碘帕醇杂质经验总结分享
制备液相色谱法分离纯化碘帕醇
制备液相色谱法分离纯化碘帕醇李华军;陈茜【摘要】基于制备液相色谱法,开发与优化了碘帕醇的分离纯化工艺,制备得到高纯度碘帕醇样品.实验首先在分析水平发展碘帕醇的反相分离方法,考察了两种不同键合量的反相C18固定相、柱温和上样量对碘帕醇的保留、分离度和峰形等的影响.结果表明,碘帕醇在键合量为13.7％的反相C18-1分析柱(250 mm×4.6mm,10μm)上保留较好,且可与杂质有效分离;柱温升高,碘帕醇保留变弱,和杂质之间的分离度降低,最终选用20～25℃作为分离纯化的温度;上样量增加,碘帕醇出峰时间提前,不利于前杂的去除.在制备水平上,以水和甲醇为洗脱剂,在20℃条件下使用装填C18-1固定相的制备柱(270 mm×50 mm,10μm)对碘帕醇进行分离纯化,制备的碘帕醇样品的色谱纯度可达98.97％,回收率为93.44％,各项有关物质均符合限量规定.该方法可以在保证高回收率的条件下有效降低杂质水平,为碘帕醇分离纯化生产工艺的开发提供新方法.【期刊名称】《色谱》【年(卷),期】2018(036)010【总页数】6页(P1061-1066)【关键词】制备高效液相色谱;C18;碘帕醇;纯化【作者】李华军;陈茜【作者单位】浙江司太立制药股份有限公司,浙江台州 317300;浙江司太立制药股份有限公司,浙江台州 317300【正文语种】中文【中图分类】O658碘帕醇是一种非离子型水溶性碘造影剂,具有良好的显影作用,对血管壁及神经组织毒性小,不良反应少,性质稳定,适用范围广,主要用于神经放射学、血管造影术、泌尿系统造影术、CT检查中增强扫描、关节造影术、数字减影血管造影术[1-3]。
美国药典(USP)40版[4]、欧洲药典(EP)9.0版[5]和日本药典(JP)17版[6]均收录了此品种。
碘帕醇分离纯化困难,原因在于粗品中含有较多结构相似的杂质(A～K结构见图1[5])。
美国药典[4]和欧洲药典[5]都对其含量做了严格的限定。
培唑帕尼杂质经验总结分享
研发申报
Impurity 5
50mg
100mg
湖北瑞诺医药---专注杂质对照品、标准品： ①布地奈德杂质 ②氟替卡松杂质 ③特布他林杂质 ④卡泊三醇杂质 ⑤托法替布杂质 q：300⑥伐地那非杂质 ⑦恩格列净杂质 ⑧卡托普利杂质 ⑨阿维巴坦杂质 ⑩孟鲁司特钠杂质 -8058⑪依折麦布杂质 ⑫普瑞巴林杂质 ⑬替卡格雷杂质 ⑭达比加群杂质 ⑮匹伐他汀钙杂质 -303 ⑯氟维司群杂质 ......等更多项目品种 并代理：CP/EP/USP/TRC/TLC/MC/LGC/RHINO 等品牌。
序号
名称
培唑帕尼杂质总结分享
CAS
分子式
规格 用途
Hale Waihona Puke 10mgPazopanib
25mg
1
1252927-44-8 C27H25ClN10
研发申报
Impurity 1
50mg
100mg
结构式
10mg
Pazopanib
25mg
2
444731-73-1 C9H9N3O2
研发申报
Impurity 2
50mg
100mg
10mg
Pazopanib
25mg
3
444731-74-2 C13H12ClN5
研发申报
Impurity 3
50mg
100mg
10mg
Pazopanib
25mg
4
444731-75-3 C14H14ClN5
研发申报
Impurity 4
50mg
100mg
10mg
Pazopanib
25mg
5
1296888-47-5 C15H17N5O
杂质研究思路及控制与去除策略-罗海荣
由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物， 与药物的结构特征密切相关；
7
➢杂质研究的重要性：
✓药品研发及药品评价遵循的一个基本原则是…。 ✓保证药品安全有效的前提和基础是药品质量的稳定 可控。
✓杂质研究是药品质量研究的一项重要内容。
杂质研究与控制是药品质量保证关键要素之一！！
✓ 无机杂质：
原料药生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的 催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等
