3a,
C4a,C5a
补体活化的经典途径
IgM/IgG -Ag复合物
补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防 御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染， 消灭病变衰老的细胞。
（二）调理和免疫粘附作用
三条激活途径的主要不同点
比较项目
激活物质
参与的 补体成分 C3 转化酶 C5 转化酶 作用
补 体 系 统
3.补体受体（CR）:CR1-CR5、C3aR、C5aR、等
补体成分命名：
固有成分：用C后加阿拉伯数字表示， 如：C1,C4,C2等； 其他成分：用英文大写字母表示, 如：B因子、D因子、P因子、 H因子等； 补体调节蛋白：多以功能命名，如C1抑制物 酶活性成分：符号上划一横线，如： C3bBb。 裂解片段：小片段用a表示 --- 如：C3a； 大片段用b表示 --- 如：C3b。 灭活补体片段：符号前加 i 表示，如：iC3b。
实际意义：抗感染。
2. 免疫复合物清除作用
Ag-Ab复合物 C3b或C4b 与血细胞（如红细胞、血小板）CR结合 在肝中被吞噬清除。 实际意义： a. 清除免疫复合物，如抗病毒感染； b. 引起免疫性疾病，如免疫复合物沉 积，引起肾小球肾炎。
3. 炎症介质作用
A. 过敏毒素作用： 过敏毒素（anaphylatoxin）： C5a、C3a和C4a C5a、C3a 肥大细胞和嗜碱性粒 细胞（C5aR、C3aR) 释放活性介 质(如；组胺、白三烯及前列腺素等) 过敏反应性病理变化。
A. C3b 促吞噬细胞；
B. C3b 与B细胞表面CR1结合 促系统包括30余种可溶性和膜蛋白，是体内重要 效应系统和效应放大系统； 补体各固有成分可分别经经典、旁路、MBL途径活 化，通过共同的末端途径，最终形成MAC参与特异 性和非特异性免疫； 补体活化过程中还产生多种活性片段，发挥广泛的 生物学作用； 可溶性蛋白和膜蛋白调控补体的活化； 补体活化也可导致病理性免疫损伤。
MBL途径
旁路途径
LPS, 葡聚糖,凝聚的IgA C3,C5~C9,B因子, D因子, P因子
Ag-Ab复合物 MBL,CRP C1~C9 C2~C9
医学免疫学与病原生物学5第五章 补体系统
抗原-抗体复合物，通过C3b、C4b结合于吞 噬细胞的相应受体上，促进吞噬细胞吞噬抗 原 抗原-抗体复合物，经C3b粘附于具有CR1的 红细胞表面，通过血流被运送到肝脾被巨噬 细胞清除 增加血管通透性，引起炎症性充血
过敏毒素与细胞表面相应受体结合，促进肥 大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺等活性介质
吸引吞噬细胞到C5a等趋化因子存在的局部， 利于吞噬清除抗原
起始成分：C1(C1q、C1r、C1s)
C1分子结构模式图
C1q识别作用： C1q的球形结构 是与抗体Fc段 结合的部位
*激活条件：每个C1q须同时与两个以上IgFc段结合
激活过程（三个阶段）
识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段
活化阶段
（C4b2b）的形成 （C4b2b3b）的形成
C3转化酶 C5转化酶
膜攻击阶段
形成膜攻击复合体（C5b6789n）,导致靶细胞溶解
（2）MBL（甘露聚糖结合凝集素）激活途径
激活物质：炎症早期肝细胞合成和分泌的急性期蛋白 MBL和C反应蛋白
途径起始： MBL与细菌细胞壁甘露糖残基结合 或C反应蛋白与C1q结合
（3）旁路激活途径
激活物质：革兰阴性菌的脂多糖，酵母多糖，葡聚 糖，凝聚的IgA和IgG4等
免疫应答的分类
（1）按免疫应答的特点分类
①固有免疫应答 ②适应性免疫应答
①固有免疫应答
是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免 疫体系。
组织屏障：皮肤黏膜屏障、血脑屏障和血胎屏障 固有免疫细胞：单核/巨噬、NK、肥大细胞等 固有免疫分子：细胞因子、溶菌酶、防御素等
早期抗感染
②适应性免疫应答
过敏毒素作用 C3a、C4a、C5a 趋化作用 C3a、C5a 激肽样作用 C2a
4.24补体
+
+丝氨酸蛋白酶
病原体甘 露糖残基
MASP
C4b2a
C3转 化酶
C4b2a3b C5转化酶
