一种帕博西尼的制备方法
palbociclib的全部数据
Home·Pfizer’s Potential Mega-Blockbuster Breast Cancer Drug 辉瑞口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib)Pfizer’s PotentialMega-Blockbuster Breast Cancer Drug 辉瑞口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib)2015年9月5日辉瑞公司的口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib, Ibrance, 帕博西林)能否成为重磅炸弹产品？帕博西尼(Palbociclib)是近来备受关注的也是辉瑞最重要试验药物之一，2015年2月3日FDA提前批准辉瑞CDK4/6双抑制剂Palbociclib （商品名Ibrance）作为一线药物治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌，比原定4月13日的PDUFA日期提前两个多月。
分析人士预计，palbociclib每年销售额最高可达到30亿-50亿美元之多。
在一项2期临床研究中，使晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)平均增加一倍，但对患者总生存期(OS)未显示有统计学意义上的明显改善。
据研究人员2014年4月在圣地亚哥举行的美国癌症研究协会会议上发布的最新数据显示，雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者在合并使用Palbociclib与抗雌激素药物来曲唑时，其PFS平均为20.2个月，相比之下，单独使用来曲唑的患者其PFS平均为10.2个月。
辉瑞公司决定在今年第三季度根据乳腺癌试验药物Palbociclib的2期临床试验结果即向美国食品药监局（FDA)申请上市批准，Palbociclib（又名PD-0332991）最早进入人们视野的是在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上（SABCS），一经发布就引起行业广泛关注。
Palbociclib是一种口服的细胞周期素依赖性激酶4、6的抑制药物，主要通过调节细胞周期发挥作用。
Palbociclib主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成。
生物制药的原理与应用
生物制药的原理与应用生物制药是利用生物的生产能力来生产药物的过程。
它借助于基因工程和生物技术等领域的进展，已经成为现代医药领域的重要组成部分。
生物制药的原理和应用具有广泛的应用前景和巨大的市场潜力。
本文将详细探讨生物制药的原理和应用，并介绍相关的实例和补充说明。
生物制药的原理在于利用生物体自身的代谢能力来合成目标产品。
首先，通过基因工程技术将所需的基因插入到宿主生物体中，使其具有产生目标产品的能力。
然后，利用生物技术手段，如发酵、培养和提取等过程，来促进目标产品的合成和提纯。
最终得到的产品具有高纯度和高活性，符合药物质量标准。
生物制药的应用广泛涉及到多个领域。
其中一个重要的应用领域是生物类似物的生产。
生物类似物是指与天然产物相似但由生物制药技术合成的药物。
生物类似物具有更好的药效、更低的副作用和更高的生物可利用性。
例如，重组人胰岛素是一种很好的生物类似物，它替代了传统的动物胰岛素，大大提高了用于治疗糖尿病的药物的效果和安全性。
另一个重要的应用领域是抗体药物的生产。
抗体药物是一类重要的生物制药产品，它可以用于治疗多种疾病，如肿瘤和自身免疫性疾病。
由于其高度特异性和高效的作用机制，抗体药物在临床应用中取得了显著的成果。
例如，帕博西尼是一种广泛应用于肿瘤治疗的重组人抗体药物，它通过识别和抑制特定的抑癌基因来阻断肿瘤的生长和扩散。
除了生物类似物和抗体药物，生物制药还应用于其他领域，如疫苗的生产、基因治疗等。
疫苗是预防传染病的重要手段，而生物制药技术使得疫苗的生产更安全、高效和可靠。
基因治疗是治疗遗传疾病的前沿领域，生物制药技术可用于合成和运送治疗基因，以实现对遗传疾病的有效治疗。
在生物制药的应用中，除了基本的原理和技术，还需要考虑一系列与质量控制和监管有关的问题。
例如，生物制药产品的合成和提纯过程要符合良好的生产规范（GMP），以确保产品的质量和安全性。
此外，还需要进行相关的临床试验和药物审批，以确保产品的有效性和适用性。
生物制药技术在种类繁多的药物中的应用案例
生物制药技术在种类繁多的药物中的应用案例生物制药技术是指利用生物学的原理和方法，通过对生物相关基因、蛋白质和细胞的研究，开发和应用生物制造技术来生产药物和生物治疗产品。
随着科学技术的进步，生物制药技术已成为现代医药产业中的重要组成部分。
在这篇文章中，我将为大家列举一些生物制药技术在不同种类药物中的应用案例。
1. 重组蛋白（Recombinant Protein）药物:重组蛋白药物是由基因重组技术获得的具有生物活性的蛋白质。
由于这些药物能更好地模拟人体自身产生的蛋白质，因此广泛应用于治疗多种疾病。
例如，重组人胰岛素是一种用于治疗糖尿病的常用药物。
通过利用基因工程技术将人类胰岛素基因插入到大肠杆菌或酵母等表达系统中，生产出与人体胰岛素分子结构相似的胰岛素。
2. 抗体药物（Monoclonal Antibodies）：抗体药物是由单克隆抗体制备而成的药物，在抗癌、抗炎、免疫调节等领域有广泛应用。
