药品安全与药物手性
手性药物药学研究技术指导原则(0506)
附件二手性药物质量控制研究技术指导原则手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
具有手性的化合物即称为手性化合物。
手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。
作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。
手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。
2）两个对映体具有完全相反的生物活性。
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。
如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。
4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。
进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。
手性和手性药物
手性药物在生物体内的选择性作用是其重要特性之一，某些手性药物只对特定的生物体系产生作用， 而对其他体系的影响较小。
手性药物与药效
手性药物的药效与其手性特征密切相关
手性药物的不同构型可能导致不同的药效，甚至可能产生相反的药理作。
药效的优化
通过合理的手性拆分和选择，可以优化手性药物的药效，提高药物的疗效和安全性。
法规与监管
随着手性药物市场的不断扩大和竞争加剧，各国政府将加强对手性药物的法规和监管，以 确保市场的规范和健康发展。这将为手性药物的未来发展提供更加明确的法规环境和保障 。
CHAPTER
05
手性药物的挑战与解决方案
分离纯化挑战
分离纯化难度大
手性药物中的对映异构体在物理和化学 性质上非常相似，难以通过常规方法进 行分离纯化。
利用手性试剂或手性催化剂，将 外消旋混合物中的一种对映体选 择性地进行反应，从而获得单一 对映体的手性药物。
不对称合成法
通过手性源物质，经过一系列的 化学反应，最终合成出单一对映 体的手性药物。
动力学拆分法
利用动力学拆分原理，通过连续 反应和分离步骤，将外消旋混合 物转化为单一对映体的手性药物 。
生物合成法
靶点验证
针对特定疾病靶点，筛选和验证具有疗效的 手性药物分子，提高药物研发的成功率和效 率。
手性药物的生产技术改进
要点一
绿色合成技术
发展高效、环保的合成方法，降低手性药物生产过程中的 能耗和废弃物产生。
要点二
连续流反应技术
利用连续流反应技术提高手性药物的产量和纯度，降低生 产成本。
手性药物的应用领域拓展
VS
高效分离技术需求
为了获得高纯度的单一对映异构体，需要 发展高效、高选择性的分离技术。
手性药物与合理用药2
某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载
蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用。
吸收
分布 代谢 排泄
运载蛋白 手性 白 蛋 白 手性 肝代谢酶 手性 肾转运蛋白
手性 吸收差异
蛋白结合率差异
代谢差异 排泄差异
3.1 手性药物的吸收
• 药物可经被动扩散和主动转运而被机体吸收
• 大多数药物是通过被动扩散机理透过细胞膜而吸收， 穿越细胞膜的速率与药物分子的大小、分配系数和 pKa相关。手性药物的一对对映体的分配系数和pKa 值相同，因而经被动扩散吸收的速率和数量是相同 的。 • 主动转运是经与特异性蛋白结合而输送到细胞内的， 运载蛋白对一对对映体的分子识别和结合能力是不 同的，所以吸收的速率和吸收量不同。
体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人
紧张烦躁。
7.两对映体具有协同作用
• 普萘洛尔的S-(-)-对映体的受体阻断作用比R-(+)-体强 约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋 体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作 用都要好。
• 茚达立酮是利尿药，R-（-）异构体具有利尿作用，但
3.2 手性药物的分布
• 血浆蛋白的结合作用
大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合。 与血浆蛋白结合的药物不能穿越毛细血管壁，药 物在血浆中只有呈游离状态才能移离血管分布到 组织中去。
在血浆中结合态与游离态药物处于动态平衡，但
若血浆蛋白与手性药物的一对对映体的结合能力 不同，则结合态与游离态浓度的比例不同，导致
有滞留尿酸的不良反应，而S-（+）异构体有促进尿酸 排泄作用，可拮抗R-（-）异构体不良反应，两者合用 有利 • 奈必洛尔，镇痛新，氮异丙嗪，氨磺洛尔等以外消旋
第十章、手性与药物
1993年 97个热销药中，手性药物占 20% 1997年全世界100个热销药物中，50个是单一对映体(手性药物)，
手性分离和分析的重要性
★ 获取单一对映体化合物 ★ 对于涉及分子手性分析的领域要采用高对映体选择性的 分析方法
手性分离的特殊性
在非手性环境中，对映体的物理化学性质（如熔点、沸 点、折射率、蒸气压、溶解度、红外、核磁谱和质谱等）大 都相同，这就造成对映体分离的困难。
O S
N
Me OMe Me
..
