糖尿病肾病(DN)的防治进展 ppt课件

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遗传与环境因素综合作用
• 遗传因素---可表现为家族聚集性和种族易感性
DN的易感基因包括
– – – – 肾素血管紧张素系统（RAS)基因 醛糖还原酶基因 内皮型一氧化氮合酶基因 葡萄糖转运蛋白基因 等
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• 环境因素
– 肥胖 – 宫内营养不良 – 吸烟 – 药物 等
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糖尿病损害肾脏，
行动起来！
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糖尿病肾病的危险因素
1.家族史 2.血糖控制不良,高HbA1c水平 3.高血压 4.吸烟(对血管内皮细胞有损伤作用） 5.血脂异常 6.病程 7.高蛋白摄入
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糖尿病肾病的发病机制
DN的病因和发病机制是多因素的 各因素间存在协同或交互作用
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脂肪细胞因子与肥胖相关性肾病
• 脂肪组织分泌的多种细胞因子如：瘦素、 脂联素、抵抗素、TNF-α、PAI-1、 AngII等可能单独或共同作用于肾脏，通 过肾小管水钠储留，交感神经激活，肾 小球系膜细胞增生及基质蛋白沉积等机 制，参与了肥胖相关性肾病的发生
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有关进展
• 足细胞
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过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代谢途径转向糖的过度利用。 17 pptDAG 课件 增加，激活PKC；丙糖过多转化为 此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为 AGE的前体甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径
RAGE(AGE受体）表达增加
• 高血糖状态下，内皮细胞、巨噬细胞、肾小球 上皮细胞、系膜细胞等细胞上RAGE表达上调 • 其与配体结合后形成AGEs-RAGE系统可导致
遗传因素
环境因素
高血糖、高血压、高滤过、AGE受体异常 细胞因子异常、各种激素作用等
糖尿病肾病的发生、发展
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代谢因素-高血糖
• 高血糖是引起微血管病变的重要原因。 其可导致肾脏肥大基底膜增厚，肾小球 与肾小管间质增生与纤维化等病理改变。 • 糖尿病鼠在控制血糖水平后，基底膜及 系膜区病理改变可有一定逆转。DCCT 及UKPDS等研究均证实严格控制血糖可 延缓微血管并发症的发生。
– 近年来人们对肾小球足细胞愈加重视。研究 表明，肾小球足细胞的损伤和丢失是肾小球 硬化形成和发展的关键因素。糖尿病时足细 胞出现数量减少、足突增宽、足细胞脱落等 改变，从而导致蛋白尿的发生。高血糖、高 血压、氧化应激及NO等可直接损伤足细胞 并抑制nephrin等的表达，促进 VEGF,RAGE,TGF-β而加重足细胞的损伤。
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高血糖引起糖尿病并发症的传统通路
• • • •
多元醇通路活性增加 AGEs（终末糖基化产物）形成增加 PKC（蛋白激酶C）的激活 己糖胺通路活性增加
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进展:共同机制学说-氧化应激
• 上述各种糖尿病并发症的通路可能是由一共同 机制所激发，即线粒体电子传递链过氧化物产 生过量。
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血流动力学异常（高滤过学说）
• 在DN发生中，血流动力学异常起着关键的作 用，入球小动脉的扩张使肾脏呈慢性高灌注状 态。糖基化血红蛋白浓度的增加及粘附分子的 表达使血液粘滞度增加，红细胞变形能力降低 肾缺氧也可导致高灌注状态。多种激素及细胞 因子的刺激可以使肾血管扩张，肾血流量增加。 肾脏高灌注状态可以导致肾系膜细胞增生。 • 平均动脉压的升高可导致高滤过状态加重
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激素的作用
• 研究表明，胰岛素，生长激素，胰升糖 素，前列腺素，内皮素，血管加压素， 心钠素等多种激素与DN的发生和发展密 切相关
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RAS系统的激活
• 由高血糖、机械压力、蛋白尿等导致的RAS系 统尤其是肾组织内RAS的激活及AngII产生的 增加参与了DN发展的各个病理阶段。 • 除血流动力学效应外，AngII还可产生多种其 他生物效应如：诱导多种前炎症因子、趋化因 子，生长因子的形成；抑制足细胞nephrin的 表达等 • 故阻断AngII的效应也成为DN预防及治疗中的 重要环节
DN发生率约20％，其严重性仅次于心脑血管 病 • 2001年向红丁等对我国30省市24000例住院糖 尿病患者调查发现，DN患病率为33%，其中 早期肾病18%，临床肾病13.2%，肾功能不全 5.3%，尿毒症1.2%
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慢性肾衰的主要病因
• 70年代：
1. 慢性肾炎 3. 糖尿病肾病 2. 慢性间质性肾炎 4. 其它 2. 高血压肾病 4. 慢性间质性肾炎 6. 其它：如囊性肾病
糖尿病肾病（DN）的防治进展
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内容概要
• • • • 糖尿病肾病概述及流行病学 糖尿病肾病的发病机制及危险因素 糖尿病肾病的病理学改变及分期 糖尿病肾病的诊断和治疗
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• DN是糖尿病(DM)慢性微血管病变的一 种重要表现，是DM致残、致死的重要原 因
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糖尿病肾病是一个综合征
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• 90年代：
1. 糖尿病肾病 3. 慢性肾炎 5. 缺血性肾病
• DN已成为美国终末期肾病（ESRD)的首 位原因，占ESRD患者的34.2%，在长期 透析的患者中占50%。 • DN和ESRD已经构成糖尿病患者健康的 重大威胁，必须给予高度关注。
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2003年世界糖尿病日的主 题为：
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细胞因子与生长因子
• 高血糖通过多种代谢通路及信号转导途径可诱 导下游多种生长因子及细胞因子的表达。如胰 岛素样生长因子等,参与DN的发生发展 • 肾小球转化生长因子TGF-β在肾脏肥大及细胞 外基质的聚积中发挥了重要作用。研究发现其 可能通过丝/苏氨酸激酶受体（smad)通路介导 足细胞损伤，系膜细胞增生等效应
– – – – 上调炎症因子的表达 促进血管内皮生长因子分泌，增强细胞增殖与迁移 上调基质金属蛋白酶（MMPs)的表达及活性 激活多种信号转导通路如p38、SAPK/JNK MAPK、 NF-κB等，并使活性氧簇（ROS)
• 研究表明，阻断RAGE可以抑制肾小球基底膜的 增厚及系膜基质的增生，缓解糖尿病血管病变
持续白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿) 高血压 进行性肾功能减退(大量白蛋白尿后不可逆) 大、小血管并发症的致残率及死亡率高
T1DM---大多死于尿毒症 T2DM---大多死于心脏病
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糖尿病肾病流行病学
• 据报道，1型糖尿病DN发病率约为33%--40%， 2型糖尿病约为20% • 1型DM约有40％死于DN尿毒症；2型DM中