型糖尿病动物模型研究进展
糖尿病动物模型研究现状及进展
（） 术 切 除 胰 腺 ； ２ 化 学 药 物 诱 导 ； ３ 自发 性 １手 （） （） Ｄ （） 基 因 动 物 等 。下 面就 这 ４类 常 见 的方 法 Ｍ；４转
做 一简要综 述。
产生 Ｄ Ｍ。这说 明遗 传 因素 的 可能 作 种途径 损 伤胰 岛 ０ 胞 ， Ｎ） 细
具 有高 度 选择 性 毒 性 作 用 ， 目前 使 用 最 广 泛 的 是 Ｄ Ｍ动物 模型 化学诱 导 剂 ， 可 使 多种 动 物如 大 鼠、 它 小鼠 、 、 、 羊 、 狗 猴 小 中国地 鼠 、 鼠和兔 等产 生 Ｄ 豚 Ｍ。
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１ 手术切 除胰 腺 将实 验动 物 的 胰 腺 全 部 或 大 部 分 切 除 后 ， ８细 胞缺如 而产生 永久 性 Ｄ Ｍ。 自 １０多年前 ， ｎ ｏ ｓｉ ０ Ｍｉ ｗ ｋ ｋ 和 Ｖ ｎＭ ｈｉ ｏ ｅ ｒ ｇ首 创用 切 除 狗胰 腺 的 方 法 建 立 Ｄ ｎ Ｍ 动物 模 型 以来 ， 内外 学 者… 对此 法 作 了 改 怠并 得 国 到成 功 ， 均成 功制作 了稳定 的 Ｉ型糖 尿病 模型 。
诱发 Ｄ Ｍ发 生 ：ａａｃ Ｐｐ ｃ￣等在 测 定 Ｓ Ｚ诱 导 Ｄ 大 鼠 Ｔ Ｍ 胰腺 胰 岛 Ｂ细 胞 超 氧化 物 岐化 酶 （Ｏ 水 平 时 ， Ｓ Ｄ） 发 现随着 Ｓ Ｚ剂 量 的增 加 ， Ｏ Ｔ Ｓ Ｄ相 应 减 少 ， Ｓ Ｄ达 当 Ｏ 到撮 低值 时血 糖 上 升 ， 同时 发 现伴 随 Ｓ Ｄ 的下 降 ， Ｏ 胰 岛 口细胞周 围巨噬 细胞 浸润 明显增 加 Ｔ ｋｓ ａａ ｕ 等 在分 离 Ｓ Ｚ所 致 Ｄ Ｔ Ｍ大 鼠的胰 岛细 咆时 ． 现 ＳＺ 发 Ｔ 能刺 激 胰 岛 细 胞 产 生 Ｈ ， 细 胞 Ｄ Ａ断 裂 】 ２ 使 Ｎ 因此 ， ｋ ｏ 推 断 ，１ 一 Ｄ￣ ｔ ｏ ｓｚ — Ｄ Ａ断裂一 口细胞 Ｎ
2型糖尿病动物模型的建立
内容提要糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。
近年来发病率显著上升，2003年国际糖尿病联盟(IDF)报告全球糖尿病病人已超过1.94亿，预计到2025年这个数字将增加近一倍(3.33亿)。
其中2型糖尿病的发生，在国外占整个糖尿病比例的85%~95%以上，而国内则更高，达98%以上。
因此，建立比较理想的2型糖尿病动物模型对于糖尿病防治药物的研究具有十分重要的意义。
本研究采用先高脂喂养实验动物一段时间再给予链脲佐菌素(STZ)的方法建立糖尿病动物模型。
研究结果表明：高脂喂养SD大鼠28天后一次性腹腔注射链脲佐菌素 40mg/kg，可以建立稳定的具有高血脂和胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病大鼠模型；高脂喂养ICR小鼠21天后一次性腹腔注射链脲佐菌素100mg/kg，可以建立稳定的具有高血脂和胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病小鼠模型；在链脲佐菌素和高脂饮食协同作用下可肝脏、肾脏和胸腺等器官指数发生改变；综合分析用大鼠比用小鼠建立糖尿病动物模型更有优势。
因此，本研究已经成功建立了2型糖尿病动物模型，并且筛选出最佳的实验动物。
关键词：糖尿病；动物模型；大鼠；小鼠；链脲佐菌素；血糖；胰岛素英文缩写DM糖尿病NIDDM非胰岛素依赖性糖尿病IDDM胰岛素依赖性糖尿病STZ链脲佐菌素TC总胆固醇TG甘油三酯LDL低密度脂蛋白HDL高密度脂蛋白ip腹腔注射iv静脉注射sc皮下注射IR胰岛素抵抗INS胰岛素敏感指数GFR肾小球滤过率Ccr肌酸清除率ESRD终末期肾病DN糖尿病肾病DR 糖尿病性视网膜并发症SCH 慢性持续性高血糖症IDF 国际糖尿病联盟目录引言 (1)第一部分2型糖尿病大鼠模型的建立 (12)实验器材与方法 (12)结果 (17)第二部分2型糖尿病小鼠模型的建立 (20)实验器材与方法 (20)结果 (23)讨论 (27)结论 (36)参考文献 (37)附图 (42)中文摘要 (1)ABSTRACT (4)致谢导师及作者简介引言糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。
糖尿病动物模型研究进展及在中药研究中的应用
・９ ５ ｌ・
糖 尿 病 动 物 模 型 研 究 进 展 及 在 中药 研 究 中 的应 用
成 龙 ，申竹 芳 ，孙桂 波 ，孙 晓波
ＣＨ Ｅ ＮＧ Ｌｏ ｎ ｇ ， Ｓ ＨＥＮ Ｚｈ ｕ — ｆ ａ ｎ ｇ ， Ｓ ＵＮ Ｇｕ ｉ — ｂ ｏ ， Ｓ ＵＮ Ｘｉ ａ ｏ — ｂ ｏ
（ ． Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆＭｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ａ ｌ Ｐ ｌ ａ ｎ ｔ Ｄｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ａ ｃ ａ ｄ ｅ ｍ ｙ ｏ ｆＭｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ Ｐ ｅ ｋ ｉ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｏ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ． Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ １ ９ ３ ． Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ２ ． Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｊ Ｍａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ． Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ａｃ ａ ｄ ｅ ｍ ｙ ｆ Ｍｅ ｏ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ Ｐ ｅ ｋ ｉ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｏ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ５ ０ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
（ １ ．中国医学科 学院 、北 京协 和医学 院药用植物研 究所 ，北京 １ ０ ０ １ ９ ３ ；
２ ．中 国 医 学 科 学 院 、 北 京 协 和 医 学 院 药 物 研 究所 ，北 京 １ ０ ０ ０ ５ ０ ）
型糖尿病对骨折愈合影响的研究进展
Ⅰ型糖尿病对骨折愈合影响的研究进展乌海市樱花医院宰改梅【关键词】糖尿病Ⅰ型糖尿病指胰岛B细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏，引起以高血糖为特征的代谢紊乱，可造成人体多系统慢性损害。
糖尿病患者骨质脆弱，比正常人群更易发生骨折，且骨折后愈合缓慢，甚至出现骨不愈合。
了解糖尿病对骨折愈合的具体影响方式对临床有非常重要的意义。
近年来，国内外学者利用大鼠制作Ⅰ型糖尿病动物模型，应用免疫组化、分子生物学、生物力学等手段对糖尿病动物模型的骨折愈合过程和机制进行了一些探索和研究，取得了一定的成果，现将目前的研究进展综述如下：1 糖尿病对胶原的影响骨组织是由细胞和细胞间质组成，其细胞间质又由基质和纤维组成，骨纤维大都属于胶原纤维，约占骨有机成分干重的90％。
因此，胶原对于改善和维持骨的机械强度非常重要。
胶原代谢紊乱会导致骨骼机械强度下降。
Spanheimer等［１］证实：糖尿病鼠骨和关节软骨中，胶原的合成减少。
并且糖尿病鼠血清可以抑制正常鼠软骨胶原的合成过程。
骨折愈合过程与骨痂的细胞外基质中胶原演变过程有密切的联系。
最初，细胞合成的Ⅰ型和Ⅲ型胶原构成了细胞外基质，早期骨痂内的软骨细胞中同时有Ⅰ型胶原和Ⅱ型胶原的mRNA表达，但随着软骨细胞的分化，演变为以产生Ⅱ型胶原为主。
随后，软骨区扩大，软骨细胞体积增大，进入软骨内化骨阶段，I型胶原的合成又开始占优势。
关于糖尿病对结缔组织的影响，有作者认为：糖尿病动物结缔组织胶原(主要是I或Ⅱ型胶原)含量降低，其原因是胶原合成减少，或分解增加，或两种因素同时存在，也可能与胶原酶活性增强有关［2］。
有报道［3］，Ⅹ型胶原与软骨内化骨密切相关，因为它是肥大的软骨细胞合成的，它可能通过调节基质矿化和划分基质成分，促进软骨内成骨。
Topping等［4］从糖尿病组和正常对照组骨折动物的骨痂中提取放射示踪蛋白以测量X型胶原的含量，结果发现X胶原在软骨内化骨整个过程中持续存在，正常组X型胶原在骨痂中的表达在14 d达到高峰，而糖尿病大鼠组X型胶原减少54％～70％，因此推论X型胶原合成减少可能对糖尿病骨折愈合能力下降有一定的影响。
1型糖尿病动物模型研究进展