(S)-普萘洛尔, 98 倍
(S)-萘普生, 35 倍
(S)-奥美拉唑
O HO H 2N H HO COOH H N P O N(CH 2CH 2Cl)2 HN F O Me N OMe N COOH . 1/2 H O 2
L-多巴
右异环磷酰胺 抗肿瘤药
盖替沙星
对映体的不同生理性质
天然手性 化合物
或
手性池
或
天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多 为光学醇； 天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性 种类较少；
Eg.
1.碳水化合物类： D-葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸、D-木糖、D-半乳糖、D-葡萄糖酸、 D-山梨糖醇、D-木糖醇、D-甘露糖； 2.氨基酸类： L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨酰胺、 L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸 3.化合物 （+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹酮、 （+）-樟脑酸、（+）-樟脑磺酸、 （-）-薄荷醇 4.生物碱类： （-）- 番木鳖碱、（-）- 马钱子碱、（-）- 辛可宁碱、 （+）- 辛可宁碱（-）- 咖啡碱 ； 5.有机酸类： （+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸、（+）-抗坏血酸
药物手性及其临床药理学意义
药物手性及其临床药理学意义宇宙空间结构是不对称的，即手性的；若是将整个太阳系放在镜子前，人们会发觉太阳系中单个个体运行的轨迹与镜子中的映像是不能重合的——生命活动是由手性支配的。
我敢断言，无论是从个体结构仍是外在形式来看，所有的物种最初均具有宇宙普遍的手性。
——法国化学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）手性是宇宙的普遍特征三维结构物体所具有的与其镜像平面形状完全一致、但在三维空间不能完全重合的性质（正如人的左右手间的关系）被称之为“手性（chirality）”。
手性是宇宙的普遍特征。
作为生命活动重要基础物质的蛋白质、多糖、核酸（图1）均具有手性特征。
具有手性特征的化合物称为手性化合物。
当药物分子中碳原子上连接有４个不同的基团时，该碳原子被称为手性中心（也称不对称中心），相应的药物被称作手性药物。
目前，临床应用的手性药物表现形式包括单一的立体异构体、两个或以上立体异构体的不等量混合物及外消旋体等。
手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间严格的手性识别与匹配而实现的。
手性药物的立体结构只有与特定受体的立体结构存在互补关系时，其活性部位才能进入受体靶位，发挥应有的生理作用。
一对对映体间通常只有一个适合进入受体靶位发挥疗效，属于高活性对映体，被称之为优映体。
与之相对，低活性对映体被称之为劣映体。
药物立体构象的多少是由药物所含“手性中心”多少决定的。
一种药物含有n个手性中心，则其就存在2n个异构体，而异构体中包括对映体和非对映体。
手性药物对映体通常须肯定其绝对构型（S、R或D、L）。
手性药物的药效学、毒理学关系若是立体结构不同，手性药物的疗效、安全性方面可能存在专门大不同。
手性药物不同对映体间药效学表现为：①只有一个对映体有药理活性，如联苯双酯，右旋体（+）联苯双酯为活性体；②一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂，如多巴酚丁胺R(-)型对映体对β受体呈拮抗作用，反之S(+)型对映体对β受体呈激动作用；③对映体具有相反作用，如巴比妥类化合物，其S(-)体是镇定药，对中枢神经系统有抑制作用；而R(+)体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。
手性与手性药物
Chiral building blocks
2
成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数！
手性金属配合物催化不对称反应示意图
九寨风光
水相不对称催化反应
95% ee.