✓ 残留溶剂：有机溶剂…
原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性
6
➢杂质定义/分类/来源：
3、来源： ✓ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质；
包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等
➢在杂质谱分析的基础上，针对性的建立有关物质检查方法， 以有效控制产品质量；
20
➢建立杂质检测方法： 专属、灵敏、准确、简捷。
参考：杂质研究技术指导原则
21
➢杂质对比研究ຫໍສະໝຸດ ✓对比试制品及被仿制品的实测结果
杂质种类--与被仿制品比较，是否有新的杂质出现； 杂质含量--是否超过被仿制品；
✓对比研究结果分析
--水解产生杂质
15
➢起始物料4-氰基吡啶中的杂质分析：
起始物料中可能存在的杂质：
16
➢水解反应步骤杂质分析：
中间体异烟酰胺中可能存在的杂质：
17
➢缩合反应步骤杂质分析：
缩合反应步骤产生的杂质：
18
19
杂质谱分析小结：
➢每一种原料药都应有杂质谱，用以描述常规产品中可能存 在的已确认和未确认的杂质情况（有机杂质、无机杂质、残 留溶剂、催化剂）； ➢原料药杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始物料 有关，通过对起始原料和工艺过程的系统分析，全面了解产 品中的杂质情况；
碘帕醇杂质汇总
中文名称 碘帕醇杂质1
英文名称
CAS
Iopamidol Impurity 1 （Iopamidol EP Impurity A）
60166-98-5
规格
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
用途
项目报批 纯度高于98%
结构式
碘帕醇杂质2
Iopamidol Impurity 2 （Iopamidol EP Impurity B）
碘帕醇杂质4
Iopamidol Impurity 4 （Iopamidol EP Impurity D）
87932-11-4
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批 纯度高于98%
碘帕醇杂质5
Iopamidol Impurity 5 （Iopamidol EP Impurity E）00mg 更大规格请咨询
项目报批 纯度高于98%
扬信医药代理各品种杂质对照品:舒更葡糖钠杂质，达托霉素杂质，依维莫司杂质，他克莫司杂质，阿奇霉素杂质，克拉维酸钾杂质， 红霉素杂质，克拉霉素杂质，林可霉素杂质，罗红霉素杂质，克林霉素杂质，恩曲他滨杂质，艾地那非杂质，瑞卢戈利杂质，艾氟康唑
77868-41-8
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批 纯度高于98%
碘帕醇杂质3
Iopamidol Impurity 3 （Iopamidol EP Impurity C）
87932-07-8
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批 纯度高于98%
杂质等；并提供COA、NMR、HPLC、MS等结构确证图谱;详情请点 用户名 ，谢谢！ 手机（微信同号）：
碘佛醇不良反应的原因与对策分析
碘佛醇不良反应的原因与对策分析【摘要】目的：探讨在CT增强造影中，应用碘佛醇造影时所产生的有关造影剂的不良反应的原因及对策。
方法：观察200例增强扫描的患者，针对其所发生不良反应的原因采取相应的护理措施。
结果：在造影的200例患者中发生局部渗漏2例，轻度不良反应52例，中度不良反应4例。
结论：护士熟练的操作技术，扎实的理论基础，迅速的判断能力可最大限度地保障患者的生命安全，降低其不良反应的发生。
【关键词】碘佛醇；不良反应；原因；对策造影剂（又称对比剂）是介入放射学操作中最常使用的药物之一，主要用于血管、体腔的显示。
造影剂种类多样，目前用于介入放射学的造影剂多为含碘制剂。