产 生 自身 免疫 介 导 的 动物 模 型 ， 能很 好 的模 仿 人 类 ＴＤ 的症 状 ， ＩＭ 因此 被广 泛 应用 来 复￥Ｔ Ｄ 动 物模 型 ，Ｈ ｓｆ ｍ Ｙｓ ｄ … 等很 ￣１Ｍ ｉａ ｕ ｉ ａｕ ａ 多学 者应 用 这种 方法 来研 究 。 Ｘ ａ ｌ ｉ ｉ 等 采 用 多 次 低 剂 量 Ｓ Ｚ 射 方 法 制 作 模 型 ｉ ｏ ｅ Ｘ ｅ Ｔ注 （ Ｌ— Ｔ ）：雄 性 昆 明 鼠连 续 ５ 腹腔 注 射Ｓ Ｚ ５ ｍ ／ ｇ Ｂ ， 当 Ｍ Ｄ ＳＺ 次 Ｔ ０ ｇ ｋ Ｗ 小 鼠血糖 连 续三 周高 于 １． ｍ ｌＬ ，即为 ＴＤ 模 型 。 ３９ｍ ｏ ／ 时 ＩＭ Ｍ Ｍ ｇｒ ｎ ］ 用成 年 雄 性Ｗ ｓ ａ 大 鼠制 作动 物 模 型 ，一 ． ａ ｈ ａ ｉ 。等 ｉ ｔｒ 次性 腹腔 注 射 ＳＺ ６ ｍ ／ ｇ Ｂ ，注 射 １ ｄ时 后 空腹 血糖 浓 度 达到 Ｔ ５ ｇｋ Ｗ ８， １ ． ｍ ｏ ／ 时 ，即为 Ｔ Ｄ 动 物模 型 。 ６ ５ ｌＬ ＩＭ Ｙ ｎｎ ｅ ｓｎ 等 用 ｌ周 大小 的Ｃ ７Ｌ ６ 鼠制 作模 型 ，一 ａ ｉａ Ｒｖ ｉ ２ ５Ｂ ／ 雌 次性 腹腔 注 射 Ｓ ＺＯ ｍ ／ ｇ Ｂ ，注射 两 天后 测 定 血糖 浓 度 ， 当血 Ｔ ２ Ｏ ｇｋ Ｗ 糖浓 度达 到 ｌｍｏ ／ 时 ，即 为ＴＤ 动 物模 型 。 ｍ ｌＬ ｌ ＩＭ 近年来制作动物模型 的方法主要有：①实验性模型：②转基 ｓｚ Ｔ 引起 的糖尿 病 高血 糖 反应及 酮 症相 对缓 和 ，对 １细 胞破 坏 ３ 因动 物模 型 ；③ 自发性糖 尿 病模 型等 。 选择 程 度 高 ，但 引起 的低 血 糖 反应 更为 严 重 ，死 亡 率 很 高 ，而 且 然 而 随 着实 验 性 自身 免 疫性 动 物 模型 在 各种 自身 免疫 病 中 的 价格 昂贵 。 成 功 应 用 ，实验 性 自身 免疫 性Ｔ Ｄ 的建 立 就会 成 为一 个新 的课 １２ ２ 四 氧嘧 啶 （ １ｏａ ） 四氧 嘧 啶是 胰 岛 Ｂ细胞 毒 剂 ，通 过 ＩＭ ．． Ａ ｌｘ ｎ 题 ，在 发 病 机 制及 其 治 疗 的研 究 带 来更 进 一 步 的帮 助 。下 面 就 常 产 生过 氧 化氢 、超 氧 自由基 和 羟 基 等来 选 择 性破 坏 胰 岛 Ｂ细胞 ， 见 的ＴＤ 的 动物 模 型做 一简 要 的综述 。 ＩＭ 使 Ｂ细 胞 严 重 的坏 死 ，进 而 减 少胰 岛素 的合 成 ，其 中 超 氧游 离基 在细 胞损 伤 中起 到 了关键 的 作用 。 １实验性模 型 艾 静 等选 取 雄性 Ｗ ｓａ 大 鼠，给 药 方 式采 用 两步 给 药法 ： ｉ ｔｒ １ １手 术 ． ２ ｍ ／ｇＷ Ｏ ｍ ／ｇ Ｂ ， （ ）手术 切 除胰 腺是 最早 制 作糖尿 病 动物 模 型 的方 法 ：将 实 第一 次给 药 剂量 为 １０ｇ ｋＢ ，第二 次给 药剂 量 为 ｌＯｇ ｋ Ｗ １ 验 动物 的胰 腺全 部 或 大 部 分切 除 后 ，使 其 自身胰 岛 Ｂ细胞 缺 少 而 这种 方式 成 模率 较高 。 ＭＭ Ｓ ｉａ ａ Ｄｖ 等用 雄 性Ｗ ｓａ 大 鼠制 作模 型 ，连 续５ ．． ａ ｌ ｊ ｅ ｉ ｉｔ ｒ 导 致胰 岛素绝 对 缺乏 。 自１９ 年 ，Ｍ ｎ ｏ ｓ ｉ Ｖ ｎ Ｍ ｈ ｉ ｇ 第 ８０ ｉ ｋｗ ｋ 和 ｏ ｅ ｒ ｎ Ｌ ５ｇ ｋ Ｗ —天 次用 切 除 狗胰 腺 的 方法 建 立 糖 尿病 动 物 模 型 以来 ，国 内外 很 多 次腹 腔注 射 新鲜 配制 的Ａ Ｘ ７ｍ ／ ｇ Ｂ ，每 ３ ４ 测量 血糖 ，当实 验 鼠空 腹 血糖 高 于 ２ ５ｇ ｄ和 血 浆 中胰 岛素 水平 明显 下 降 时 ， 即 ７ｍ／ｌ 学者 对 此法 作 了改 良并 成功 的制 作 了Ｔ Ｄ 动物 模 型 。 ＩＭ 为Ｔ Ｄ 动 物 模型 。 ＩＭ （ ）通 过手 术 切除 实验 动物 胰 腺 的钩突 及胰 体 、胰 尾 部 ， ２ 四氧 嘧 啶糖 尿 病模 型 是 目前 最 常 用 的Ｔ Ｄ 动 物模 型 之 一 ，制 ＩＭ 然 后在 实 验 动物 身体 局 部或 全 身 注射 直 接 损伤 胰 岛 Ｂ细胞 的毒 性 作 的模 型 血糖 水 平 稳 定 、持 续 时 间 长 ，而 且 成本 低 ，然 而 因其 实 药物 ，进 而 诱发 实 验 动物 出现 Ｔ Ｄ 的 临床 症状 。这 种 方法 既 克 服 ＩＭ 了 切 除全 部 胰腺 导致 的严 重创 伤 和胰 腺 外 分 泌 障碍 的缺 点 ， 同时 验条 件要 求 苛刻 ，所 以死 亡 率较 高 ， 同时对 自身 脏器 也有 损 伤 。 ． ． Ｔ 和 Ｌ联 Ｔ ＋ Ｌ制 也 避 免 了大 剂 量 使用 胰 岛 Ｂ细 胞 毒 性 剂给 其 他 组织 器 官 带来 的损 １ ２ ３ Ｓ Ｚ ＡＸ 合 使 用 郑 里翔 Ⅲ 使 用ｓ ｚＡ ｘ 作 动物 模 型 ， 既减 少 了每 种试 剂 的剂 量 ， 降低 了二者 的毒 性 ， 也 降低 了实验 成 伤。 