生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则[1]
生物制品上市后变更指导原则
生物制品上市后变更指导原则随着科技的不断发展和人们对健康需求的不断增加，生物制品在医药领域的应用越来越广泛。
当这些生物制品上市后，可能需要进行一些变更以满足市场需求和提高产品质量。
为了指导相关企业进行变更，以下是一些有指导意义的原则。
首先，变更前需要进行充分的科学研究和临床试验。
生物制品变更的目的是提高产品的疗效、安全性和稳定性，因此，在进行任何变更之前，必须对变更进行全面的科学研究和临床试验。
只有这样，才能确保变更后的产品质量得到保证，并获得市场的认可。
其次，变更时需注意安全性和稳定性的保证。
生物制品是一种高度复杂的产品，任何变更都可能对产品的安全性和稳定性产生影响。
因此，在进行变更时，必须采取一定的措施来确保产品的安全性和稳定性。
例如，可以通过进行合适的实验和临床试验来评估变更对产品安全性和稳定性的影响，并根据评估结果做出相应的调整和决策。
第三，变更需与监管机构充分沟通。
生物制品是一种高风险的产品，其上市前需要经过严格的监管审批过程。
同样，对于生物制品的变更，也需要与监管机构充分沟通，以确保变更符合法规要求和监管要求。
在变更过程中，企业应主动与监管机构进行沟通和协调，及时报告变更计划和变更结果，以便获得监管机构的支持和认可。
最后，变更后需要进行全面的品质控制和风险评估。
生物制品上市后的变更对于产品的质量控制和风险评估提出了新的挑战。
企业应建立全面的品质控制体系，包括对变更的严格管理和控制，以确保产品质量的稳定性和一致性。
此外，企业还应进行全面的风险评估，及时识别和评估变更可能带来的风险，并采取相应的措施来加以控制和管理。
综上所述，生物制品上市后的变更是一项复杂而重要的工作。
在变更过程中，企业应注意科学研究和临床试验的充分性，确保安全性和稳定性的保证，与监管机构充分沟通，进行全面的品质控制和风险评估。
只有这样，才能更好地指导生物制品的变更，提高产品质量和满足市场需求。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(国食药监注[2005]493号)
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【发布单位】国家食品药品监督管理局【发布文号】国食药监注[2005]493号【发布日期】2005-10-14【生效日期】2005-10-14【失效日期】【所属类别】政策参考【文件来源】国家食品药品监督管理局生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(国食药监注[2005]493号)各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。
国家食品药品监督管理局二○○五年十月十四日生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
生物制品常见变更类别及技术要求
生物制品是一类由生物学方法制备的药品，包括生物制剂、生物制剂制品、生物制品原料药、生物制品药物等，是现代医学领域中不可或缺的一部分。
由于其特殊的生产工艺和制作过程，生物制品在生产、质量控制和变更管理方面有着独特的要求。
为保证生物制品的安全性、有效性和稳定性，对生物制品的变更管理要求是尤为严格的。
下面将就生物制品常见变更类别及技术要求做一个详细的介绍。
一、生物制品的变更类别生物制品的变更种类繁多，按照变更的内容和影响程度可以划分为以下几类：1. 生产工艺变更生产工艺变更是指对生物制品生产中的工艺流程、设备、原辅料等进行改变，包括但不限于改变生产线、生产工艺步骤、生产设备、原料来源等。
这类变更对产品质量有较大的影响，因此需要经过严格的审核和批准。
2. 质量控制变更质量控制变更指对生物制品的质量控制体系、检测方法、检测设备等进行改变。
这类变更对产品的质量评价、质量标准、质量控制有着直接的影响，通常需要进行验证和确认。
3. 包装标签变更包装标签变更包括对生物制品的包装材料、包装工艺、标签内容等进行改变。
这类变更对产品的识别、存储、运输等方面有较大的影响，需要进行严格的管理和批准。
4. 原料变更原料变更是指生物制品生产中所使用的原辅料、辅助材料等发生改变，这类变更对产品的质量安全有着直接的影响，因此需要进行严格的审核和验证。
5. 注册申报变更注册申报变更是指对已经注册的生物制品进行相关注册申报变更，包括但不限于剂型、规格、适应症、生产厂家等方面的变更。
这类变更对产品的注册资料、生产许可证、药品监管等方面有着重大影响，需要经过相关部门的批准和确认。
二、生物制品变更管理的技术要求为了确保生物制品的质量、安全和有效性，对生物制品的变更管理有着严格的技术要求，主要包括以下几个方面：1. 变更管理制度生物制品生产企业应建立健全的变更管理制度，明确变更管理的责任部门和人员，制定变更管理的流程和程序，明确变更的分类、审核、批准、实施和确认等环节的要求，以确保变更管理的规范和可控性。
生物制品变更指导原则
生物制品变更指导原则生物制品变更指导原则是指导和规范生物制品生产过程中变更的管理和实施原则。
其中包括如何识别变更，如何评估变更对生产和品质的影响，如何实施变更以及如何跟踪和监控变更的影响等方面。
生物制品变更指导原则的主要目的是确保生产商采取合适的方法来控制和管理变更，以确保产品的品质、安全性和有效性得到维护。
此外，指导原则还要求生产商在变更过程中遵守严格的规定和程序，以确保变更是正确和合适的。
下面是生物制品变更指导原则需要考虑的一些方面：1.变更定义：对生产流程、工艺、设备、材料、规格等的任何改变都应纳入变更，包括主动变更和事故响应变更。
变更应根据其潜在影响和重要性进行分类。
2.变更管理计划：生产商应制定一个变更管理计划，明确变更管理的流程和程序，如何识别、规划、执行、验证和跟踪变更。
计划应明确规定哪些变更需要提交变更申请，并明确变更申请的审批程序。
