遗传药理学与药物基因组学
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抗精神病药物的遗传药理学
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五羟色胺（ HT）假说: 五羟色胺（5-HT）假说:
5-HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精 HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、 是一种重要单胺递质 神分裂症的病因学有关; 神分裂症的病因学有关; 精神分裂症患者前额叶皮质5 HT能机制的改变， 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑 能机制的改变 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制 所致， HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能， 所致，5-HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而 拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能 改善阴性症状来治疗精神分裂症
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常用抗精神病药物及剂量
药名 吩噻嗪类 氯丙嗪(chlorpromazine) 奋乃静(perphenazine) 三氟拉嗪(trifluperazine) 氟奋乃静(fluphenazine) 甲硫达嗪(thioridazine) 硫杂蒽类 泰尔登(chlorprothixine) 氯噻吨(clopenthhixol) 三氟噻吨(flupenthixol) 丁酰苯类 氟哌啶醇(haloperidol) 五氟利多(penfluridol) 苯酰胺类 舒必利(sulpiride) 舒托比利(sultopride) 非典型性抗精神病药物 氯氮平(clozapine) 利培酮(risperidone) 奥氮平(olanzapine) 喹硫平(quetiapine) 类别 剂量(mg/d) 300～600 20～60 10～60 10～40 300～800 100～600 50～150 10～40 10～40 20～60/w 400～1000 400～1000 200～600 1～6 5～20 150～800
五羟色胺（ HT）假说: 五羟色胺（5-HT）假说:
5-HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精 HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、 是一种重要单胺递质 神分裂症的病因学有关; 神分裂症的病因学有关; 精神分裂症患者前额叶皮质5 HT能机制的改变， 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑 能机制的改变 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制 所致， HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能， 所致，5-HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而 拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能 改善阴性症状来治疗精神分裂症
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常用抗精神病药物及剂量
药名 吩噻嗪类 氯丙嗪(chlorpromazine) 奋乃静(perphenazine) 三氟拉嗪(trifluperazine) 氟奋乃静(fluphenazine) 甲硫达嗪(thioridazine) 硫杂蒽类 泰尔登(chlorprothixine) 氯噻吨(clopenthhixol) 三氟噻吨(flupenthixol) 丁酰苯类 氟哌啶醇(haloperidol) 五氟利多(penfluridol) 苯酰胺类 舒必利(sulpiride) 舒托比利(sultopride) 非典型性抗精神病药物 氯氮平(clozapine) 利培酮(risperidone) 奥氮平(olanzapine) 喹硫平(quetiapine) 类别 剂量(mg/d) 300～600 20～60 10～60 10～40 300～800 100～600 50～150 10～40 10～40 20～60/w 400～1000 400～1000 200～600 1～6 5～20 150～800
遗传药理学1
• 遗传变异对药物反应的影响 • 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和
药效动力学的影响 • 对药物有无遗传性异常反应的预测 • 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础 • 遗传病的药物和基因治疗
遗传药理学的应用
• 遗传药理学最终的目的就是要根据病人药物作用相关蛋白 的基因型来选择合适的药物及合适的剂量，从而最大程度 的提高药物的治疗效应，减少药物的毒副作用。
• 在应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这 种药物的转运体基因发生变异时，不同个体可能产生显著 不同的血浆药物浓度，引起浓度依赖性效应差异。