生物催化反应
酶催化
树状分子酶 Dendrizyme
外层区 内层区 核心
化学的黄金时代
在推动人类文明和社会进步方面，化学在 历史上功不可没，在今后仍将起作不可替代 的作用。美国化学会组织了美国著名化学家 组成的专家组，探讨了未来25年化学新进展， 于1998年发表了题为“化学的黄金时代”的 文章，该文指出“未来的25年将成为化学的 黄金时代，在这个时代，化学家揭示出更多 的生物学秘密，创造出更为奇妙的材料，并 通过与环境友好的食物生产与能源开发，来 满足人类生活的需要和正常的经济运转。”
O NHMe
*
Cl
Ketamine (S)-form, 麻 醉 剂 (R)-form, 致 幻 剂
O
HS
*
OH
NH2
OH *N
H
H N*
OH
Penicillamine (S)-form, 治 疗 关 节 炎 (R)-form, 突 变 剂
Ethambutol (S)-form, 治 疗 结 核 病 (R)-form, 致 盲
H3CO
O
H3CO
N CH2Cl
O N CH2Cl
H3CO
O
H3CO
N CH2Cl
O N CH2Cl
aR, 1'S
aS, 1'S
2 active stereoisomers
aR, 1'R
aS, 1'R
2 inactive stereoisomers
拉米夫定的手性,质量和安全性
生产过程全程科学管理是造就高品质的基础
每一批次的药物生产前，生产结束后，必须接受挑战试验 中间体、成品、包衣、包装经取样检查后，方可投入生产 每一步骤的制造工艺，须经验证后，方可投入生产
严格的环境监控，设备、物料、储存间等处温、湿度严格监控
层层内部质量把控
原料称重 混粉 压片
上/下冲 预压 主压
王普善, 手性转换成功与失败的启示. 精细与专用化学品, 2004. 12(22): p. 1-5.
手性，药理差异的根源
拉米夫定的两种异构体
贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量
拉米夫定也存在两种异构体
拉米夫定（左旋体）
拉米夫定右旋体
有效成分
杂质
Chang, C.N., et al., Biochemical pharmacology of (+)- and (-)-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine as anti-hepatitis B virus agents. J Biol Chem, 1992. 267(31): p. 22414-20.
去除拉米夫定右旋体是生产工艺的难点
右旋拉米夫定为拉米夫定（2‘,3’-双脱氧-3‘-硫代胞嘧啶）的对映异构体
拉米夫定右旋体
吴意红,等. HPLC测定拉米夫定中的右旋异构体.华西药学杂志.2009,24(1):80-81.
长期右旋拉米夫定的摄入会造成毒性累积
1天，1月，1年与3年贺普丁与国产拉米夫定右旋体摄入量
拉米夫定右旋体存在严重毒副作用
拉米夫定右旋体可抑制人线粒体DNA合成，引发周围神经病变。
右旋体
Chang, C.N., et al., Biochemical pharmacology of (+)- and (-)-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine as anti-hepatitis B virus agents. J Biol Chem, 1992. 267(31): p. 22414-20.
药物分子的手性性质与手性识别研究
药物分子的手性性质与手性识别研究手性是指物质结构可分为两种非对称成分，即左旋和右旋体，其镜像形状不可重叠。
在自然界中，许多生物分子具有手性结构，包括药物分子。
药物分子的手性性质对于其生物活性和安全性具有重要影响。
药物的手性识别研究是近年来药物化学领域的重要研究方向，本文将对药物分子的手性性质和手性识别进行深入探讨。
一、药物分子的手性性质药物分子的手性性质是指药物分子存在一个或多个手性中心，从而使得该分子具有左旋和右旋两种不可重叠的异构体。
手性中心是指原子或原子团的排列方式对称性不同，最简单的手性中心是四个不同的基团围绕着一个碳原子排列而成的立体中心。
手性分子具有优势的生物活性和选择性，与对应的惰性对映异构体相比，手性活性物质具有显著的生物活性和不同的选择性。
世界上绝大多数的生物体都是具有手性的，同时机体也有对于手性的选择性。
药物分子的手性性质与手性识别相关，是药物化学研究的重要内容。
二、药物分子的手性识别药物分子的手性识别是指生物体对手性分子的选择性作用。
生物体对于手性的选择性源于其分子结构、酶的立体构型等因素。
手性识别是由分子之间的相互作用所决定的，包括键合作用、静电作用、范德华力、氢键等。
这些相互作用对于药物分子的药理活性、代谢和毒性等起到重要的作用。
不同的手性异构体在生物体内可能通过不同的途径被吸收、代谢和排除，从而导致不同的药效和药物代谢。
药物分子的手性识别不仅在药理学研究中有重要意义，也在制药工艺、临床应用中具有实际应用价值。
手性药物通常具有单一惰性异构体的活性，而惰性对映异构体可能产生不良反应甚至毒性。
通过手性识别的研究，可以制备单一惰性异构体的手性药物，提高药物的疗效和安全性，减少不良反应。
手性识别的研究也可以为药物合理应用提供理论参考，优化合理用药方案。
三、手性识别的方法和研究进展手性识别的方法主要包括合成方法、分离技术、分析方法和计算模拟方法等。
合成方法包括手性拆分、手性合成和手性催化等。
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8/10/2020
15
美 国 FDA'S POLICY STATEMENT FOR THE
DEVELOPMENT OF NEW STEREOISOMERIC
DRUGS,1992 中国SFDA:手性药物药学研究技术指导原则 (HGPH8-1),2006年6月
Canada Minister of Health ,GUIDANCE FOR INDUSTRY, Stereochemical Issues in Chiral Drug Development
(leuvlo), counterclockwise, optical rotation. Used interchangably with (+)/(-) Rightward/leftward arrangement of substituents about chiral center (archaic, used for amino acids & carbohydrates) Rightward (rectus)/leftward (sinister) arrangement of substituents about chiral center (modern, used for drugs)
欧洲、日本。。。。。。
8/10/2020
16
Enantiomeric interactions with a chiral biological macromolecule (Easson-Stedman model).