C2 C2a+C2b
C5bC 6789
膜攻击复合物
14
补体三条激活途径
❖ 一、经典途径： ▪ 参与补体成分：C1－C9 ▪ 激活物质：抗原抗体复合物（IC）
❖ 二、旁路激活途径： ▪ 参与补体成分：C3、B、D、P因子，C5－C9 ▪ 激活物质：某些细菌内毒素和真菌等。
C1由C1q、C1r、C1s组成
3
2．补体激活的调节蛋白 主要以可溶性和膜结合 两种形式存在。前者包括C1抑制物、P因子、I 因子、H因子、C4结合蛋白、S蛋白、SP40/40 等；后者包括促衰变因子、膜辅助蛋白、同种 限制因子和膜反应溶解抑制因子等。
3. 补体受体（CR） 补体受体可与相应的补体 活性片段或调节蛋白结合，介导补体生物学效 应 。 包 括 CR1~CR5 、 C3aR 、 C2aR 、 C4aR 、 C5aR等
6
第二节 补体系统的激活
❖一、补体活化的经典途径 ❖二、补体活化的旁路途径 ❖三、MBL途径 ❖四、补体活化的共同末端效应
7
抗原抗体复合物
C1
C4
C2
经典激活途径
C4b2a
C3
C4b2a3b
C5
C5a+C5b
C67
C89
C5b6789,MEMBRANE ATTACK COMPLEX
抗原抗体复合物
24
补体的生物学作用：
❖1、溶细胞、溶菌及抗病毒作用 ❖2、调理作用 ❖3、引起炎症反应 ❖4、清除免疫复合物
25
第五节 补体与疾病的关系
医学免疫学第五章补体系统
与其它酶系统 联系
病理生理学意 义
参与适应性免 疫
第五节 补体与疾病
01 补体的遗传性缺陷 02 补体与传染病 03 补体与其他炎症 04 补体与异种器官移植
DAF转基因猪（猪-狒狒心脏移植），阻断超急性排斥反应。
BACK
遗传性血管神经性水肿 Hereditary angioedema
阵发性夜间血红蛋白尿Paroxymal Nocturnal Hemoglobinuria （PNH）
病因：编码GPI的基因翻译后修饰缺 陷，使DAF/CD55和MIRL/CD59不 能锚定在细胞膜上。失去抑制作用。
机理：补体介导的溶血
3
2.5
Days with
paroxysms
2
per patient
per month 1.5
1
0.5
0 Before treatment
During 12 weeks treatment
第四节 补体的生物学意义
补体的生物学功能 调理作用
细胞毒作用：溶解细 菌等
免疫黏附
1. 炎症介质（图）
抗感染临床表现：慢性溶血来自贫血、全血细 胞减少、静脉血栓，晨尿中出现血红 蛋白。渐进性骨髓衰竭。平均寿命 10-15岁。
治疗： gene therapy? Somatic mutation ,多细胞受累 No!
C5的人源化单抗-Eculizumab Yes!
Treatment of PNH pathents with Eculizumab relieves hemoglobinuria. Hillmen, P., et al. New England Journal of Medicine 2004;350:6,552-559
第五章 补体系统
5、膜辅助蛋白（MCP）：可促进I因子 裂解C3b 的作用。 6、I因子：可将C3b 裂解为C3c与C3dg， 从而抑制 C4b2b活性或阻断C4b2b形成。
二、调控旁路途径C3转化酶与C5转化
酶 I因子：可裂解C3b； H因子：可直接作用于C5转化酶或间接辅
助I因子的作用； CR1： 可与C3b牢固结合； MCP：可促进I因子裂解C3b的作用； P因子：可与C3bBb牢固结合而形成稳定 的C3bBbP，从而加强C3bBb裂解C3的作用。
二、补体的命名
1．补体经典激活途径和终末成分按其发现先 后依次命名为C1、C2……C9； 2．补体旁路途径成分以大写英文字母表示， 如B因子、D因子、P因子； 3．具有酶活性的补体分子在其上加一横线表 示，如C1、C4b2b ； 4．补体在活化过程中被裂解为若干片段，分 别以该补体成分后附加小写英文字母表示，如 C3a、C3b、C5a； 5．补体调节蛋白根据其功能命名，如C1抑制 物、C4结合蛋白、衰 变加速因子等。
一、补体的生物功能 补体活化的共同终末效应是在细胞膜上组 装MAC所介导细胞溶解效应；同时，补体 活化过程中产生多种裂解片段，通过与细 胞膜表面相应受体结合而介导多种生物学 功能。