其中最著名的例子是帕博西尼（Herceptin），一种治疗HER2阳性乳腺癌的单克隆抗体药物。
帕博西尼基于HER2蛋白质，并通过抑制 HER2受体的活性来抑制癌细胞生长。
3. 基因治疗(Gene Therapy)：基因治疗是一种新型的治疗方法，通过向人体细胞中传递正常的基因来修复异常基因导致的疾病。
例如，在罕见遗传性疾病脊肌萎缩症中，使用基因治疗给患者注射正常的SMN1基因来恢复患者肌肉功能。
这种治疗方法被认为是未来治疗多种遗传疾病的希望。
4. 疫苗（Vaccines）：疫苗是一种预防传染病的生物制剂。
利用生物制药技术，疫苗制造商能够生产出高效且安全的疫苗。
例如，经典的麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）联合疫苗，通过利用合适的表达系统，生产出包含麻疹、腮腺炎和风疹等三种病毒抗原的疫苗。
5. 基因工程药物 (Genetically Engineered Drugs)：基因工程药物是通过改造生物体的基因来生产药物的技术。
帕博西尼（Ibrance，Palbociclib）FDA 官方说明书
帕博西尼（Ibrance，Palbociclib）FDA官方说明书1 适应症和用途IBRANCE是适用与来曲唑联用对有雌激素受体(ER)-阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期乳癌绝经后妇女作为初始基于内分泌治疗对其转移疾病的治疗。
这个适应症是根据无进展生存(PFS)在加速批准下被批准的[见临床研究(14)]。
对此适应症的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的证明和描述。
2 剂量和给药方法2.1 一般给药信息IBRANCE的推荐剂量是一粒125 mg胶囊口服服用每天一次共21天，接着不用治疗7天组成一个28天完整疗程。
IBRANCE应与食物服用[见临床药理学(12.3)]与来曲唑2.5 mg每天一次联用连续28-天疗程自始至终给予。
应鼓励患者在每天接近相同时间服用他们的剂量。
如患者呕吐或丢失一剂，在那天不应服用另外剂量。
在寻常的时间服用下一次处方剂量。
IBRANCE胶囊应被整吞(在吞咽前不要咀嚼，压碎或打开胶囊)。
如破碎，压碎或不完整时不应摄入胶囊。
2.2 剂量调整建议根据个体安全性和耐受性调整IBRANCE剂量[见警告和注意事项(5)]。
某些不良反应的处理[见警告和注意事项(5)]可能需要暂时中断剂量/延迟和/或减低剂量，或永久终止如同表1，2和3提供每种剂量减低计划[见警告和注意事项(5)，不良反应(6)和临床研究(14)]。
见制造商处方资料对共同给药产品，来曲唑，在毒性事件中剂量调整指导原则和其他相关安全性资料或禁忌证。
为与强CYP3A抑制剂使用剂量调整避免强CYP3A抑制剂的同时使用和考虑没有或小CYP3A抑制作用另外同时药物。
如患者必须用强CYP3A抑制剂共同给药，减低IBRANC剂量至75 mg每天一次。
如强抑制剂被终止，增加IBRANCE剂量(抑制剂的3–5个半衰期后)至强CYP3A抑制剂使用前剂量[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。
3 剂型和规格125 mg胶囊：不透明硬明胶胶囊，大小0，有焦糖帽和体，帽上用白墨汁印，体上“PBC 125”。
卵巢癌帕博西尼治疗方案
一、概述卵巢癌是一种高度恶性的妇科肿瘤，其发病率位居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位。
卵巢癌的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。
帕博西尼（Pazopanib）是一种多靶点抗血管生成药物，近年来在卵巢癌的治疗中取得了显著的疗效。
本文将详细介绍卵巢癌帕博西尼治疗方案。
二、帕博西尼的作用机制帕博西尼是一种口服的小分子多靶点抗血管生成药物，主要通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体2（VEGFR2）的活性，阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。
此外，帕博西尼还能抑制其他与肿瘤生长和转移相关的信号通路，如血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等。
三、帕博西尼治疗方案1. 适应症帕博西尼主要用于以下情况：（1）晚期卵巢癌患者，经一线化疗后疾病进展或复发。
（2）晚期卵巢癌患者，一线化疗期间或治疗后病情稳定，但无手术指征。
2. 用法用量帕博西尼口服，每日一次，每次750mg，餐后服用。
患者应根据医生的建议调整剂量，并在治疗过程中定期复查肝肾功能。
3. 治疗周期帕博西尼的治疗周期为21天，即连续服用帕博西尼21天，休息7天，然后重复上述过程。
4. 联合治疗帕博西尼可与其他化疗药物联合使用，以提高疗效。
以下是一些常见的联合治疗方案：（1）帕博西尼+卡铂+紫杉醇：适用于晚期卵巢癌患者的一线治疗。
（2）帕博西尼+顺铂+长春瑞宾：适用于晚期卵巢癌患者的二线治疗。
5. 不良反应及处理帕博西尼的不良反应主要包括：（1）高血压：帕博西尼可引起血压升高，患者需定期监测血压，必要时调整剂量或使用降压药物。
（2）手足综合症：表现为手足麻木、疼痛、肿胀等症状，可使用抗过敏药物、冷敷等方法缓解。