• 如果药物相关代谢酶或转运体基因不具有多态性特征，但 药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体 即使面对同一药物血浆浓度也会发生作用位点基YP3A的基因多态性与疾病的易感性有关
✓ CYP3A催化代谢睾酮生成羟化睾酮，雄激素与前列腺癌 发病机制有关，CYP3A的基因型可能有助于前列腺癌的 诊断及疾病发展的预测。
✓ CYP3A的活性降低与P53蛋白的突变或过度表达相关，与 多种癌症如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病等有关。
CYP2C9
✓ 可以作为CYP3A代谢活性测试的药物有硝苯地平、咪达 唑仑、芬太尼等，其中咪达唑仑是最理想的测试CYP3A 活性的药物。
CYP3A
• CYP3A的临床意义：
✓ 代谢临床上约60%的药物，包括：免疫抑制剂、降脂药、 钙通道阻滞剂、大环内酯类抗生素、抗肿瘤药、抗抑郁药 等。
✓ CYP3A的诱导或抑制可明显影响其与底物的相互作用。 抗癫痫药和利福平可诱导CYP3A，红霉素及酮康唑是抑 制剂。
遗传药理学的概念
遗传 环境 食物 机体状态
药物代谢动力学 药物效应动力学
药效动力学的影响 • 对药物有无遗传性异常反应的预测 • 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础 • 遗传病的药物和基因治疗
遗传药理学的应用
• 遗传药理学最终的目的就是要根据病人药物作用相关蛋白 的基因型来选择合适的药物及合适的剂量，从而最大程度 的提高药物的治疗效应，减少药物的毒副作用。
• 在应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这 种药物的转运体基因发生变异时，不同个体可能产生显著 不同的血浆药物浓度，引起浓度依赖性效应差异。
• 如果药物相关代谢酶或转运体基因不具有多态性特征，但 药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体 即使面对同一药物血浆浓度也会发生作用位点基YP3A的基因多态性与疾病的易感性有关
✓ CYP3A催化代谢睾酮生成羟化睾酮，雄激素与前列腺癌 发病机制有关，CYP3A的基因型可能有助于前列腺癌的 诊断及疾病发展的预测。
✓ CYP3A的活性降低与P53蛋白的突变或过度表达相关，与 多种癌症如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病等有关。
CYP2C9
✓ 可以作为CYP3A代谢活性测试的药物有硝苯地平、咪达 唑仑、芬太尼等，其中咪达唑仑是最理想的测试CYP3A 活性的药物。
CYP3A
• CYP3A的临床意义：
✓ 代谢临床上约60%的药物，包括：免疫抑制剂、降脂药、 钙通道阻滞剂、大环内酯类抗生素、抗肿瘤药、抗抑郁药 等。
✓ CYP3A的诱导或抑制可明显影响其与底物的相互作用。 抗癫痫药和利福平可诱导CYP3A，红霉素及酮康唑是抑 制剂。
遗传药理学的概念
遗传 环境 食物 机体状态
药物代谢动力学 药物效应动力学
基于遗传药理学和药物基因组学的药物临床药代 动力学研究技术指南
基于遗传药理学和药物基因组学的药物临床药代动力学研究技术指南遗传药理学和药物基因组学是新兴的药物研究领域，它们探索了药物在个体之间表现出巨大变异性的根源。
这些变异可以影响药物吸收、分布、代谢和排泄，最终影响治疗效果和不良反应的发生。
因此，遗传药理学和药物基因组学已经成为药物研发、药物治疗个体化和药物安全性评价的关键工具。
药代动力学技术是一种研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的方法。
它对于个体化药物治疗和药物剂量优化非常重要，因为不同个体对于药物代谢的能力有很大差异。
因此，药代动力学研究技术结合遗传药理学和药物基因组学的信息可以为药物治疗个体化提供更加准确和全面的信息。
以下是药物临床药代动力学研究技术的指南：1. 选择适当的实验设计和方法。
这包括选择合适的人群、制定合理的药物剂量、监测药物浓度和代谢产物、并记录个体的基因型和表型信息。
2. 测定药物代谢相关的基因型信息。
这可以通过基因检测或基因组分析技术来完成。
目前，可用的技术包括基因芯片、下一代测序、PCR、等位基因特异性PCR等等。
3. 测定药物浓度和代谢产物。
在药代动力学研究中，药物浓度和代谢产物的测量是至关重要的。
这可以通过药物分析、高效液相色谱和质谱分析等技术来完成。
4. 应用统计分析方法解释研究结果。
对药代动力学研究结果的解释应基于统计分析方法。
统计学家和生物信息学家都需要参与药代动力学研究数据的解释和建立数学模型。
5. 重视数据共享和开放合作。
药代动力学研究数据的共享和开放合作可以促进个体化药物治疗的研究，促进药物研发和药物治疗的实现。
开放合作还将有助于数据质量控制，减少数据偏差。
药物临床药代动力学研究技术的指南是确保个体化药物治疗能够成功应用的关键。
遵循这些指南将有助于提高药物接受度和有效性，缩短药物研究和开发时间，并最终促进药物治疗的实现。
遗传药理学及临床合理用药课件
药物治疗学：研究药物对疾病的治 疗效果和副作用
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
药物基因组学的发展
（2）. 药物基因组学的发展
目前，药物基因组学的发展就是将近几年在 研究人类基因组与功能基因组中发展的新技术 （如高通量扫描、生物芯片、高密度单核苷酸多 态性(SNP)、遗传图谱、生物信息学等）新知识， 融入到分子医学、药理学、毒理学等诸多领域， 并运用这些技术与知识从整个基因组层面系统地 去研究不同个体的基因差异与药物疗效的关系， 了解具有重要功能意义的和影响药物吸收、转运、 代谢、排泄的多态性基因，从而明确药理学作用 的分子机制以及各种疾病致病的遗传学机理，最 终达到指导临床合理用药、引导市场开发好药的 目的。
1. Defination
1. 药物基因组学（ pharmacogenomics ）是研