ｉｔｒ Ｔ （０ ｇｋ Ｗ 和Ａ Ｘ（ ０ ｇｋ 切 除 胰 腺制 作 的 模 型 比较 稳定 ，但 是选 择 性不 好 ， 可 能会 引 本 ：Ｗ ｓａ 大 鼠一次 性静 脉 注射 ＳＺ ３ｍ ／ ｇ Ｂ ） Ｌ ５ｍ ／ｇ Ｗ 小 天 起 胰腺 其 他 内分 泌激 素 如 生长 抑 素 、胰 高 血 糖 素等 的缺 乏 ，而 且 Ｂ ）空腹 ｌ 时后 ，正 常供 给 食物 和 水 ， ３ 后 测其 空 腹 血糖 ，浓 度高 于２ ｍ ｏ／ ， 即为Ｔ Ｄ 动物 模型 。 ０ｍ ｌＬ ＩＭ 制作 的 模型 通常 都 是急 性 的，在 病 因方面 的研 究 也存 在着 不 足 。 １ ２４ 环 磷 酰胺 （ ｙ １ｐ ｏｐ ａ ｉｅ ｃ ） 环磷 酰胺 为最 常 用 的 ．． ｃ ｃ ｏｈ ｓ ｈｍ ｄ Ｙ １ ２化学物质直接损伤实验动物的胰 岛 Ｄ ． 细胞 使用 对 胰 岛 Ｂ细 胞有 直 接 或选 择 性损 伤 的 化 学药 物 ，如 链 脲 烷 化剂 类 抗 肿瘤 药 ，进 入 体 内后 ，在肝 微 粒 体 酶催 化 下 分 解 释 出 佐 菌素 、 四氧 嘧 啶等 ，注射 到 实 验 动物 体 内，会 造 成胰 岛 Ｂ细 胞 烷化 作 用 很 强 的氯 乙基 磷 酰胺 ，而 对肿 瘤 细 胞产 生细 胞 毒 作 用 ， Ｏ ｄ 鼠发 生 糖 尿 病 ： 损伤 ，使 实 验动 物 分 泌胰 岛素 产 生障 碍 ， 进而 诱 导其 形 成 ＴＤ 模 此 外 可 以减 少 免 疫 调节 细 胞 ，可 以加速 Ｎ Ｄ ￣ ＩＭ Ｋ ｒ ｎ Ｓ ｔｒｈ ｌＲ ｎ ｅ ｅ ｈ ｅｎ ａ ｏ 等 ，将Ｎ Ｄ ， ｌ Ｏ ｄ 鼠腹腔注 射 ２ ０ ｍ ／ｇ Ｙ ０ ｇ ｋ Ｃ ， 型。 ６ ７ｍ ｏ ／ 时 ＩＭ １ ２ １ 链 脲 佐 菌素 （ ｔｅ ｔＸ ｌＣ ｎ ＳＺ Ｓ Ｚ 胰 岛 Ｂ细胞 上 当血 糖 高于 连续 两 次高 于 ｌ． ｍ ｌＬ ，即为Ｔ Ｄ 模 型 。 ．． ｓｒ ｐＯ Ｏ Ｏ ｉ， Ｔ ） �
高脂高糖饲料联合链脲佐菌素诱导实验性2型糖尿病大鼠模型的研究进展
205高脂高糖饲料联合链脲佐菌素诱导实验性2型糖尿病大鼠模型的研究进展徐天玥（中国药科大学药学院，江苏 南京 ２１１１９８）摘 要：近年来２型糖尿病髙发，其机制及预防治疗急需大量研究，而２型糖尿病动物模型是开展糖尿病相关研究的重要工具及载体。
高脂高糖饲料联合链脲佐菌素诱导实验性２型糖尿病大鼠模型，是目前国内外普遍认可的２型糖尿病动物模型的构建方法。
但此方法中的链脲佐菌素注射剂量、注射次数、注射前禁食时间、高脂高糖饲养时间及成模条件等仍无统一标准。
本文针对此种造模方法的原理和优势，以及上述具体造模条件的研究现状进行综述。
关键词：２型糖尿病；动物模型；链脲佐菌素；高脂高糖；大鼠中图分类号：Ｒ５８７．１ 文献标识码：Ａ作者简介：徐天玥，中国药科大学药学院。
2017年中国的糖尿病患者已达1.14亿,并预计到2045年将进一步增长至1.5亿左右。
并且在我国目前的糖尿病患者中,2型糖尿病患者约占90%,但2型糖尿病的机制及危险因素仍待探索。
而2型糖尿病动物模型在研究糖尿病机制、筛选靶点及研制新药中均发挥着重要作用。
近年来,对大鼠进行高脂高糖饮食联合链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)注射,已成为国内外构建实验性2型糖尿病动物模型的常用方法。
1 方法原理及评价有别于1型糖尿病的胰岛素分泌的完全性缺乏,2型糖尿病症状主要为组织对胰岛的敏感性降低即糖耐量减小,并可能伴随胰岛素的相对不足。
可给SD 大鼠注大剂量STZ 造成胰岛B 细胞的完全性损害,从而实现1型糖尿病大鼠模型的造模。
但这种方法难以影响机体对胰岛素敏感性，对2型糖尿病模型不适用。
如果给大鼠喂以高脂饮食,则可干扰胰岛B 细胞的胰岛素分泌及其对血糖的监测作用,同时降低组织细胞对胰岛素的敏感性。
而与单纯高脂饲料相比,高脂高糖饮食还对血糖的升高存在诱导作用,从而更有利于降低机体的胰岛素敏感性。
给予一段时间的高脂高糖饮食,使大鼠糖耐量下降,这时再注射小剂量的STZ,因STZ 对胰岛B 细胞的损伤程度与剂量在一定范围内呈正相关,就可以损坏一些胰岛B 细胞,并保留部分细胞的正常功能。
在实验动物水平通过恢复和改善胰岛β细胞功能的糖尿病治疗新进展
在实验动物水平通过恢复和改善胰岛β细胞功能的糖尿病治疗新进展李睿莹 乐 婧 李 雪 靳会丽 孟庆雄△（昆明理工大学生命科学与技术学院，昆明６５０５００）摘要 糖尿病是一个世界性问题，在中国就有超过１．３亿人患有糖尿病。
糖尿病主要分为１型糖尿病和２型糖尿病。
遗憾的是，糖尿病至今尚未达成有效的预防和治愈手段。