Hale Waihona Puke 1、溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒
作用
补体激活后，可在靶细胞表面形成攻膜 复合体，使细胞膜表面出现许多小孔， 最终导致靶细胞溶解。 MAC的生物学效应是：溶解红细胞、血小 板和有核细胞；参与宿主抗细菌和抗病 毒防御机制。
三条途径的区别
比较项目 经典途径 替代途径 激活物 抗原-抗体（IgM， 聚合的Ig， IgG1,2,3）复合物 脂多糖等 参与成分 C1~C9 参与离子 Ca2+,Mg2+ C3转化酶 C4b2b C3，C5~C9， BF，PF，DF等 Mg2+ C3bBb
5第五章补体系统
补体受体（complement receptor, CR）
概念：是表达于细胞表面能与某些补体成分或 补体片断特异性结合的糖蛋白分子。
补体系统活化后产生的一系列生物学效应多是 通过CR介导的对补体的活化可产生调节作用：
分 I型、II型、III型
★ 第四节 补体的生物学作用
(一)补体的生物功能
C1 complex
C5
C2
C3
C6、C7
C8、C9
激活条件：
a. 抗原抗体结合，Ig的 Fc段空间构型改变， 易与补体C1q结合。
b. C1与IgM的CH3区或 IgG（ IgG 1/ IgG 2 /IgG 3）的CH2区结合。
c. 1个C1分子同时与两 个或以上Fc段结合。
IgG分子结合抗原前后的构象变化
有不同的生物学效应，广泛参与机体的免疫调节 与炎症反应。
补体激活的三条途径
（一） 经典激活途径（classical pathway）
参与的补体成分 C1（q、r、s）、C4、C2、C3。
经典激活途径的激活物 特异性抗体与抗原形成免疫复合物（immune complex，IC），以C1q结合于免疫复合物而启 动激活的途径。
补体固有成份 C1~C9
C3转化酶
C4b2a
C2~C9/ C3、C5~C9
C4b2a/C3bBb
C3、B、D、P因子 和C5~C9
C3bBb(P)
C5转化酶
C4b2a3b
C4b2a3b/C3bnBb C3bnBb(P)
生物学作用
在特异性体液 免疫的效应阶
段起作用
对经典途径和旁路途 参与非特异性免
径有交叉促进作用， 疫，在感染早期
C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane
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MBL途径活化过程
补体活化的共同末端效应——细胞裂解
补体三个途径激活后共同的末端通路是膜攻击复 合物 (membrane attack complex, MAC)。
插入脂双分子层，可致靶细胞或自身细胞溶解。
MAC组分
C7 C6 C5
C 9
C5的活化
C5a
b C3b C4b
MAC的形成
C6
Bordet (1870-1961)
羊抗血清+霍乱弧菌
细菌裂解
加热的羊抗血清+霍乱弧菌
细菌裂解 无抗体的新鲜血清
+
－ 细菌裂解
（一）补体系统的组成
1
补体固有成分
2
补体调节因子
3
补体受体
1
补体固有成分
经典激活途径 C1q、C1r、C1s、C2、C4
旁路激活途径 B因子、D因子、备解素（P因子）
甘露糖结合凝集素激活途径（MBL途径） MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶
补体固有成份 C1~C9
C3转化酶
C4b2a
C2~C9/ C3、C5~C9
C4b2a/C3bBb
C3、B、D、P因子 和C5~C9
C3bBb(P)
C5转化酶
C4b2a3b
C4b2a3b/C3bnBb C3bnBb(P)
生物学作用
在特异性体液 免疫的效应阶
段起作用
对经典途径和旁路途 参与非特异性免
径有交叉促进作用， 疫，在感染早期
C3、C5 C6、C7 C8、C9
2
补体调节蛋白
以可溶性或膜结合形式存在； 包括C1抑制物、C4结合蛋白、I因子、H因
子、S蛋白、衰变加速因子、膜辅助蛋白、 C8结合蛋白、CD59等。
3 补体受体（complement receptor, CR）
CR1~CR5、C3aR、C4aR、C5aR等。
第五章 补体系统 (complement system)
第一节 补体概述
概念：补体 (complement, C) 是人或脊椎动物血清、组织液和 细胞膜表面存在的一组不耐热的 经活化后具有酶活性的蛋白质， 能辅助抗体发挥溶菌作用。
