遗传药理学与药物基因组学.
抗精神病药物的遗传药理学
五羟色胺（ HT）假说: 五羟色胺（5-HT）假说:
5-HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精 HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、 是一种重要单胺递质 神分裂症的病因学有关; 神分裂症的病因学有关; 精神分裂症患者前额叶皮质5 HT能机制的改变， 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑 能机制的改变 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制 所致， HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能， 所致，5-HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而 拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能 改善阴性症状来治疗精神分裂症
Company name
常用抗精神病药物及剂量
药名 吩噻嗪类 氯丙嗪(chlorpromazine) 奋乃静(perphenazine) 三氟拉嗪(trifluperazine) 氟奋乃静(fluphenazine) 甲硫达嗪(thioridazine) 硫杂蒽类 泰尔登(chlorprothixine) 氯噻吨(clopenthhixol) 三氟噻吨(flupenthixol) 丁酰苯类 氟哌啶醇(haloperidol) 五氟利多(penfluridol) 苯酰胺类 舒必利(sulpiride) 舒托比利(sultopride) 非典型性抗精神病药物 氯氮平(clozapine) 利培酮(risperidone) 奥氮平(olanzapine) 喹硫平(quetiapine) 类别 剂量(mg/d) 300～600 20～60 10～60 10～40 300～800 100～600 50～150 10～40 10～40 20～60/w 400～1000 400～1000 200～600 1～6 5～20 150～800
遗传药理学1
药效动力学的影响 • 对药物有无遗传性异常反应的预测 • 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础 • 遗传病的药物和基因治疗
遗传药理学的应用
• 遗传药理学最终的目的就是要根据病人药物作用相关蛋白 的基因型来选择合适的药物及合适的剂量，从而最大程度 的提高药物的治疗效应，减少药物的毒副作用。
• 在应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这 种药物的转运体基因发生变异时，不同个体可能产生显著 不同的血浆药物浓度，引起浓度依赖性效应差异。
• 如果药物相关代谢酶或转运体基因不具有多态性特征，但 药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体 即使面对同一药物血浆浓度也会发生作用位点基YP3A的基因多态性与疾病的易感性有关
✓ CYP3A催化代谢睾酮生成羟化睾酮，雄激素与前列腺癌 发病机制有关，CYP3A的基因型可能有助于前列腺癌的 诊断及疾病发展的预测。
✓ CYP3A的活性降低与P53蛋白的突变或过度表达相关，与 多种癌症如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病等有关。
CYP2C9
✓ 可以作为CYP3A代谢活性测试的药物有硝苯地平、咪达 唑仑、芬太尼等，其中咪达唑仑是最理想的测试CYP3A 活性的药物。
CYP3A
• CYP3A的临床意义：
✓ 代谢临床上约60%的药物，包括：免疫抑制剂、降脂药、 钙通道阻滞剂、大环内酯类抗生素、抗肿瘤药、抗抑郁药 等。
✓ CYP3A的诱导或抑制可明显影响其与底物的相互作用。 抗癫痫药和利福平可诱导CYP3A，红霉素及酮康唑是抑 制剂。
遗传药理学的概念
遗传 环境 食物 机体状态
药物代谢动力学 药物效应动力学
遗传药理学及临床合理用药课件
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
医学遗传学名词解释(药物遗传和免疫遗传学)
医学遗传学名词解释(药物遗传)1、药物遗传学(Pharmacogenetics)药物遗传学是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，主要研究遗传因素对药物动力学和药效学的影响以及引起的异常药物反应。
2、药物基因组学(Pharmacogenomics) 药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。
3、特应性(atrophy)在群体中，不同个体对某些药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良作用(如骚痒、皮疹、溶血、胃肠反应等)，这种现象称为个体对药物的特应性。
4、生态遗传学(Ecogenetics) 生态遗传学是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。