究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间关系，即基因本身及其突变体与药物效 应相互关系的一门科学。
2.Application of genome science (genomics) to the study of human variability in drug response. 3.Study of genes responsible for the variability in individual responses to drugs
2. The difference and relation of pharmacogenetics and pharmacogenomics
Pharmacogenetics: Genetic basis of drug response from the perspective of inherited
药物基因组学研究的主要方法和技术
（3）连锁分析和关联分析 连锁分析 是用微卫星DNA对家系进行标记定型，根据家 系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因间的染色体图距， 根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。 关联分析 是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关 的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的 贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。 （4）药物效应图谱 是利用患者微量DNA来预测他们对某种药物的反应。目前 该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确 定患者是否对该不良反应具有易感性。 （5）芯片技术 芯片主要是指DNA芯片和蛋白质芯片。在药物基因组研 究中应用较广泛的是DNA芯片，能高通量检测基因的表达，确 定患者基因组中出现的多态性。
临床药理学第10章遗传药理学与临床用药
遗传药理学在临床用药中的应用
个体化药物治疗
药物反应的个体差异
遗传因素是导致药物反应个体差异的主要原因之一。遗传 药理学研究个体基因变异对药物代谢、疗效和安全性的影 响，为个体化药物治疗提供科学依据。
精准用药
基于个体的基因型信息，医生可以制定更加精准的药物选 择和剂量方案，提高治疗效果并降低不良反应的风险。
伦理和隐私
基因检测涉及到伦理和隐私的问题，如何在保护患者隐私 的同时提供有效的遗传药理学服务是一个需要解决的问题 。
临床应用
如何将遗传药理学的研究成果应用于临床实践，提高药物 治疗的效果和安全性，是遗传药理学面临的重要挑战之一 。
展望
技术进步
随着基因检测技术的不断进步，未来 遗传药理学将能够提供更加准确和可 靠的基因检测服务，从而更好地指导 临床用药。
预测药物反应
通过基因检测技术，预测患者对特定药物的反应，有助于 避免无效或不良反应严重的治疗，提高患者用药的安全性 和有效性。
药物选择与剂量调整
药物选择
根据患者的基因型信息，医生可 以选择更合适的药物，避免因药 物代谢障碍或不良反应而导致的 治疗失败。
剂量调整
根据患者的基因型和生理特征， 医生可以调整药物的剂量，以达 到最佳的治疗效果。
06
结论
遗传药理学对临床用药的影响
1 2 3
药物反应差异
遗传因素可以影响个体对药物的反应差异，包括 药物的吸收、代谢、排泄以及作用效果等。
药物副作用
遗传变异可以增加或减少某些药物副作用的风险， 例如某些基因型可能导致更严重的药物过敏反应 或不良反应。
药物疗效
遗传因素可以影响药物的疗效，某些基因型可能 使个体对药物更敏感或更耐受，从而影响治疗效 果。
个体化药物治疗
药物反应的个体差异
遗传因素是导致药物反应个体差异的主要原因之一。遗传 药理学研究个体基因变异对药物代谢、疗效和安全性的影 响，为个体化药物治疗提供科学依据。
精准用药
基于个体的基因型信息，医生可以制定更加精准的药物选 择和剂量方案，提高治疗效果并降低不良反应的风险。
伦理和隐私
基因检测涉及到伦理和隐私的问题，如何在保护患者隐私 的同时提供有效的遗传药理学服务是一个需要解决的问题 。
临床应用
如何将遗传药理学的研究成果应用于临床实践，提高药物 治疗的效果和安全性，是遗传药理学面临的重要挑战之一 。
展望
技术进步
随着基因检测技术的不断进步，未来 遗传药理学将能够提供更加准确和可 靠的基因检测服务，从而更好地指导 临床用药。
预测药物反应
通过基因检测技术，预测患者对特定药物的反应，有助于 避免无效或不良反应严重的治疗，提高患者用药的安全性 和有效性。
药物选择与剂量调整
药物选择
根据患者的基因型信息，医生可 以选择更合适的药物，避免因药 物代谢障碍或不良反应而导致的 治疗失败。
剂量调整
根据患者的基因型和生理特征， 医生可以调整药物的剂量，以达 到最佳的治疗效果。
06
结论
遗传药理学对临床用药的影响
1 2 3
药物反应差异
遗传因素可以影响个体对药物的反应差异，包括 药物的吸收、代谢、排泄以及作用效果等。
药物副作用
遗传变异可以增加或减少某些药物副作用的风险， 例如某些基因型可能导致更严重的药物过敏反应 或不良反应。
药物疗效
遗传因素可以影响药物的疗效，某些基因型可能 使个体对药物更敏感或更耐受，从而影响治疗效 果。
遗传药理学与药物基因组学.
EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替 尼的疗效密切相关，获重大突破。
基因突变病人： NSCLC有效率>90% 无突变病人： NSCLC有效率<10%
N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)
Propranolol
药
物
无效率（%）