（3）皮疹：帕博西尼可引起皮疹，可使用抗过敏药物、外用激素等治疗。
（4）肝肾功能损害：帕博西尼可引起肝肾功能损害，患者需定期复查肝肾功能，必要时调整剂量或停药。
四、疗效评估帕博西尼在卵巢癌治疗中的疗效主要体现在以下几个方面：1. 提高无进展生存期（PFS）：帕博西尼可显著提高晚期卵巢癌患者的无进展生存期。
乳腺癌的靶向药物治疗
乳腺癌的靶向药物治疗乳腺癌是乳房组织中发生的一种恶性肿瘤，是女性最常见的癌症之一。
乳腺癌的治疗方法多种多样，其中靶向药物治疗是一种先进的治疗方法，基于对癌细胞的特定分子靶点进行干预，具有较好的疗效和副作用较低的特点。
现在我们将介绍一些常用的乳腺癌靶向药物治疗。
药物帕博西尼（Pabociclib）是一种选择性CDK4/6抑制剂，通过抑制细胞周期调控蛋白CDK4/6的活性，抑制细胞的增殖。
帕博西尼常用于激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的治疗，通常与雌激素受体调节剂（如富马酸泛珠膦酸、环磷酰胺等）联合使用。
临床试验表明，帕博西尼联合雌激素受体调节剂治疗可以显著延长患者的进展生存期，并且副作用较轻。
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种靶向HER2阳性乳腺癌的单抗药物。
HER2是乳腺癌中的一种重要靶点，过表达HER2可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。
曲妥珠单抗通过与HER2结合，抑制HER2信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的生长。
曲妥珠单抗常与化疗联合使用，可显著改善患者的生存期和生活质量。
曲妥珠单抗的使用也伴随着一些副作用，如心脏毒性和免疫反应。
患者如果具有BRCA1/2基因突变，可考虑使用帕尼替尼（Olaparib）等PARP抑制剂。
BRCA1/2基因突变与乳腺癌的发生密切相关，BRCA突变型乳腺癌对于PARP抑制剂有较高的敏感性。
PARP抑制剂通过抑制PARP酶的活性，干扰DNA修复路径，导致肿瘤细胞的死亡。
临床试验表明，PARP抑制剂在BRCA突变型乳腺癌的治疗中具有显著的疗效。
PARP抑制剂的副作用较为明显，如造血系统毒性和胃肠道反应。
以上只是乳腺癌靶向药物治疗中的一些常用药物，实际治疗方案应根据患者的具体情况进行选择。
乳腺癌的靶向药物治疗为患者提供了更多的治疗选择，能够改善预后和生活质量，但同时也需要密切监测患者的治疗反应和副作用，确保治疗的安全和有效。
不可切除胰腺癌的分子靶向药物治疗进展
不可切除胰腺癌的分子靶向药物治疗进展胡润，李俊蒽，姚沛，桂仁捷，段华新湖南师范大学附属第一医院，湖南省人民医院肿瘤科，长沙 410005通信作者：段华新，****************（ORCID： 0000-0001-9596-5013）摘要：胰腺癌作为消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率正逐年上升，大多数胰腺癌患者因分期较晚而失去了手术机会。
尽管以吉西他滨、氟尿嘧啶为主的化疗方案在一定程度上延长了患者的生存期，但仍有部分患者因无法耐受化疗而失去治疗机会。
随着精准医疗时代的来临，分子靶向药物治疗展现出的优异疗效使其成为对抗肿瘤的重要治疗手段之一，但由于胰腺癌高度的异质性及复杂的免疫微环境，针对胰腺癌的分子靶向治疗并未取得显著效果，因此亟需探寻新的治疗靶点及药物攻克这一难题。
本综述基于胰腺癌常见分子靶点及肿瘤免疫相关靶点探究在不可切除胰腺癌中分子靶向药物治疗研究的最新进展，为胰腺癌患者提供新的治疗策略。
关键词：胰腺肿瘤；分子靶向治疗；免疫疗法基金项目：湖南省自然科学基金（2020JJ8084）Advances in molecular-targeted therapy for unresectable pancreatic cancerHU Run，LI Junen，YAO Pei，GUI Renjie，DUAN Huaxin.（Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University， Hunan Provincial People’s Hospital， Changsha 410005， China）Corresponding author： DUAN Huaxin，****************（ORCID： 0000-0001-9596-5013）Abstract：Pancreatic cancer is one of the most prevalent malignant tumors of the digestive system， and its incidence and mortality rates are increasing year by year. Most patients with pancreatic cancer are unable to receive surgery due to the advanced stage. Although chemotherapy regimens based on gemcitabine and fluorouracil have prolonged the survival time of patients to some extent，some patients cannot tolerate chemotherapy