3.变更申请和评估：生产商应通过书面变更申请向监管机构提交变更计划和变更评估。
变更评估中应考虑变更的质量风险和影响，评估应包括实验室、生产和将变更应用于生产中的数据评估。
如果变更被批准，应更新登记证。
4.变更实施：生产商应实施变更，并跟踪变更的影响，并通过记录等方式留下变更的证据，确保变更的可追溯性。
变更实施后，应确定是否需要进一步验证和确认变更的有效性和安全性。
5.变更上报和监控：生产商应向监管机构和许可证颁发机构报告变更，并按照规定时间表申报变更，更新其变更登记证。
生产商应定期检查和验证变更，并跟踪变更的影响，保证变更不会对产品品质和可靠性造成影响。
总之，生物制品变更指导原则是确保生物制品的质量、安全和有效性得到维护的重要工具。
得到包括制药公司、监管机构以及消费者的广泛接受，也是实现生物制品生产相关标准化和规范化的关键性步骤。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则.doc
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行 GMP 规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA 提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA 组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件 4 药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报 SFDA 审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报SFDA 备案。
详见下表。
生产变更分类表生产变更内容类型一、主要原辅材料原料或起始原材料I培养基或其主要成份II关键原辅料的来源II牛血清及胰酶等II 二、菌毒种库及细胞库原始种子库I主代种子库II工作种子库III 三、生产工艺减少或增加工艺步骤II病毒灭活方法变更I培养时间变更II分离、纯化方法变更II参数变更II缓冲液III生产规模改变II 四、配制防腐剂II佐剂（新佐剂除外）II赋型剂II稳定剂II稀释剂（新稀释剂除外）III 五、成品检定方法I质量标准I六、主要生产设备（如消毒、I冻干、分装、发酵罐血液制品生产用离心机、压滤机）一般生产设备II（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
国家食品药品监督管理局关于印发《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》等6个技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局关于印发《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》等6个技术指导原则的通知国家食品药品监督管理局关于印发《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》等6个技术指导原则的通知各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。
国家食品药品监督管理局二○○五年十月十四日预防用疫苗临床前研究技术指导原则前言由病毒、细菌或其他病原微生物为起始材料，经培养增殖制成的减毒、灭活的病原体，或再经纯化、裂解、亚单位（包括细菌类毒素）等方法处理制备的富含免疫原性，刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防某种疾病的产品，为预防用疫苗。
本指导原则适用于用病毒、细菌或其他病原微生物制备的预防用疫苗，其目的是为该类制剂提供一个共同的原则，指导制定临床前研究的方案，和确定具体的研究内容。
一、基本原则（一）应符合国家《药品管理法》等相关法律法规的要求；（二）对所预防的疾病的流行情况进行研究,包括疾病的危害程度所涉及的人群及病原的型和亚型等；（三）对研制该类制品用于预防疾病的有效性、安全性及必要性进行分析；（四）应对该制品用于预防该疾病的利益风险比进行研究。
根据该制品的预防方案可能达到的效果及可能出现的副作用或危害，对总体的利弊权衡进行评价，并提出拟采取避免或减少其危害性或副作用的措施。
这种评价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。
二、用于疫苗研究用的菌毒种研究疫苗所用的菌毒种必须证明为引起本病的细菌、病毒或其他病原体，如该菌毒株分离自人体，下述内容必须清楚。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。
详见下表。
生产变更分类表（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料* 变更理由说明；* 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；* 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；* 至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；* 生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份* 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；* 培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；* 非BSE牛源地的证明材料。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报SFDA备案。