20-50 15-35 10-30 10-25 20-45 10-30 30-70 20-70
三环类抗抑郁药 受体阻断药 血管紧张素转换酶抑制药 5-HT再摄取抑制药（SSRI） 5-HT受体激动药 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 干扰素 抗癌药
PHARMACOGENOMICS
– 药物基因组学
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作 用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能 药，提高用药的安全性和有效性。
等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染 色体除外），因此每一种基因都有一对。 基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于 同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上 遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90% 以上。 表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。 基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。
基因突变病人： NSCLC有效率>90% 无突变病人： NSCLC有效率<10%
N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)
Propranolol
药
物
无效率（%）
20-50 15-35 10-30 10-25 20-45 10-30 30-70 20-70
三环类抗抑郁药 受体阻断药 血管紧张素转换酶抑制药 5-HT再摄取抑制药（SSRI） 5-HT受体激动药 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 干扰素 抗癌药
PHARMACOGENOMICS
– 药物基因组学
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作 用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能 药，提高用药的安全性和有效性。
等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染 色体除外），因此每一种基因都有一对。 基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于 同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上 遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90% 以上。 表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。 基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。
医学遗传学名词解释(药物遗传和免疫遗传学)
医学遗传学名词解释(药物遗传)1、药物遗传学(Pharmacogenetics)药物遗传学是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，主要研究遗传因素对药物动力学和药效学的影响以及引起的异常药物反应。
2、药物基因组学(Pharmacogenomics) 药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。
3、特应性(atrophy)在群体中，不同个体对某些药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良作用(如骚痒、皮疹、溶血、胃肠反应等)，这种现象称为个体对药物的特应性。
4、生态遗传学(Ecogenetics) 生态遗传学是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。
医学遗传学名词解释(免疫遗传学)1、孟买型(Bombay phenotype) 1952年Bhende在印度孟买发现了一个特殊的血型家系，O型个体中的血清含有抗A抗体，与A型血的人婚配后生有AB型子女。
这种O型个体中H抗原是阴性的，H基因突变为无效的h基因，不能产生H抗原。
尽管这样的个体可能含有IA 或IB基因，但不能产生A抗原或B抗原，但其IA或IB基因可以遗传给下一代。
这种特殊的O型称为孟买型(Bombay phenotype)2、主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)主要组织相容性抗原决定着机体的组织相容性，对排斥应答起着决定性作用。
编码这类抗原的基因群称为主要组织相容性复合体((major histocompatibility complex，MHC)。
是表达于脊椎动物白细胞表面的一类高度多态、紧密连锁的基因群。
3、单倍型(haplotype)处于同一条染色体上连锁基因群称为单倍型4、关联（association）关联是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率.高于随机同时出现的频率的现象。
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美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系 Fux et al., CPT 2006
100
Metoprolol plasma con.