and hence lose the opportunity for treatment. With the advent of the era of precision medicine， molecular-targeted therapy has exhibited an excellent therapeutic efficacy and has thus become one of the most important treatment techniques for tumors； however， due to the high heterogeneity of pancreatic cancer and its complicated tumor microenvironment， molecular-targeted therapy for pancreatic cancer has not achieved notable results. Therefore， it is imperative to seek new therapeutic targets and medications to overcome this issue. This article reviews the latest advances in the research on molecular-targeted therapy for unresectable pancreatic cancer based on common molecular targets and tumor immunity-related therapeutic targets， in order to provide new treatment strategies for patients with pancreatic cancer.Key words：Pancreatic Neoplasms； Molecular Targeted Therapy； ImmunotherapyResearch funding：Natural Science Foundation of Hunan Province of China （2020JJ8084）胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速、疗效及预后极差的恶性肿瘤，大多数患者确诊时已经属于晚期。
乳腺癌晚期治疗的新进展与临床应用
乳腺癌晚期治疗的新进展与临床应用乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，而乳腺癌晚期是指肿瘤已经扩散到淋巴结或其他远处器官。
针对乳腺癌晚期的治疗一直以来都是临床研究的热点，近年来取得了一些新的进展和突破。
本文将介绍乳腺癌晚期治疗的新进展和临床应用。
一、靶向治疗靶向治疗是指通过抑制癌细胞内特定的信号通路或分子靶点，来达到治疗肿瘤的目的。
目前，乳腺癌晚期的靶向治疗主要包括靶向激酶抑制剂和免疫治疗两个方面。
1. 靶向激酶抑制剂靶向激酶抑制剂主要是通过针对乳腺癌细胞中过度表达或异常激活的激酶进行干扰，从而抑制肿瘤生长和扩散。
常见的靶向激酶抑制剂包括赫赛汀、曲妥珠单抗和帕博西尼等。
其中，赫赛汀是一种表皮生长因子受体(EGFR)的抗体，可以阻断细胞生长因子EGF对癌细胞的刺激，从而抑制癌细胞的生长和扩散。
曲妥珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，可以结合HER2受体，从而阻断HER2对细胞增殖的促进作用。
帕博西尼是一种酪蛋白激酶抑制剂，能有效抑制癌细胞内HER2和EGFR等受体的激活。
2. 免疫治疗免疫治疗是指通过调节患者自身免疫系统的功能，从而增强机体对癌细胞的免疫监视和清除能力。
目前，免疫治疗主要包括肿瘤抗原-特异性T细胞治疗、免疫检查点抑制剂和癌疫苗等。
其中，免疫检查点抑制剂是近年来被广泛应用于乳腺癌晚期治疗的新进展之一，通过选择性抑制PD-1/PD-L1信号通路，阻断肿瘤细胞对免疫细胞的免疫逃逸机制，从而激活和增强机体的免疫应答。
二、化疗与放疗的进展除了靶向治疗，化疗和放疗在乳腺癌晚期的治疗中依然发挥着重要的作用。
近年来，针对化疗和放疗的研究也取得了一些新的进展。
1. 新的化疗药物传统的化疗药物，如环磷酰胺、蒽环类药物等，在乳腺癌晚期的治疗中仍然有一定的应用。
但是，随着科学技术的进步，越来越多的新型化疗药物被引入临床。
比如，紫杉醇和卡培他滨等药物在乳腺癌晚期的治疗中显示出了一定的效果。
此外，一些新颖的靶向化疗药物，如PARP抑制剂和抗血管生成剂等，也被广泛研究。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201410693091.1(22)申请日 2014.11.26C07D 471/04(2006.01)(71)申请人苏州明锐医药科技有限公司地址215000 江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室(72)发明人许学农(74)专利代理机构苏州慧通知识产权代理事务所(普通合伙) 32239代理人丁秀华(54)发明名称一种帕博西尼的制备方法(57)摘要本发明揭示了一种帕博西尼(Palbociclib，I)的制备方法，其制备步骤包括：通过易得原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)与乙酰乙酸酯(III)发生环合反应生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)；该中间体(IV)与卤代环戊烷(V)发生取代反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)；中间体(VI)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)发生缩合和水解反应制得帕博西尼(I)。
