常见抗真菌药物的特点-
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• 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血 管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1
1. Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012 2. Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000
伏立康唑的作用位点不在细胞膜， 而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶 人体内不含14-α-固醇去甲基酶（细胞色素P450酶），伏立康唑 从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。
伏立康唑的抗真菌作用位点与安全性
抗真菌药物 卡泊芬净 作用位点 细胞膜： 结论 人体无ß(1,3) 葡聚糖合成酶，抗真菌 机制本身无安全性问题 人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B
常见抗真菌药物的特点
真菌之美
白念
隐球菌
曲霉菌
毛霉菌
罂粟虽美，万恶所归
毒蕈尤丽，害人之器
常用抗深部真菌感染药物
种类 棘白菌素类
多烯类 三唑类
抗真菌药物 卡泊芬净、米卡芬净
两性霉素B及其脂质体 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
各种抗真菌药物的抗菌谱
真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性
第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）
微生物
氟康唑 白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌 新型隐球菌 +++ ± +++ +++ +++ + +++ 伊曲康唑 +++ ± +++ +++ + +++ + +
环糊精
释放的药物
？
释放的药物
可预测的药代动力学
威凡®注射液（伏立康唑）
部分国产伏立康唑注射液
赋形剂
SBECD 磺丁基-β-环糊精
丙二醇
各种抗真菌药物的抗菌谱
真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净
白念
热带念 近平滑念 光滑念 克柔念 葡萄牙念 隐球菌
S
S S S-I S-I S-R S
伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性 优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类， 而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强
威凡®与国产伏立康唑“仿制品”
药物
伏立康唑 （威凡） 伏立康唑 （国产） 伊曲康唑 （杨森）
赋形剂
磺丁基-β-环 糊精 丙二醇 羟丙基-β-环 糊精
Clinical Infectious Diseases 2009; 48:512
IDSA指南解读
几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感
2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的 体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示
白色念珠菌(n=916)
光滑念珠菌(n=235) 近平滑念珠菌(n=198)
简写
SBECD C 3 H 8 O2 HPCD
结构式 分子量
2163 76 1431
伏立康唑、伊曲康唑是部分水溶性的药物，因此需要使用赋形剂增 溶，并增加在体内的稳定性
国内的劣质丙二醇事件
与伏立康唑组合的SBECD经过大量试验
SBECD-经过大量试验，可预测
药物
威凡-SBECD
其它给药载体-资料不足，难以预测
作用机制与抗真菌活性
• 抗真菌作用位点与抗真菌活性
为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？
卡泊芬净对曲霉菌的作用机制
• 卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成 分1,3-β-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用 • 在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在 于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1
• Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净 优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞 和分支接合处细胞，而菌丝结构中其 它细胞仍保持活力
伏立康唑、伊曲康唑的化学结构
Voriconazole 伏立康唑(分子量: 349.3) Itraconazole 伊曲康唑(分子量: 705.6)
卤代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基 三唑环：抗真菌作用关键部位 亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂溶性， 无抗真菌作用
王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展 ，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期
侵袭性曲霉菌病全球对照研究
100 80
生存率 (%)
71%
60
58% 40 20
伏立康唑组 两性霉素B组 P=0.02*
14 28 42 56 70 84
0 0
研究的天数
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
13%的 绝对生 存益处
常用抗深部真菌感染药物
种类 抗真菌药物 作用位点 细胞壁 观念 人没有细胞璧， 因此安全性良好 多烯类 两性霉素B 细胞膜 人也有细胞膜， 因此安全性不佳 三唑类 伏立康唑、氟康唑、 细胞膜 人也有细胞膜， 棘白菌素类 卡泊芬净、米卡芬净
伊曲康唑
因此安全性不佳
上述观点是否正确？
棘白菌素类
卡泊芬净
Kurtz et al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(7):1480–1489.
卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法
卡泊芬净 伊曲康唑 伏立康唑
图3
E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象
化学结构与抗真菌活性
• 化学结构与抗真菌活性
为什么伏立康唑的体外抗真菌活性优于伊曲康唑？
卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验
1
3
6
本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉 菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬 净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破 坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。
1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 12–23
卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法
卡泊芬净(µg/mL)
32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.13 0.06 0.03 No
MEC
卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效 浓度（MEC）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构 开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓 度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段
R
R R R R
S
S S S S
S
S S S S
R
S S S S
R
S S S S
毛霉菌
镰刀菌 足放线菌 肺孢子菌
S
s R -
R
R R -
R
R R -
R
S S -
R
R R ?
R
R R ?
抗真菌药物对念珠菌的敏感性
• I 中度敏感；S 敏感；R 耐药；S-DD 剂量依赖性敏感 • a 偶见对棘白菌素类耐药的近平滑念珠菌
米卡芬净
ß(1,3) 葡聚糖合成酶（合成细
胞壁重要成分ß(1,3) 葡聚糖）
两性霉素B
细胞膜：
麦角固醇
对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，
抗真菌机制存在一定安全性问题
伏立康唑
细胞内：
氟康唑
伊曲康唑
细胞膜重要成分麦角固醇合成
路径上的14-α-固醇去甲基酶
人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌 机制本身无安全性问题
99% 93%
100%
100%
热带念珠菌(n=150)
克柔念珠菌(n=43) 葡萄牙念珠菌(n=24)
伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)
Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.