8/10/2020
3
穿龙薯蓣（左手性）
常青油麻藤 （右手性 ）
在植物界许多藤本植物的茎是右手性的， 少量是左手性的，一部分则不显现手性。
8/10/2020
4
8/10/2020
5
d
2
S
c
d
d
a
1
C
a
c
b
C
c
a
b
c
d
d
c
3 b
a
a
b
8/10/2020
b 5
N a
c
a
b
C
4
C
C
a
b
d
S
c
a
b
N a
c
Racemic mixture: d, l or +,-
Ex: d,l-propranolol
8/10/2020
10
H 3 CO
H
CH=CH 2
H
N
H
OH
H 3 CO
H CH=CH 2
N H
H
OH
N Q u in id in e [8R , 9S ]
H 3 CO
H CH=CH 2
N H
HO
H
N
E p iq u in id in e [8R , 9R ]
H 3 CO
H
CH=CH 2
H
N
HO
H
N
Q u i n i n e [ 8 S , 89 R/1]0/2020
N
E p iq u in in e [8S , 9S ]
11
PREFIXES USED TO DENOTE CHIRAL PROPERTIES
PREFIX d-/l-
D-/L-
R-/S-
PROPERTY Rightward (dextro), clockwise/Leftward
8/10/2020
8
CO2
H H3C
NH 2
L-(+) alanine
8/10/2020
CO2
H H2N
CH3
D-(-) alanine
9
rotation = configuration
R – rectus or D S – sinister or L
Thermodynamic equilibrium – 50:50 mixture
e.g., R-(-)- levorotatory, but with absolute configuration R
8/10/2020
12
STEREOCHEMISTRY CONSIDERATIONS
Most natural organic products, the essential products of life, are asymmetric ... This established perhaps the only well marked line of demarcation that can at present be drawn between the chemistry of dead matter and the chemistry of living matter.
以单个对映体给药509 种
以外消旋给药8种
化学合成药物 1327种
8/10/2020
非手性799种 手性528种
以单个对映体给药61种
以外消旋给药467种
14
农药 550种
天然农药 13种
非手性0种
手性13种
以单个对映体13种 以外消旋应用0种
非手性447种
化学合成农药 537种
手性90种
以单个对映体给药7 种
6
NOMENCLATURE
CHIRAL CARBON: A carbon atom which has 4 different ligands attached and is thereby asymmetric.
Result is: nonsuperimposable mirror images rotate polarized light
第十章、药品安全与药物的手性
/药物分析与药物代谢实验室/
8/10/2020
1
手性（chirality）一词源于希腊词 "手"，指左手与右手的差异特征。
8/10/2020
2
左手性者为葎草(Humulus scandens)，图中以A标出 ，桑科，也叫拉拉秧，叶 酷似啤酒花的叶。
右手性者为牵牛(Pharbitis nil)，以B标出，被缠绕的 植物为杨树。
Louis Pasteur, circa. 1848
8/10/2020
13
Therapeutic Armamentarium
Non-optically active Drugs (40%)
药物 1850种
Optically active drugs (60%)
天然和半合成药物 523种
非手性6种 手性517种
8/10/2020
7
dextrarotatory – d or (+)
levorotatory- l (-)
Terms for non-superimposable images: Optical isomers Optical antipodes Enantiomers
identical physical/chemical properties