该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页(10)申请公布号CN 104496983 A (43)申请公布日2015.04.08C N 104496983A1.一种帕博西尼(I)的制备方法，其制备步骤包括：1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮与乙酰乙酸酯发生环合反应生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮与卤代环戊烷在缚酸剂存在下发生取代反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合和水解反应制得帕博西尼(I)。
2.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述环合反应原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮中的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；所述环合反应原料乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸烯丙酯或乙酰乙酸苄酯；所述环合反应原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮与乙酰乙酸酯的投料摩尔比为1∶1.0-2.0。
3.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述取代反应原料6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮与卤代环戊烷的投料摩尔比为1∶1.0-2.0；其中卤代环戊烷中的卤素为氟、氯、溴或碘。
4.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述取代反应的缚酸剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。
5.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环。
6.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述缩合反应的原料6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合的投料摩尔比为1∶0.5-1.4。
7.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
8.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述缩合反应的温度为50-150℃。
9.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述水解反应为酸性水解，所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸。
一种帕博西尼的制备方法技术领域[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可能用于治疗乳腺癌的药物帕博西尼的制备方法。
背景技术[0002] 帕博西尼(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。
由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。
该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。
因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“帕博西尼”。
[0003] 帕博西尼(Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其结构式为：[0004][0005] 原研公司的PCT专利WO2003062236、WO2008032157、WO2012018540和WO2012068381以及《J.Med.Chem.》2005年第48卷第2388-2406页等文献均报道了帕博西尼的合成方法，其制备主要有两条合成路线。
[0006][0007] 路线一是以母核中间体A和侧链中间体B为原料，经取代反应、维梯烯反应和酸性水解(重排)和脱保护等反应制得帕博西尼(I)。
[0008][0009] 路线二则以改变了的母核中间体A’和侧链中间体B反应，再经过6-位的修饰和脱保护制得帕博西尼(I)。