但是，近年来的一系列突破性的研究成果，让我们看到了治愈糖尿病的希望。
在这里我们回顾了目前关于１型糖尿病和２型糖尿病可能的治愈途径的研究进展。
这些途径包括胰岛移植和１型糖尿病的干细胞治疗，以及抗体诱导的α细胞向β细胞分化，以及１型糖尿病中某些类型的β细胞能逃逸免疫攻击；糖尿病早期胰岛素长期注射治疗、ＧＡＢＡ以及青蒿素长期诱导促进α细胞转化为β细胞从而恢复胰岛的结构和功能；研究还表明，长期增加维生素Ｄ受体的活性有利于减少炎症反应从而保护β细胞。
但是在青蒿素诱导治愈２型糖尿病方面仍然存在争议。
关键词 １型糖尿病；２型糖尿病；胰岛素；ＧＡＢＡ；青蒿素中图分类号 Ｒ５８７ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＴｒｅａｔｉｎｇＤｉａｂｅｔｅｓｂｙＲｅｓｔｏｒｉｎｇａｎｄＩｍｐｒｏｖｉｎｇＩｓｌｅｔβ ＣｅｌｌＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎＥｘ ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＡｎｉｍａｌｓ ＬＩＲｕｉ Ｙｉｎｇ，ＬＥＪｉｎｇ，ＬＩＸｕｅ，ＪＩＮＨｕｉ Ｌｉ，ＭＥＮＧＱｉｎｇ Ｘｉｏｎｇ△（ＦａｃｕｌｔｙｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＫｕｎｍｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５０５００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ（ＤＭ）ｉｓｂｅｃｏｍｉｎｇａｗｏｒｌｄｗｉｄｅｐｒｏｂｌｅｍ．ＩｎＣｈｉｎａ，ｍｏｒｅｔｈａｎ１３０ｍｉｌｌｉｏｎｏｆｐｅｏｐｌｅａｒｅｓｕｆｆｅｒｉｎｇｆｒｏｍＤＭ．ＤＭｉｓｍａｉｎｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ（Ｔ１ＤＭ）ａｎｄｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ（Ｔ２ＤＭ）．Ｕｎｆｏｒｔｕｎａｔｅｌｙ，ｔｉｌｌｎｏｗｔｈｅｒｅｉｓｎｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｗａｙｔｏｐｒｅｖｅｎｔａｎｄｃｕｒｅＤＭ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ａｓｅｒｉｅｓｏｆｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｈａｖｅｂｅｅｎｍａｄｅａｎｄａｒｅｓｈｉｎｉｎｇｌｉｇｈｔｓｏｎｃｕｒｉｎｇＤＭ．ＨｅｒｅｗｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓｉｎｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅｃｕｒｅｐａｔｈｗａｙｓｆｏｒＴ１ＤＭａｎｄＴ２ＤＭ．Ｔｈｅｓｅｐａｔｈｗａｙｓｉｎｃｌｕｄｅｉｓｌｅｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｓｔｅｍｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＴ１ＤＭ，ｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｔｈａｔａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎｄｕｃｅｄαｃｅｌｌｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｔｏβｃｅｌｌｓ，ａｎｄｃｅｒｔａｉｎｔｙｐｅｏｆβｃｅｌｌｓｃａｎｅｓｃａｐｅｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅａｔｔａｃｋｉｎＴ１ＤＭ．