组成：补体系统是由30余种可溶 性蛋白和膜结合型蛋白所组成。
补体的发现者：Jules Bordet。
补体激活的三条途径
（一） 经典激活途径（classical pathway）
参与的补体成分 C1（q、r、s）、C4、C2、C3。
经典激活途径的激活物 特异性抗体与抗原形成免疫复合物（immune complex，IC），以C1q结合于免疫复合物而启 动激活的途径。
C1 complex
C5
C2
灭活片段如iC3b在符号前加字母i表示。
（三）补体的生物合成
产生： 以肝脏为主 存在形式：无活性的酶前体
第二节 补体系统的激活
在生理情况下，酶前体形式存在。 活化物的作用下，各成分依次被激活。形成一系
列放大的级联反应，最终导致溶细胞效应。 在补体活化过程中产生的多种水解片段，它们具
有不同的生物学效应，广泛参与机体的免疫调节 与炎症反应。
补体系统活化后产生的一系列生物学效应多是通 过CR介导的对补体的活化可产生调节作用：
分 I型、II型、III型
★ 第四节 补体的生物学作用
C7
b
MAC插入细胞膜
C6
C7
b
CC9 C9
C 9
C 9C
9C 9
C 9
C 9
9
打孔！
MAC破坏包膜病毒的包膜
三条激活途径的比较
ห้องสมุดไป่ตู้
比较项目 激活物
经典途径
IgM/IgG1~3与 抗原形成的免疫
复合物
MBL途径
病原体表面的半 乳糖和甘露糖
旁路途径
细菌脂多糖、肽聚糖、 酵母多糖和凝聚的 IgG4/IgA等
I因子和H因子对 C3活化的调节
C3b
C3b
DAF DAF
CR1
iCC3Rb1
Autologous cell membrane
（三）膜攻击复合物形成的调节
同源限制因子（HRF）：C8结合蛋白 CD59 S蛋白 群集素
补体受体（complement receptor, CR）
概念：是表达于细胞表面能与某些补体成分或补 体片断特异性结合的糖蛋白分子。
（二）补体的命名
• 经典途径的固有成分按发现顺序命名：C1(q、r、s)、C2、 C3、······、C8、C9。
• 旁路途径成分表示：B因子、D因子、P因子、H因子等。 • 调节蛋白以功能命名：如 C1抑制物、C4结合蛋白等。 • 补体裂解片段分别以该补体成分后缀以英文小写字母而命
名，如C3a、C3b。 • 具有酶活性的成分，在其符号上划一横线，如C3bBb；
参与成分 C3、B因子、D因子、备解素（P因子）等。
起始激活物 由病原微生物提供接触表面，从而使C3启动 激活的途径，如脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、 酵母多糖等。
旁路途径活化过程
（三） MBL途径
起始激活物 甘露聚糖结合凝集素（mannan-binding lectin, MBL）与细菌的甘露聚糖残基结合，再与丝氨酸 蛋白酶结合，形成MBL相关的 丝氨酸蛋白酶（ MBL-associated serine protease, MASP-1和 MASP-2）。
DAF 阻止 B 因 子作用于 C3b
C3b
B
CR1 Autologous cell membrane
DAF
DAF 对C3 活化的调节
DAF 阻止 C3b Bb与 自身细胞膜的结合
b C3b
CR1 Autologous cell membrane
DAF
（二）旁路途径的调节
1. 抑制旁路途径C3转化酶的组装 2. 抑制旁路途径C3转化酶的形成 3. 促进已形成的C3转化酶的解离 4. 对旁路途径的正调节作用
在感染早期起作用
起作用
第三节 补体系统的调节
（一）经典途径的调节
抑制经典途径C3转化酶的形成 1. C1抑制分子（C1 inhibitor，C1NH) 2. C4结合 蛋白与补体受体1 3. I因子 4. 膜辅助蛋白 5. 衰变加速因子
C1INH 阻止C1qrs 的形成
C1INH
DAF 对C3活化的抑制作用
C3
C6、C7
C8、C9
激活条件：
a. 抗原抗体结合，Ig的 Fc段空间构型改变， 易与补体C1q结合。
b. C1与IgM的CH3区或 IgG（ IgG 1/ IgG 2 /IgG 3）的CH2区结合。
c. 1个C1分子同时与两 个或以上Fc段结合。
经典途径活化过程
（二）旁路激活途径（alternative pathway）