医学遗传学名词解释(免疫遗传学)1、孟买型(Bombay phenotype) 1952年Bhende在印度孟买发现了一个特殊的血型家系，O型个体中的血清含有抗A抗体，与A型血的人婚配后生有AB型子女。
这种O型个体中H抗原是阴性的，H基因突变为无效的h基因，不能产生H抗原。
尽管这样的个体可能含有IA 或IB基因，但不能产生A抗原或B抗原，但其IA或IB基因可以遗传给下一代。
这种特殊的O型称为孟买型(Bombay phenotype)2、主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)主要组织相容性抗原决定着机体的组织相容性，对排斥应答起着决定性作用。
编码这类抗原的基因群称为主要组织相容性复合体((major histocompatibility complex，MHC)。
是表达于脊椎动物白细胞表面的一类高度多态、紧密连锁的基因群。
3、单倍型(haplotype)处于同一条染色体上连锁基因群称为单倍型4、关联（association）关联是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率.高于随机同时出现的频率的现象。
临床药理学第10章遗传药理学与临床用药
个体化药物治疗
药物反应的个体差异
遗传因素是导致药物反应个体差异的主要原因之一。遗传 药理学研究个体基因变异对药物代谢、疗效和安全性的影 响，为个体化药物治疗提供科学依据。
精准用药
基于个体的基因型信息，医生可以制定更加精准的药物选 择和剂量方案，提高治疗效果并降低不良反应的风险。
伦理和隐私
基因检测涉及到伦理和隐私的问题，如何在保护患者隐私 的同时提供有效的遗传药理学服务是一个需要解决的问题 。
临床应用
如何将遗传药理学的研究成果应用于临床实践，提高药物 治疗的效果和安全性，是遗传药理学面临的重要挑战之一 。
展望
技术进步
随着基因检测技术的不断进步，未来 遗传药理学将能够提供更加准确和可 靠的基因检测服务，从而更好地指导 临床用药。
预测药物反应
通过基因检测技术，预测患者对特定药物的反应，有助于 避免无效或不良反应严重的治疗，提高患者用药的安全性 和有效性。
药物选择与剂量调整
药物选择
根据患者的基因型信息，医生可 以选择更合适的药物，避免因药 物代谢障碍或不良反应而导致的 治疗失败。
剂量调整
根据患者的基因型和生理特征， 医生可以调整药物的剂量，以达 到最佳的治疗效果。
06
结论
遗传药理学对临床用药的影响
1 2 3
药物反应差异
遗传因素可以影响个体对药物的反应差异，包括 药物的吸收、代谢、排泄以及作用效果等。
药物副作用
遗传变异可以增加或减少某些药物副作用的风险， 例如某些基因型可能导致更严重的药物过敏反应 或不良反应。
药物疗效
遗传因素可以影响药物的疗效，某些基因型可能 使个体对药物更敏感或更耐受，从而影响治疗效 果。
遗传药理学
遗传药理学遗传药理学( pharmacogenetics)是研究个体遗传变异对药物反应个体差异影响的一门学科。
广义上还包括药物基因组学，是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学。
大约十年前人们开始进行基因组测序，基因组技术的迅猛发展。
而在此之前，遗传药理学一直沿用表现型推断基因型的研究方法。
和正常的药物反应个体比，异常的药物反应是否存在药理学基础。
家谱研究和个体或个体内再现研究（人群研究）基本可确定遗传因素在药物不同表型差异中作用。
随着基因组技术研究的爆炸式增长，利用基因型来阐述某种表现型是可行的。
为此，基因多态性在全基因组水平上考察个体的遗传特征，来预测或解释个体可能产生的药物反应。
在不同的个体DNA序列上平均每300-1000个核苷酸都会不同。
DNA 序列可以有数以百万计的变异点,其中绝大多数都属于单核苷酸多态性( SNP)。
SNP是发生在基因组单一位点上的DNA序列变异，产生两个等位基因变体，其中最少见的等位基因在一般人群中的频率不少于1%。
基因组顺序及其变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机制是现代遗传药理学的主要研究任务。
历史背景在基因组技术发展之前，基因变异频率曾被认为直接或间接地与个体间的表型差异、机体对疾病的易感性和对药物的反应有关，研究证实解读与药物反应有关的遗传基因编码有利于开发药物，并进行个体化治疗。
历史上，某些亚人群发生的药物严重毒副作用促使人们开始对个体著遗传背景进行研究，并认为认为是由于遗传结构的差异造成个体对药物反应的差异。
到20世纪50年代，，有三个里程碑的试验印证了这一理论：琥珀酰胆碱引起的呼吸暂停与血清胆碱酯酶遗传缺陷有关；异烟肼的神经毒性及其代谢率的遗传差异；使用伯氨喹后引起的溶血与红细胞的葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶（G6PD）遗传缺陷有关。
在接下来的50多年里，对于大部分药物，遗传药理学还仅限于研究阶段，研究最多的内容是药物代谢酶，尤其是CYP450基因多态性对药物代谢的影响。
什么是药物基因组学
近年来，随着分子生物学、分子遗传学与分子药理学，特别是基因组学的发展，人们逐渐认识到，不同个体对同一药物的不同反应，大多源于基因的差异。