Ｗｈｉｌｅｌｏｎｇ ｔｅｒｍｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｉｎｓｕｌｉｎ，ｌｏｎｇ ｔｅｒｍＧＡＢＡａｎｄａｒ ｔｅｍｉｓｉｎｉｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｔｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆαｃｅｌｌｓｉｎｔｏβｃｅｌｌｓａｎｄｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙｒｅｃｏｖｅｒｙｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｉｓｌｅｔ；ｓｔｕｄｉｅｓａｌｓｏｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｌｏｎｇ ｔｅｒｍｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｏｆｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｗｉｌｌｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｔｈｅｉｓｌｅｔβｃｅｌｌｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅａｒｅｓｔｉｌｌｑｕｅｓｔｉｏｎｓａ ｂｏｕｔｔｈｅｈｅａｌｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎｏｎＴ２ＤＭ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ；ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ；ｉｎｓｕｌｉｎ；ＧＡＢＡ；ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ 一、糖尿病发病机制及其现状近年来，随着社会的发展和人们的生活方式的改变，糖尿病的发病率逐年提高，已成为严重的社会问题。
糖尿病肾病动物模型的研究进展
3、高血糖高血脂饲养：将大鼠或小鼠饲养在高血糖、高血脂的环境中，诱 发糖尿病肾病。该方法的特点是模拟了人类糖尿病肾病的自然发展过程，但需要 较长时间和严格的环境控制。
动物模型研究进展
在动物模型研究方面，基因修饰、药物处理和行为干预等多种手段的不断运 用，使得糖术的发展，越来越多的基因被发现与糖尿病 肾病的发生有关。例如，通过对肾小球足细胞特异性的基因敲除，成功构建了肾 小球足细胞特异性的糖尿病肾病动物模型，为研究糖尿病肾病提供了重要的工具。
3、细胞凋亡：研究发现，糖尿病肾病患者肾组织中存在细胞凋亡现象。高 血糖环境下，线粒体途径和死亡受体途径被激活，引发细胞凋亡，导致肾功能进 行性减退。
诊断与疗效评估
糖尿病肾病的诊断和疗效评估主要依赖于实验室检查、尿液检查和肾功能检 查等手段。
1、实验室检查：主要包括血常规、尿常规、血糖、血脂、血肌酐、尿素氮 等方面的检查。这些检查有助于了解患者的全身状况、是否有贫血、尿路感染等 并发症以及肾功能的状况。
动物模型制作方法
制作糖尿病肾病动物模型的常用 方法包括：
1、化学药物诱导：使用链脲佐菌素（STZ）注射小鼠或大鼠，诱发糖尿病肾 病。该方法的优点是操作简单，可复制性强，但存在一定的误差和变异度。
2、基因敲除技术：通过基因编辑技术，创建糖尿病肾病相关的基因敲除动 物模型。这类模型具有很好的针对性和预测性，但制作过程复杂、成本高。
感谢观看
结论糖尿病肾病动物模型为研究该病的发生机制、预防和治疗提供了重要工 具。尽管存在多种制作方法和研究手段，但仍需注意其局限性和不足之处。未来 研究应更符合人类疾病特征的动物模型，以便更好地模拟糖尿病肾病的发展过程； 同时应加强基因修饰、药物处理和行为干预等方面的研究，
为防治糖尿病肾病提供更多有效策略；深入探讨糖尿病肾病的发病机制将有 助于从根源上发现新的治疗靶点；优化诊断和疗效评估方法将有助于提高临床实 践效果和研究质量。随着相关研究的不断深入，我们对糖尿病肾病的认识和治疗 将取得更大的突破。
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Ⅱ型糖尿病动物模型研究进展摘要: 糖尿病是以高血糖为主要标志的内分泌代谢性疾病，是严重威胁人类健康的主要慢性病之一，而Ⅱ型糖尿病占糖尿病总数的90%～95%左右。
建立合适的Ⅱ型糖尿病动物模型是阐明其发病机制的前提条件。
因此，该文综述了目前国内外糖尿病研究中常用的动物模型，对发展新型Ⅱ型糖尿病动物模型的研究提供参考价值。