0 20 40 60 80 100
100% 100%
白念
热带念 近平滑念 光滑念 克柔念 葡萄牙念 隐球菌
S
S S S-I S-I S-R S
S
S S SDD-R R S S
S
S S SDD-R SDD-R S S
S
S S SDD-R S S S
S
S S(偶有耐药） S S S R
S
S S S S S R
组织胞浆菌
烟曲霉 黄曲霉 黑曲霉 土曲霉
S
S S S R
所有的曲霉菌对伏立康唑均敏感
伏立康唑
4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0
两性霉素B
4
2 1 0.5
烟曲霉菌(n=160) 黑曲霉菌(n=16)
2 1 0.5
黄曲霉菌(n=14) 土曲霉菌(n=15)
1
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
抗真菌药物
伏立康唑 棘白菌素类 两性霉素B +++ + +++ +++ ++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ ++(MIC高) +++ ++(MIC高) ++ +++ ++ +++ +++ ++ ++ ++ +++
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）
微生物 伊曲康唑 烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 镰刀菌属 足放线病菌： 尖端赛多孢子菌 足放线病菌： 多育赛多孢子菌 ++ ++ ++ ± 抗真菌药物 伏立康唑 +++ +++ +++ ++ +++ ± 棘白菌素类 ++ ++ ++ ± 两性霉素B ++ ++(MIC高) ++ (脂质剂型) ± ±
S
s R -
R
R R -
R
R R -
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R
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S
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组织胞浆菌
烟曲霉 黄曲霉 黑曲霉 土曲霉
S
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R
R R R R
S
S S S S
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S S S S
R
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R
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毛霉菌
镰刀菌 足放线菌 肺孢子菌
伏立康唑独特的化学结构
氟康唑 伏立康唑
1 3
2
*三唑类药物抗真菌作用位点是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑 1. 加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强 2. 嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍 3. 嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性
王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期
米卡芬净
卡泊芬净等棘白菌素的作用位点不在细胞璧， 而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3)-D- 葡聚糖合成酶 人体内不含ß(1,3)-D- 葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说 是安全的，其不良反应与其它因素有关。
两性霉素B的作用位点：真菌细胞膜上的麦角固醇 它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对 麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固 醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。
氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性
白色念珠菌 (n=85) 光滑念珠菌 (n=78) 克柔念珠菌 (n=60) 57%
0%
79% 13% 0% 57%
伏立康唑* 伊曲康唑* 两性霉素 B†
98%
2% 2%
0
0
敏感率(20 %)‡
20
40
40
60
60
80
80
100
100
Pfaller MA et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(6):1723-1727.
1. Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012 2. Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000
伏立康唑的作用位点不在细胞膜， 而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶 人体内不含14-α-固醇去甲基酶（细胞色素P450酶），伏立康唑 从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。
伏立康唑的抗真菌作用位点与安全性
抗真菌药物 卡泊芬净 作用位点 细胞膜： 结论 人体无ß(1,3) 葡聚糖合成酶，抗真菌 机制本身无安全性问题 人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B
常见抗真菌药物的特点
真菌之美
白念
隐球菌
曲霉菌
毛霉菌
罂粟虽美，万恶所归
毒蕈尤丽，害人之器
常用抗深部真菌感染药物
种类 棘白菌素类
多烯类 三唑类
抗真菌药物 卡泊芬净、米卡芬净
两性霉素B及其脂质体 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
各种抗真菌药物的抗菌谱
真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性
第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）
微生物
氟康唑 白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌 新型隐球菌 +++ ± +++ +++ +++ + +++ 伊曲康唑 +++ ± +++ +++ + +++ + +
环糊精
释放的药物
？
释放的药物
可预测的药代动力学
威凡®注射液（伏立康唑）
部分国产伏立康唑注射液
赋形剂
SBECD 磺丁基-β-环糊精
丙二醇
各种抗真菌药物的抗菌谱
真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净
白念
热带念 近平滑念 光滑念 克柔念 葡萄牙念 隐球菌
S
S S S-I S-I S-R S
伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性 优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类， 而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强
威凡®与国产伏立康唑“仿制品”
药物
伏立康唑 （威凡） 伏立康唑 （国产） 伊曲康唑 （杨森）
赋形剂
磺丁基-β-环 糊精 丙二醇 羟丙基-β-环 糊精
Clinical Infectious Diseases 2009; 48:512
IDSA指南解读
几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感
2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的 体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示
白色念珠菌(n=916)
光滑念珠菌(n=235) 近平滑念珠菌(n=198)
简写
SBECD C 3 H 8 O2 HPCD
结构式 分子量
2163 76 1431
伏立康唑、伊曲康唑是部分水溶性的药物，因此需要使用赋形剂增 溶，并增加在体内的稳定性
国内的劣质丙二醇事件
与伏立康唑组合的SBECD经过大量试验
SBECD-经过大量试验，可预测
药物
威凡-SBECD
其它给药载体-资料不足，难以预测
作用机制与抗真菌活性
• 抗真菌作用位点与抗真菌活性
为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？
卡泊芬净对曲霉菌的作用机制
• 卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成 分1,3-β-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用 • 在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在 于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1
• Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净 优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞 和分支接合处细胞，而菌丝结构中其 它细胞仍保持活力
伏立康唑、伊曲康唑的化学结构
Voriconazole 伏立康唑(分子量: 349.3) Itraconazole 伊曲康唑(分子量: 705.6)
卤代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基 三唑环：抗真菌作用关键部位 亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂溶性， 无抗真菌作用
王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展 ，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期
侵袭性曲霉菌病全球对照研究
100 80
生存率 (%)
71%
60
58% 40 20
伏立康唑组 两性霉素B组 P=0.02*
14 28 42 56 70 84
0 0
研究的天数
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
13%的 绝对生 存益处
常用抗深部真菌感染药物
种类 抗真菌药物 作用位点 细胞壁 观念 人没有细胞璧， 因此安全性良好 多烯类 两性霉素B 细胞膜 人也有细胞膜， 因此安全性不佳 三唑类 伏立康唑、氟康唑、 细胞膜 人也有细胞膜， 棘白菌素类 卡泊芬净、米卡芬净
伊曲康唑
因此安全性不佳
上述观点是否正确？
棘白菌素类
卡泊芬净
Kurtz et al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(7):1480–1489.
卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法
卡泊芬净 伊曲康唑 伏立康唑
图3
E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象
化学结构与抗真菌活性
• 化学结构与抗真菌活性
为什么伏立康唑的体外抗真菌活性优于伊曲康唑？
卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验
1
3
6
本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉 菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬 净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破 坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。
1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 12–23
卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法
卡泊芬净(µg/mL)
32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.13 0.06 0.03 No
MEC
卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效 浓度（MEC）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构 开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓 度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段
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毛霉菌
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抗真菌药物对念珠菌的敏感性
• I 中度敏感；S 敏感；R 耐药；S-DD 剂量依赖性敏感 • a 偶见对棘白菌素类耐药的近平滑念珠菌
米卡芬净
ß(1,3) 葡聚糖合成酶（合成细
胞壁重要成分ß(1,3) 葡聚糖）
两性霉素B
细胞膜：
麦角固醇
对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，
抗真菌机制存在一定安全性问题
伏立康唑
细胞内：
氟康唑
伊曲康唑
细胞膜重要成分麦角固醇合成
路径上的14-α-固醇去甲基酶
人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌 机制本身无安全性问题
99% 93%
100%
100%
热带念珠菌(n=150)
克柔念珠菌(n=43) 葡萄牙念珠菌(n=24)
伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)
Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.
0 20 40 60 80 100
100% 100%
白念
热带念 近平滑念 光滑念 克柔念 葡萄牙念 隐球菌
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组织胞浆菌
烟曲霉 黄曲霉 黑曲霉 土曲霉
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所有的曲霉菌对伏立康唑均敏感
伏立康唑
4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0
两性霉素B
4
2 1 0.5
烟曲霉菌(n=160) 黑曲霉菌(n=16)
2 1 0.5
黄曲霉菌(n=14) 土曲霉菌(n=15)
1
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
抗真菌药物
伏立康唑 棘白菌素类 两性霉素B +++ + +++ +++ ++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ ++(MIC高) +++ ++(MIC高) ++ +++ ++ +++ +++ ++ ++ ++ +++
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）
微生物 伊曲康唑 烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 镰刀菌属 足放线病菌： 尖端赛多孢子菌 足放线病菌： 多育赛多孢子菌 ++ ++ ++ ± 抗真菌药物 伏立康唑 +++ +++ +++ ++ +++ ± 棘白菌素类 ++ ++ ++ ± 两性霉素B ++ ++(MIC高) ++ (脂质剂型) ± ±
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组织胞浆菌
烟曲霉 黄曲霉 黑曲霉 土曲霉
S
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S S S S
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S S S S
毛霉菌
镰刀菌 足放线菌 肺孢子菌
伏立康唑独特的化学结构
氟康唑 伏立康唑
1 3
2
*三唑类药物抗真菌作用位点是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑 1. 加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强 2. 嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍 3. 嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性
王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期
米卡芬净
卡泊芬净等棘白菌素的作用位点不在细胞璧， 而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3)-D- 葡聚糖合成酶 人体内不含ß(1,3)-D- 葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说 是安全的，其不良反应与其它因素有关。
两性霉素B的作用位点：真菌细胞膜上的麦角固醇 它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对 麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固 醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。
氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性
白色念珠菌 (n=85) 光滑念珠菌 (n=78) 克柔念珠菌 (n=60) 57%
0%
79% 13% 0% 57%
伏立康唑* 伊曲康唑* 两性霉素 B†
98%
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敏感率(20 %)‡
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Pfaller MA et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(6):1723-1727.