由此，在药物遗传学的基础上，发展形成了药物基因组学这一新学科，在分子和基因水平上研究揭示个体对药物不同反应的机理，为科学合理用药开拓了新的思路和途径。
1、什么是药物基因组学药物基因组学是以药物效应和安全为主要目标，研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，从而研究开发新的药物和合理用药方法的一门新学科。
这个学科以与药物效应有关的基因为靶点，以基因多态性与药效多样性为平台，研究遗传基因及基因变异对药物效应的影响。
它是基于功能基因组学与分子药理学，从基因水平研究人类个体对药物效应不同的分子机理的学科。
药物基因组学的创立，为研究高效、特效药物开辟了新的途径，为患者和特定人群寻找合适的药物及适宜的用药方法展现了新的前景。
2、药物基因组学的诞生药物基因组学是在药物遗传学基础上发展起来的新学科。
早在20世纪50年代，人们就发现，不同的遗传背景会导致药物反应的差异，特别是药物代谢酶基因的差异可引起药物的不良反应。
例如，由胆碱酯酶基因引起的胆碱酯酶缺乏，可使琥珀胆碱的肌松作用时间延长；抗疟药物治疗时的溶血现象与红细胞中编码葡萄糖－6－磷酸脱氢酶的基因有关，葡萄糖－6－磷酸脱氢酶活性降低时可引起抗疟药的溶血作用；外周神经病变的病人，对异烟肼的反应差异与编码药物乙酰代酶的基因有关。
这些发现表明，由于编码药物代谢酶基因的多态性，可导致它所编码的酶具有不同活力，从而引起相关药物的不同反应。
20世纪70年代开始分子遗传变异的研究，杰弗里提出基因中每100个碱基中就有1个呈现变异；到20世纪80 年代后期，科学家们把这些差异引进药物遗传学。
第一个被阐明具有基因多态性的酶是细胞色素P450酶系中CYP2D6。
编码此酶的基因具有多态性，导致病人对药物呈现快代谢和慢代谢两种不同的代谢方式，慢代谢型病人的CYP2D6酶不能很快地分解药物，使病人血液中的活性药物浓度升高，易导致体温过低、惊厥或肾衰。
遗传药理学
遗传药理学咨询
为患者提供遗传药理学咨 询服务，帮助患者了解自 身基因组学特征与药物治 疗效果和安全性的关系。
临床试验
在临床试验中考虑患者的 基因组学特征，提高临床 试验的代表性和治疗效果 的可推广性。
04
遗传药理学与精准医疗
精准医疗的定义与特点
01
精准医疗是指根据个体的基因、 环境和生活方式等特征，为其提 供定制化的预防、诊断和治疗方 案。
案例二：心血管药物的遗传药理学研究
总结词
研究心血管药物的遗传药理学，探讨基因多态性与药物疗效及不良反应的关系 。
详细描述
通过对心血管疾病患者的基因多态性进行检测，分析不同基因型患者对心血管 药物的反应差异，为个体化用药提供依据。
案例三：神经系统药物的遗传药理学研究
总结词
研究神经系统药物的遗传药理学，探讨基因多态性与药物疗 效及不良反应的关系。
详细描述
通过对神经系统疾病患者的基因多态性进行检测，分析不同 基因型患者对神经系统药物的反应差异，为个体化用药提供 依据。
THANKS
感谢观看
。ห้องสมุดไป่ตู้
药物靶点基因
研究药物靶点基因的变异及其 对药物作用的影响。
免疫相关基因
研究免疫相关基因的变异及其 对药物反应和副作用的影响。
药物基因组学在药物研发中的应用
预测新药在不同个体内的效果和安全性
通过研究药物的基因组学特征，预测新药在不同个体内的效果和安全性，有助于筛选出更 具疗效和低副作用的药物候选物。
个体化用药指导
根据患者的基因组学特征，为患者提供更合适的药物治疗方案，实现个体化用药，提高治 疗效果并降低副作用。
药物相互作用预测
研究药物间的基因组学相互作用，预测不同药物间的相互作用及其对治疗效果和安全性的 影响。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
基因突变病人： NSCLC有效率>90% 无突变病人： NSCLC有效率<10%
N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)
Propranolol
药
物
无效率（%）
20-50 15-35 10-30 10-25 20-45 10-30 30-70 20-70
三环类抗抑郁药 受体阻断药 血管紧张素转换酶抑制药 5-HT再摄取抑制药（SSRI） 5-HT受体激动药 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 干扰素 抗癌药
PHARMACOGENOMICS
– 药物基因组学
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作 用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能 药，提高用药的安全性和有效性。
等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染 色体除外），因此每一种基因都有一对。 基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于 同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上 遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90% 以上。 表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。 基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。