90 80
浓度相差： 60 倍
80.5
70
(ng/ml)
60 50
50.8
40
30 20 10
0
14.2
1.3
UM 100
3.9
EM 100 EM/het. 100
与药物作用相关的基因多态性很多均表现基因剂量效应
基因组 基因 基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性差异
CYP450超家族中各酶的基因多态性
CYPs 占肝CYP总量的% 在药物代谢中所占% 导致慢代谢的重要突变 中国(黄种)人（PM） 白人(PM) 黑人（PM） 导致极快代谢的突变 1A1 13-15 5 2A6 4 2B6 <1 *2,*3,* 4 2C8 2C9 15 19-20 *2,*3 , <1% <1% <1% *2,*3,* 4,*5 5-20% 2-6% 2-7% 2C19 5 2D6 1.5-2.5 20-25 *3,*4,*5,* 10,*17 1-2% 5-10% 0-19% *2N (N=2,3,4, 5,13) 1% 2E1 7 1 3A 28-40 45-60 -
Kidd 1999
Niemi 2002
Kirchheiner 2004
收缩压
P<0,01
25 20 15
舒张压
20
P<0.01
SBP (mmHg)
10 5 0
DBP (mmHg)
15
10
5
0
1
2
3
1
2
3
All 18 patients were taken 50 mg losartan once daily for four consecutive weeks.
15 % Afib
127
33
EM 野生/野生 EM 野生/突变
18 % Afib
IM PM 低活性突变/ 无活性突变/ 低活性突变 无活性突变
CYP2C9
CYP2C9是药物代谢酶中的主要成员，占肝 微粒体P450总量的25%，仅次于CYP3A居于 第二位.
CYP2C9 的遗传多态性存在明显的种族差异 。CYP2C9*1、CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 在白 种人中发生频率分别为70%、22%和8% (酶 活性异常达30%)，东方人中分别为 92%、 0%和 8% (酶活性异常8%) 。
所有人的DNA序列99.9% 相同
人类仅有0.1%的DNA是不同的
这0.1%的差别有重要意义吗 ?