1971年第二代非离子型造影剂出现，其代表药物有碘帕醇、碘海醇、碘佛醇。
笔者曾查阅过相关文献及资料，但就非离子型造影剂的不良反应和预防及处理措施方面内容所述较少，因此现收集我院从2005年4月～2007年1月造影的患者200例，其中发生不良反应58例，将其发生原因及所采取的护理措施试分析如下，寻找可用于减少造影剂不良反应的发生或减轻其发生的程度的有效方法，以供大家探讨。
1 资料和方法1.1 一般资料：本组200例：其中男150例，女50例。
老年人180例，青年15例，儿童5例。
癌症患者110例，心血管疾病60例，其他疾病30例。
年龄5～80岁，平均65岁。
应用碘佛醇进行增强扫描，发生局部渗漏2例。
轻度不良反应52例，中度不良反应4例。
我院使用的CT机为德国西门子公司的Emotion6型螺旋CT机，高压空针注射器为美国产的CT9O0OR型高压注射器，造影剂为加拿大生产的规格为320 mg/100 ml的碘佛醇注射液。
1.2 方法：将200例应用碘佛醇进行增强扫描患者的资料进行回顾性分析和总结。
1.3 常见不良反应的判断标准：（1）轻度不良反应：患者主要表现为头痛、恶心、轻度呕吐、轻度荨麻疹等。
（2）中度不良反应：表现为中度呕吐，轻度的荨麻疹和面部水肿，以及轻度喉头水肿和支气管痉挛等，血压也可呈暂时性下降。
气相色谱法测定残留溶剂及杂质的工作总结
备注
方法开发前，可先查阅并参考相关文献和药典，在实验中遇到问题，再查阅文献资料解决。
溶剂的选择
供试品溶解性
选择能够溶解供试品的溶剂（优先选择DMSO与DMF）；其他色谱条件优化到了极致，色谱峰的灵敏度依然很低，考虑增加供试品溶液的浓度，可以加入助溶剂（如水），增加供试品的溶解性。
顶空进样，尽量不选择水作为溶剂，因为水当中杂质较多，且基线噪音较大；
准确度
通过80%、100%、120%、LOQ四个限度浓度的加标回收率考察准确度。
耐用性
溶液稳定性
测定对照品溶液、供试品溶液、供试品加标溶液稳定性，为放置时间提供依据。
条件参数有微小波动时，对测定结果的影响。
计算加标回收率的RSD。
三、实验项目总结
项名称
测定法
备注（实验注意点及难点）
举例：盐酸苯海索，直接进样，当进样口温度高于160℃，热分解产物干扰测定，当进样口温度低于150℃，无干扰，故盐酸苯海索直接进样，进样口温度选择低于150℃。
待测物沸点较高
当待测物沸点较高，进样口温度设置200℃以上
举例：舒必利中甘油的测定，进样口温度为200℃；盐酸苯海索中杂质5的测定，进样口温度为230℃。
建议：方法学验证之前，优先考察系统适用性。
外标法，5针对照品溶液的峰面积RSD≤10%；内标法，5针对照品溶液的待测物峰面积与内标峰面积之比的RSD≤5%。
专属性
空白溶剂；各杂质定位溶液；对照品溶液；供试品溶液；供试品加标溶液
考察空白溶剂、供试品溶液对待测物有无干扰；各待测物峰与相邻峰的分离度≥1.5；待测物峰的理论塔板数≥5000。
待测物与选择的溶剂的互溶性
根据溶剂互溶表选择合适的溶剂
丙泊酚杂质经验总结分享
88-69-7
C9H12O
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
10mg
Propofol EP
25mg
4
35946-91-9
C12H18O
研发申报
Impurity D
50mg
100mg
Propofol EP 5
Impurity F
618-45-1
C9H12O
10mg 25mg 50mg 100mg
序号
名称
丙泊酚杂质总结分享
CAS
分子式
规格 用途
Propofol EP
1
2934-05-6
Impurity A
C12H18O
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
结构式
10mg
PropC12H16O
研发申报
Impurity B
50mg
100mg
Propofol EP 3
研发申报
湖北瑞诺医药---专注杂质对照品、标准品： ①布地奈德杂质 ②氟替卡松杂质 ③特布他林杂质 ④卡泊三醇杂质 ⑤托法替布杂质 q：300⑥伐地那非杂质 ⑦恩格列净杂质 ⑧卡托普利杂质 ⑨阿维巴坦杂质 ⑩孟鲁司特钠杂质 -8058⑪依折麦布杂质 ⑫普瑞巴林杂质 ⑬替卡格雷杂质 ⑭达比加群杂质 ⑮匹伐他汀钙杂质 -303 ⑯氟维司群杂质 ......等更多项目品种 并代理：CP/EP/USP/TRC/TLC/MC/LGC/RHINO 等品牌。