详见下表。
生产变更分类表（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料*变更理由说明；*变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；*变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；*至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；*生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份*变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；*培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；*非BSE牛源地的证明材料。
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生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
前言
本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则
（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述
（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；
2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；
3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。
详见下表。
生产变更分类表
（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料
* 变更理由说明；
* 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；
* 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；
* 至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；
* 生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份
* 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；
* 培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；
* 非BSE牛源地的证明材料。
3．菌毒种、细胞株主代种子库
* 种子库制备、分析、检定资料；
* 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品、成品的分析、生物学检测；
* 应进行必要的安全、有效性研究，包括临床试验。
4．生产工艺部分变更，如增加、减少分离步骤或由精制改为柱层析* 变更原因说明；
* 工艺验证资料；
* 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；
* 两种工艺条件下产品主要有效成分生物有效性和质量的比较及稳定性
研究；
* 应根据生产工艺变更的具体情况，进行必要的安全、有效性研究，必要时进行临床试验。
5．病毒灭活方法变更
* 变更原因说明；
* 病毒灭活验证资料；
* 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；
* 根据情况进行适当的临床试验。
6．培养时间改变
* 变更原因说明；
* 培养时间的优化研究资料；
* 变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；
* 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；
* 根据情况进行适当的临床试验。
7．分离、纯化方法的变更
* 变更说明；
* 验证资料；
* 变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；
* 变更前、后连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；
* 应进行适当的临床试验。
8．缓冲液、参数改变；
* 变更原因及变更前后缓冲液组成对比；
* 变更前后主要有效成分生物学变化数据资料；
* 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测及稳定性研究资料；
* 应进行适当的临床试验。
9．生产规模改变（单批10倍以上规模）
* 关键设备、工艺变更后的验证资料；
* 两种生产规模连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测的对比数据；
* 新规模条件下产品质量的稳定性研究；
* 根据情况进行适当的临床试验。
10．主要生产设备的变更（如消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产用离心机、压滤机）
* 变更原因说明；
* 变更后的设备和工艺验证资料；
* 变更前、后主要技术参数的对比，及变更后的关键指标检测；
* 变更前、后连续3批产品生产与质量分析资料；
* 必要时进行稳定性研究；
11．防腐剂、佐剂、辅料；
* 变更原因说明；
* 变更后防腐剂、佐剂、辅料的配制方法及质量标准；
* 变更前、后产品主要有效成分生物有效性的对比研究资料；
* 变更后产品的质量标准；
* 稳定性研究；
* 必要时进行适当的临床试验。