0.1% 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻 译出3百万个“拼写”差异。
谷氨酸
无碱基突变 单碱基突变
赖氨酸
两个碱基突变
Glu
GAT GAG CTA CTC GAT GAG CTA CTC 野生型纯合子(wt/wt) GAT GAG CTA CTC GAT AAG CTA TTC
Propranolol
药
物
无效率（%）
20-50 15-35 10-30 10-25 20-45 10-30 30-70 20-70
三环类抗抑郁药 受体阻断药 血管紧张素转换酶抑制药 5-HT再摄取抑制药（SSRI） 5-HT受体激动药 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 干扰素 抗癌药
遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感 性中的作用
•保泰松 •安替匹林
•阿司匹林
•双香豆素 •异戊巴比妥 •水扬酸 •锂 •苯妥英 •I糖尿病 •冠心病 •原发性高血压病 •男性心肌梗死 •乳腺癌 •II糖尿病 •10% •20% •30%•0% •50% •60% •70% •80% •90% •100% •40%
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中国人和白人普萘洛尔代 谢差异
中国人和白人普萘洛尔反 应差异
Zhou HH, et al. N Eng J Med 1989; 320: 565-70 (IF=44.016)
药物代谢、效应和安全性有种族差异
Atropine
Morphine
Plasma propranolol
Group 1: CYP2C9*1/*3, AT1(AA) Group 2: CYP2C9*1/*1, AT1(AA) Group 3: CYP2C9*1/*1, AT1(AC)
华法林（Warfarin）
狭窄的抗凝治疗指数范围和抗凝不当所致的并发症 就一直困扰着每一位临床医生。直到近年来突破性 地明确了CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关之后 ，一切才为之而改变。 CYP2C9*3纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林， 而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才 能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3病人治疗之初还 表现更多的不良反应以及出血并ironment
个体差异的主要原因是遗传变异
身高 基因型
体重
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
疾病过程
合并疾病
性别
药物基因组学和遗传药理学
PHARMACOGENETICS
– 遗传药理学
研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物 作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基 因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差 异的决定因素。
最早关于药物反应种族差异的实验证据:
中国正常男性对普萘洛尔β阻滞作用比白种人至少敏感两倍， 也就是说，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度， 才能产生相同的β受体阻滞效应。
400 ● ● ● ● ● ● ● ● Whites (n=9) ● Chinese (n=10) 600 800
300 ● ● ● 0
PHARMACOGENOMICS
– 药物基因组学
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作 用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能 药，提高用药的安全性和有效性。
等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染 色体除外），因此每一种基因都有一对。 基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于 同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上 遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90% 以上。 表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。 基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。
EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替 尼的疗效密切相关，获重大突破。
基因突变病人： 无突变病人：
NSCLC有效率>90% NSCLC有效率<10%
N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)
中国人CYP2D6*10 的高频率导致 其底物代谢显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine） 氯米帕明 （Clomipramine） 氟哌啶醇 （Haloperidol ）
种族差异
口服清除率中国人中比白种 人低40% 日本人口服清除率是瑞典白 人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr ) 中国人的 AUC 比白人和黑人 高 40-50%
Dose [mg]
IM 78
PM 74
普罗帕酮血浆浓度和CYP2D6基因多态性的关系
1600
1400
血浆普罗帕酮（ng/ml）
1200
剂量： 3 x 150 mg / day 房颤： 安慰剂： 33 % 普罗帕酮： 16 % 1080
ß-阻滞 CNS副反应
1000
800
695
600 400 200 0
遗传药理学与药物基因组学 刘昭前
中南大学临床药理研究所
Institute of Clinical Pharmacology CSU
内 容 提 要
☆ 遗传药理学和药物基因组学的概况
☆ 遗传因素与药物反应差异
☆ 遗传药理学和药物基因组学在新药研 发中的作用
☆ 遗传药理学个体化中药物治疗中作用
一、遗传药理学和药物基 因组学的概况
酶活性的大小:正常基因纯合子(w/w) 正常基 因与突变基因杂合子(w/m) 突变基因纯合子 (m/m)。CYP2C19 蛋白含量与其酶活性呈正 相关-基因剂量效应。 许多药物如地西泮、奥美拉唑、氟西汀、西 酞普兰和舍曲林等的代谢和疗效依赖于 CYP2C19的基因型，且这种催化作用呈底物 剂量依赖性和基因剂量效应，即EM和PM对 药物的处置有显著差异（Clinical Pharmaco Ther, IF=8.028, 12篇）
磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3
CYP2C9*3/*3
100 80
CYP2C9*1/*3
CYP2C9*1/*1
百分率比较
60 40 20 0
甲苯磺丁脲
格列本脲
格列甲嗪
格列美脲
那格列奈
Shon 2002, Niemi 2002 Lee 2002, Kirchheiner 2002 Kirchheiner 2002