碘帕醇生产工艺 -回复
碘帕醇生产工艺-回复碘帕醇（又称碘羟乙醇或羟乙碘醇）是一种重要的医药中间体化合物，广泛应用于药物合成和有机合成领域。
本文将详细介绍碘帕醇的生产工艺，包括原料准备、反应步骤、工艺优化以及产品纯化等内容。
1. 原料准备碘帕醇的主要原料是丙酮和元素碘，丙酮可以通过丙烯氧化制备得到，而元素碘则可以通过氧化亚碘钠和酸的反应制备得到。
除此之外，还需要准备一定量的酸或碱性催化剂，用于反应过程中的催化剂。
原料的选择和准备对于生产工艺的成功与否起着至关重要的作用。
2. 反应步骤碘帕醇的生产工艺主要包括两个反应步骤：丙酮的羟醇化反应和羟醇化合物的溴化反应。
具体步骤如下：步骤1：将适量的丙酮与一定量的酸性或碱性催化剂加入反应釜中。
同时，将碘化剂溶液以较慢的速度滴加到反应釜中，控制反应温度在适宜的范围内。
步骤2：在反应过程中，丙酮会发生羟醇化反应，生成羟乙醇。
随后，羟乙醇会与滴加的碘化剂发生溴化反应，生成碘帕醇。
反应过程中需要控制反应温度、pH值和滴加速度等参数，以确保反应的进程和产物的纯度。
3. 工艺优化为了提高产率和产品纯度，碘帕醇的生产工艺需要进行一系列的优化调整。
其中包括以下几个方面的内容：3.1 反应条件优化：调整反应温度、反应时间、酸碱性催化剂的用量和滴加速度等参数，以达到最佳的反应条件，提高反应效率和产物纯度。
3.2 催化剂选择：选择合适的酸性或碱性催化剂，可以有效促进反应的进行，并减少副反应和副产物的生成。
3.3 反应体系改进：改变反应介质、添加增容剂、调整饱和度等操作，可以提高反应体系的稳定性和产物的纯度。
3.4 产物纯化：采用适当的纯化工艺，如结晶、萃取、蒸馏等方法，可以进一步提高碘帕醇的纯度。
4. 产品纯化碘帕醇的生产过程通常会生成一些杂质和副产物。
为了提高碘帕醇的纯度，需要进行一系列的产品纯化步骤，如结晶、析出、溶剂萃取、蒸馏等。
结晶是最常用的产品纯化方法之一。
在适当的溶剂中，通过调整温度和搅拌速度等条件，使得碘帕醇结晶出来，从而得到纯净的产物。
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碘帕醇杂质总结分享
序号
名称
CAS
分子式
规格
用途
结构式
1
Iopamidol EP Impurity F
1869069-71-5
C16H20I3N3O
6
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
2
Iopamidol EP Impurity G
1869069-72-6
C17H22I3N3O
8
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
3
Iopamidol EP Impurity D
87932-11-4
C14H15I3N2O
7
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
4
Iopamidol EP Impurity E
60166-92-9
C19H24I3N3O
9
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
5
Iopamidol EP Impurity K
1788899-70-6
C17H23I2N3O
8
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
湖北瑞诺医药---专注杂质对照品、标准品：①曲氟尿苷杂质②依鲁替尼杂质③尼可地尔杂质④泊沙康唑杂质⑤依匹斯汀杂质q：300-
⑥沃诺拉赞杂质⑦沙芬酰胺杂质⑧依匹哌唑杂质⑨沃替西汀杂质⑩阿普斯特杂质-8058-⑪泊马度胺杂质⑫瑞替加滨杂质
⑬美托洛尔杂质
⑭贝那普利杂质
⑮瑞戈非尼杂质
-303
⑯奥洛他定杂质......等更多项目品种
并代理：CP/EP/USP/TRC/TLC/MC/LGC/RHINO 等品牌。