关键词：Ⅱ型糖尿病；动物模型；模型构建Research Progress about the Construction of Type ⅡDiabetic Animal ModelLIU Shu—YunAbstract: Diabetes mellitus，the endocrine and metabolic diseases，is characterized by hyperglycemia． It is one of the most prevalent chronic diseases that threat to human health，and type 2 diabetes accounted for 90% -95% of the total diabetes. The animal model of type 2 diabetes provide the important precondition to many scholars in study of the pathogenesis and mechanism of diabetes．Therefore，this article reviews a number of animal models of T2DM commonly used according to the articles that have been published both inside country and abroad，which will provide reference for the development of type II diabetic animal models．Key Words：Type Ⅱ Diabetes Mellitus， Animal model，Model construction糖尿病( Diabetes mellitus，DM) 是以高血糖为主要标志的内分泌代谢性慢性疾病，其严重威胁着人类健康。
目前该疾病已成为仅次于心脑血管病和癌症的世界性重大疾病。
糖尿病主要分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅱ型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）占糖尿病总数的90%～95%以上[1]。
T2DM 又称为非胰岛素依赖型糖尿病，不仅表现为高血糖，而且还与高血压、中心性肥胖、动脉粥样硬化和脂代谢异常等有关。
目前Ⅱ型糖尿病的发病机制尚未明确，缺乏长效、安全、依从性高的治疗方法，并且Ⅱ型糖尿病相关研究工作也不可能直接在人体上进行，因此动物模型便成为科研工作中的重要帮手。
动物模型一直以来都是研究疾病发生、预防、诊断、治疗的实验材料。
建立一种既符合人类Ⅱ型糖尿病发病特点，又简单、经济的动物模型对于研究Ⅱ型糖尿病发病机制，研发预防Ⅱ型糖尿病药物及治疗方法，评价药效并筛选有效的降糖和改善胰岛素抵抗药物具有重大意义。
近年来，人们做了大量的相关研究工作，也已建立了大量的糖尿病动物模型。
本综述的目的是尽可能地囊括常用于糖尿病研究的动物模型，为研究者提供了一些有关糖尿病研究的资料。
1 自发性Ⅱ型糖尿病动物模型自发性糖尿病动物模型是指在自然条件下动物自然产生，或由于基因突变而出现类似于人类糖尿病表现的动物模型。
该模型疾病的发生、发展与人类的很相似，因此在研究Ⅱ型糖尿病的生理、病理及有关临床药物研发等方面有重要价值。
但此类糖尿病动物来源相对困难，种类较少，价格昂贵，饲养、繁殖条件要求高而难以在科学研究中得到广泛应用。
目前，自发性Ⅱ型糖尿病动物模型主要是啮齿类，此类动物模型包括小鼠、大鼠、地鼠。
其中小鼠包括KK-Ay、ob / ob、db / db 等单基因突变鼠、新西兰肥胖小鼠和NSY 小鼠; 大鼠包括GK 大鼠、Zucker 大鼠和OLETF 大鼠等; 地鼠则以中国地鼠为主。
2 诱导性Ⅱ型糖尿病动物模型诱导性Ⅱ型糖尿病动物模型是指通过物理、化学、生物等致病因素人工诱发出具有糖尿病特征的动物模型。
具有耗时短、方法简便、易于掌握、重复性好的特点，并且短期内可诱导出大量模型。
2.1 化学诱导建立Ⅱ型糖尿病动物模型2.1.1 链脲佐菌素(STZ )诱导建立动物模型STZ 的分子结构有一个高活性的的葡萄糖侧链，会使胰岛β细胞对其进行错误性识别，并进入细胞内，其余部分则是STZ 的毒素基因，对胰岛β细胞产生毒性作用，破坏Β细胞。
唐东红等[3]的研究结果显示: 使用不同剂量( 60、45 mg / kg) 的STZ 静脉注射恒河猴后，出现胰岛素分泌下降，血糖值升高，并呈进行性发展，造成的糖代谢紊乱，损伤视网膜上的微血管，发生扭曲、变形、甚至破裂，进而形成微血管瘤，所产生的糖尿病性视网膜并发症模型与人类类似。
乔凤霞等[4]给地鼠多次腹腔注射STZ 40mg/kg，结果动物中大部分血糖、血清甘油三脂和胆固醇均升高。
王志刚和岳辉[5]将大鼠禁食16~18h后尾静脉注射STZ 25mg/kg，两周后，做葡萄糖耐量试验，发现动物已经出现糖耐量异常，表明Ⅱ型糖尿病模型成功。
2.1.2 四氧嘧啶(ALX)诱导建立动物模型四氧嘧啶是胰岛β细胞毒剂，可通过氧化－SH基团，抑制葡萄糖激酶，产生自由基，干扰细胞内钙稳态[6]，选择性损伤胰岛β细胞，导致胰岛素缺乏、高血糖，常用于1 型糖尿病模型制备。