遗传药理学与药物基因组学 刘昭前
中南大学临床药理研究所
Institute of Clinical Pharmacology CSU
内 容 提 要
☆ 遗传药理学和药物基因组学的概况
☆ 遗传因素与药物反应差异
☆ 遗传药理学和药物基因组学在新药研 发中的作用
☆ 遗传药理学个体化中药物治疗中作用
一、遗传药理学和药物基 因组学的概况
Lys
GAT AAG CTA TTC GAT AAG CTA TTC
杂合子 (wt/m)
突变纯合子(m/m)
药
物
药物代谢酶基因多态性
wt/wt
wt/m
m/m
wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m
药物作用靶蛋白基因多态性 疗效与毒副作用
药物反应个体差异在临床极为普遍
最早关于药物反应种族差异的实验证据:
中国正常男性对普萘洛尔β阻滞作用比白种人至少敏感两倍， 也就是说，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度， 才能产生相同的β受体阻滞效应。
400 ● ● ● ● ● ● ● ● Whites (n=9) ● Chinese (n=10) 600 800
300 ● ● ● 0
Genes
Environment
个体差异的主要原因是遗传变异
身高 基因型
体重
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
疾病过程
合并疾病
性别
药物基因组学和遗传药理学
PHARMACOGENETICS
– 遗传药理学
研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物 作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基 因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差 异的决定因素。
遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感 性中的作用
•保泰松 •安替匹林
•阿司匹林
•双香豆素 •异戊巴比妥 •水扬酸 •锂 •苯妥英 •I糖尿病 •冠心病 •原发性高血压病 •男性心肌梗死 •乳腺癌 •II糖尿病 •10% •20% •30%•0% •40% •50% •60% •70% •80% •90% •100%
药物代谢、效应和安全性在同一种族内不同个
体间的差异十分为显著
治疗窗
A 种族
治疗无效率增加
B 种族
毒性发生率增加
人数
血浆浓度
2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子 受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨 酸激酶抑制剂吉非替尼 (易瑞沙 )，是治疗 NSCLC特 异性靶向药物。
长期以来，临床用药总是针对 同一种疾病应用相同的剂量
临床医生都是根据开发这一药 物的国家以当地种族人群为试 验对象得出的剂量给药
种族差异 个体差异
剂量可能并不适合其它国家的 人群而导致药物疗效不佳，甚 至出现严重的不良反应 (propranolol)
我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使 用，由于个体差异和种族差异(基因序列不同) 的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。
Supine Upright
中国人和白人普萘洛尔代 谢差异
中国人和白人普萘洛尔反 应差异
Zhou HH, et al. N Eng J Med 1989; 320: 565-570 (IF=44.016)
药物代谢、效应和安全性有种族差异
Atropine
Morphine
Plasma propranolol
● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
IC20 (nmol/liter)
IC20 (nmol/liter)
* *
Propranolol (nmol/L)
600 400 200 ** 0 **
200
400 * 200
100
● ●
● ●
0
2
4
6 Hours
8
10
12
0
Supine Upright Exercise
所有人的DNA序列99.9% 相同
人类仅有0.1%的DNA是不同的
这0.1%的差别有重要意义吗 ?
0.1% 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻 译出3百万个“拼写”差异。
谷氨酸
无碱基突变 单碱基突变
赖氨酸
两个碱基突变
Glu
GAT GAG CTA CTC GAT GAG CTA CTC 野生型纯合子(wt/wt) GAT GAG CTA CTC GAT AAG CTA TTC
二、遗传变异与药物反应的差异
1.细胞色素P450酶系基因多态性