[0010] 分析上述两条合成路线，主要差异是母环中间体A和A’的2-位取代基的不同，路线一的中间体A为2-卤素(氯)，路线二的中间体A’为2-甲磺酰基；显然，中间体A’中的2-甲磺酰基与6-卤素(溴)的选择性差异大于中间体A中的两个卤素(氯和溴)之间的选择性差异，所以路线二的合成设计避免了路线一中由于两个反应活性相似的卤素而引起的竞争性副反应，使反应收率和产物的纯度均有较大的提高。
但是，无论选择路线一或路线二，对于核心的母核中间体A和A′的合成均较为复杂。
其主要原料2，5，6-三取代嘧啶环原料非常难得，加上反应步骤繁多，副反应复杂等弊端，大大限制了该化合物的工业化生产。
[0011][0012] 针对现存工艺的缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容[0013] 本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的帕博西尼(Palbociclib，I)的制备方法。
[0014] 为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种帕博西尼(I)的制备方法，[0015][0016] 其制备步骤包括：1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)与乙酰乙酸酯(III)发生环合反应生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)；6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)与卤代环戊烷(V)在缚酸剂存在下发生取代反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)发生缩合和水解反应制得帕博西尼(I)。
[0017][0018] 此外，本发明还提出如下附属技术方案：[0019] 所述原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)中的取代基(X)为氟、氯、溴、碘、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基，优选氯或甲基亚磺酰基。
[0020] 所述原料乙酰乙酸酯(III)为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸烯丙酯或乙酰乙酸苄酯，优选乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
[0021] 所述环合反应的原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)与乙酰乙酸酯(III)的投料摩尔比为1∶1.0-2.0，优选1∶1.0-1.5。
[0022] 所述取代反应原料卤代环戊烷(V)中的卤素X1为氟、氯、溴或碘，优选溴或碘。
[0023] 所述取代反应原料6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)与卤代环戊烷(V)的投料摩尔比为1∶1.0-2.0，优选1∶1.1-1.3。
[0024] 所述取代反应的缚酸剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠，优选叔丁醇钾或氢化钠。
[0025] 所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
[0026] 所述缩合反应的原料6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)发生缩合的投料摩尔比为1∶0.5-1.4，优选1∶1.0-1.2。
[0027] 所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，优选甲苯或二甲苯。
[0028] 所述缩合反应的温度为50-150℃，优选50-80℃。
[0029] 所述水解反应为酸性水解，所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸，优选盐酸。
[0030] 相比于现有技术，本发明所涉及的帕博西尼(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式[0031] 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
其中原料4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)的制备可参考文献“European Journal of Medicinal Chemistry，81，341-349；2014”，对相同化合物的制备方法。
[0032] 实施例一：[0033] 于反应管中加入1-(4-氨基-2-氯-5-嘧啶)乙酮(II)(1.71g，10mmol)、乙酰乙酸甲酯(III)(1.28g，11mmol)，密封后置于700瓦的微波发生器中，约8-10分钟后，降至室温。
反应物用二氯甲烷溶解，依次用水、10％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(1∶1，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体6-乙酰基-5-甲基-2-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)2.17g，收率91.6％；质谱(EI)：m/z 238(M+H)。