但近年来出现了不少以小剂量四氧嘧啶直接诱导建立Ⅱ型糖尿病动物模型的实验研究。
例如，有研究者采用对SD大鼠进行一次性腹腔注射或舌下静脉注射[8]40mg /kg ALX 的方法，成功建立了Ⅱ型糖尿病大鼠模型。
也有采用对Gottingen 小型猪颈静脉推注80mg /kg ALX 的方法[9]，导致胰岛β细胞大量减少，成功建立了Ⅱ型糖尿病小型猪模型。
2.1.3 烟酰胺和STZ联合制备类似Ⅱ型糖尿病动物模型Masiello 等人[10]使用先注射烟酰胺保护胰岛再使用STZ进行损伤，制备类似Ⅱ型糖尿病动物模型，该方法具体为：腹腔注射3 月龄Wistar 大鼠230 mg/kg 的烟酰胺进行胰岛保护，15分钟后从尾静脉注射65 mg/kg 的STZ，4 周后，血糖上升水平适中，平均值为8.61 mmol/L（正常对照大鼠为6.72 mmol/L）；维持一定的胰岛素分泌功能，保留了40%的胰岛素存储；血清TG 和TC 含量显着升高，HDL-C 明显降低；没有出现肥胖症状。
该模型大鼠具有葡萄糖和脂质代谢紊乱特征，造模时间短，但不具备外周胰岛素抵抗、高胰岛素血症和肥胖的特征。
化学诱导法可选择的损伤胰岛β细胞，导致胰岛素分泌减少，而剩余的胰岛素可以令模型动物在不接受任何胰岛素治疗的情况下存活较长时间，致死率较低，造模成本相对较低，耗时短，操作方法也容易掌握。
但此方法是直接对胰岛β细胞造成损伤，导致胰岛素分泌相对不足，而不是造成了对胰岛素的敏感性降低的模型，且由于动物长期自发再生胰岛β细胞可导致模型不够稳定，不适于长期实验，所用化学试剂对主要脏器有一定的毒性。
此外不用剂量的药物对β细胞的破坏程度不同，因此前期需要探索一个合适的药物注射剂量，从而既能保证糖尿病的发生，又能避免胰岛素合成和分泌能力的的耗竭的效果，建立长期稳定的T2DM 大鼠模型。
2.2 饮食诱导高能饮食，主要是脂肪和( 或) 糖类物质含量较高的食物。
有研究表明，高能饮食可使动物脂肪细胞过度增殖，因此产生的肥胖又能进一步引起胰岛素抵抗和糖尿病[11]。
特殊膳食诱导的糖尿病模型是由Houssay和Martinez在1947年首先报道的[12]。
目前已有不少研究者建立了此类动物模型。
张贝等[13]以脂肪热量比为55%的高脂饲料喂养Wistar大鼠23周，第5周后出现体重明显增高，实验结束时空腹血糖仍无差异。
Svegliati-Baroni等[14]以脂肪热量比为58%的高脂饲料喂养兔子，喂养4周时出现体重、内脏脂肪含量增加，血清胰岛素水平、空腹血糖升高。
邬云红等[15]以脂肪热量比为65%的高脂饲料喂养Wistar大鼠20周，出现空腹血清胰岛素、空腹血糖明显升高，胰岛素敏感指数明显降低。
Patel J等[16]采用61%的果糖饮食诱导青年雄性Wistar 大鼠16 周的方法成功建立了具有心脏病变而没有内皮功能障碍、触觉疼痛异常外周神经病变和视网膜病变的Ⅱ型糖尿病大鼠模型。
Surwit RS[17]等采用高糖高脂肪饲料喂养C57BL /6J 小鼠6 个月后，小鼠表现出明显的肥胖，并且表现出对葡萄糖的明显不耐受，空腹血糖≥240 mg/dl，血清胰岛素水平≥150 microU/ml，出现明显的胰岛素抵抗和血糖升高症状，发病特征和病情比较类似人类T2DM。
Maria[18]等给予C57BL /6J 小鼠高脂肪饲料喂养12 个月后出现葡萄糖耐受试验明显异常，并且也观察到胰岛素水平代偿性升高，但空腹血糖与正常组相比没有明显改变。
高能饮食诱导建立的Ⅱ型糖尿病动物模型有具有类似人类Ⅱ型糖尿病发病病因的优势，既能较好的表现出与人类相似的发病症状，又不会因化学试剂诱导而导致体内重要器官受损，被广泛用于多种病因病理，特别是因营养过剩导致的Ⅱ型糖尿病相关的研究工作中，但诱导诱导时间过长，成本较高。
2.3 联合诱导由于高能量饮食与低剂量STZ均能诱导产生Ⅱ型糖尿病模型，故有不少研究者采用将两种方法联用的方式建立模型。
不同研究者采用的饲料配方，STZ剂量，饮食与药物处理的顺序和时间存在不同。
例如：王艳等[19]用4周龄的SD 大鼠喂以高脂饲料4周后，注射小剂量STZ，使多数动物产生糖耐量异常，再继续饲以高糖高脂饲料，进而复制出Ⅱ型糖尿病大鼠模型。
郭啸华[20]等以高糖高脂饲料喂养大鼠1 个月，在诱导出胰岛素抵抗后以小剂量STZ （25 mg /kg.BW）腹腔注射，通过对其胰岛素敏感性的检测和肾脏病理学观察，表明其与人类T2DM 症状相符。
栗德林等[21]以30 mg /（kg·d）给予大鼠左下腹腔连续注射5 d STZ，同时给予高脂饲料喂养,最终发现大鼠血糖迅速升高到15～30 mmol /L。
Reed 等人[22]采用高热量饮食联合STZ 注射的方法制备出非肥胖的类似Ⅱ型糖尿病大鼠模型，具体方法为:7 周大的雄性SD 大鼠，饲喂高热量饲料2 周后尾静脉注射50 mg/kg 剂量的STZ 进行模型制备。