抗肿瘤药物的肾脏毒性
中医药抗顺铂肾毒性的研究进展
配合西药综合治疗，对改善肾功能、延缓病情收到较满意的效果。 邱玉文等Ｉ“Ｉ以长坤冲剂（北芪、党参、泽泻、吴茱萸等８味药按一定 比例制成２．６９／ｍＬ药液）连续８ ｄ灌胃，能明显降低顺铂引起的大 鼠尿素氮（ＢＵＮ）升高，同时肾组织学损害也明显减轻，临床对顺铂 化疗患者有较好保护作用ｔｕ Ｊ。章杰“，Ｉ在临床用药中体会到，复方丹 参片（每次３片，３次／ｄ）、六味地黄丸（每次６ ｇ，２次／ｄ）在防治顺 铂肾毒性方面有良好疗效。
２．２
单味中药及其提取物 通过动物实验及临床实践发现，中药黄芪能明显减轻顺铂所
致的肾损害，增强顺铂的抗肿瘤活性，能替代或部分替代常规大剂 量顺铂化疗的水化治疗，尤其适用于心肺功能不全不能耐受水化 的患者““”ｌ。陈妍等‘１９Ｉ报道，临床口服冬虫夏草对顺铂引起的肾 损害有明显的改善作用。灵芝多糖可能通过提高超氧化物歧化酶 （ＳＯＤ）活性，清除顺铂诱发生成的氧自由基，抑制血液和肾皮质组 织脂质过氧化反应，减轻顺铂肾毒性，但不影响顺铂的抗肿瘤活 性㈨。２Ｉ。陈知航等【２３１报道，绿茶多酚（ＧＴＰ）灌胃预处理可抑制顺铂 引起的谷胱甘肽过氧化酶（ＧＳＨ—Ｐｘ）活性下降，并能促进铂经尿排 泄，减轻了顺铂的肾毒性。田同荣㈨１在临床实践中对大剂量顺铂治 疗的患者采用饮绿茶的方法，收到了同样的效果。刘晓华等ｍ。６｜发 现，川Ｉ芎嗪（ＴＭＰ）通过明显降低Ｂａｘ／Ｂｃｌ２比值呈剂量依赖性降低 顺铂肾损伤。李昱辰等（２７１通过体内、体外实验观察到姜黄素（ＣＭＮ） 可明显减轻顺铂引起的肾脏损伤，但对顺铂抗肿瘤细胞增殖作用 无明显影响。刘勇等［２ｓ１报道，大蒜素、沙棘油对顺铂肾损害有明显 的预防作用，尤其第５天预防作用显著。南海波等Ｌ２。１研究认为，水 飞蓟宾（ＳＢ）可能通过清除自由基、抑制脂质过氧化形成、提高机体 抗氧化能力而起到预防顺铂肾毒性的作用。
顺铂总用量有限制吗
顺铂总用量有限制吗顺铂（Cisplatin）是一种常用的抗肿瘤药物，常用于治疗多种癌症，特别是卵巢癌、颈癌和肺癌等。
然而，使用顺铂需要注意其总用量的限制，以避免不必要的毒副作用和药物耐受性。
顺铂的毒副作用在了解顺铂总用量限制之前，我们首先需要了解顺铂的毒副作用。
顺铂是一种重金属化合物，其主要机制是通过与DNA结合，抑制癌细胞的DNA合成和细胞分裂，从而抑制癌细胞的增殖。
然而，顺铂的使用也会导致一系列的毒副作用，主要包括：1.肾脏损害：顺铂可引起肾脏毒性作用，导致肾小管损伤和肾功能受损。
2.神经毒性：顺铂可引起周围神经系统损伤，导致感觉异常、肌肉麻木和肌力减退等。
3.骨髓抑制：顺铂可抑制骨髓造血功能，导致白细胞、红细胞和血小板减少，影响免疫功能和血液凝固能力。
4.恶心和呕吐：顺铂可刺激化学感受器区域，引起恶心和呕吐等胃肠道不适反应。
以上毒副作用的发生与顺铂的剂量和使用方式密切相关，因此顺铂的总用量限制非常重要。
顺铂总用量的限制顺铂的总用量限制是根据患者的肾功能和耐受性来确定的。
通常情况下，顺铂的总用量不应超过一个特定的剂量上限，以避免过度的毒副作用和药物耐受性。
根据一般的临床经验，顺铂的总用量限制是基于体表面积（Body Surface Area，BSA）来计算的。
体表面积是根据身高和体重计算的生理学参数，可以反映一个人的身体质量。
一般情况下，顺铂的总用量限制为顺铂总剂量不超过身体表面积乘以某一特定系数。
这个特定系数可以根据患者的具体情况进行调整，以达到最佳的治疗效果和最小的毒副作用。
这个系数一般为30-100 mg/m²。
除了总用量的限制，顺铂还有单次用量的限制。
通常情况下，每次顺铂的剂量不应超过每周体重的1.5倍，以保证治疗的安全性和有效性。
顺铂总用量限制的意义顺铂总用量限制的设定是为了最大限度地发挥其治疗效果并减少不必要的毒副作用。
通过限制总用量，可以控制顺铂在体内的浓度，减少对正常细胞的损害，同时增加对癌细胞的杀伤效应。
抗肿瘤药物的毒副反应及防治
10 记录；Βιβλιοθήκη 1 报告。常用化疗药物中，属强刺激性 的药物有ActD 、ADM 、
MMC 、VDS 等，刺激明显的 药物有：DTIC 、VM26、 Vp-
16等。
不少抗肿瘤药物引起栓塞性静 脉炎，如ADM、 DTIC 、
局部反应和全身反应两大类。
抗肿瘤药物的局部反应主要为 抗肿瘤药物的局部渗漏引起组 织反应或坏死以及栓塞性静脉 炎，与一部分抗肿瘤药物的组 织刺激性有关。药液外渗可引 起疼痛、肿胀及局部组织坏死， 或形成局部硬结、纤维化挛缩 和溃疡。静脉炎可引起色素沉
着。
静脉输注外渗的一般处理原则 为：1 停止输液；2 抬高肢体； 3 保留针头，回抽外渗药物；4 注入5-10毫升生理盐水稀释渗
七、肺 毒 性
抗肿瘤药物所致的肺毒性主要表
现为间质性肺炎和肺纤维化。主 要化疗药有BLM、MMC、ADM、 CCNU、CTX、MTX、VDS等。
其它还有TAM、IFN、IL-2、 TNF、G-CSF、输白细胞等。
BLM为最易引起肺毒性药物，312%有X线或生理功能改变，12%可发致死性肺损害。BLM总 剂量与肺症状发作及肺功能改变 呈正相关。一般累积剂量不宜超
不同药物致吐性很大不同。分五 组:第1组发生频率小于10%如 BLM、VDS、NVB、 MTX<50mg/m2。第2组发生频 率10%-30%如泰素、健择、
MMC、5-Fu<1g/m2、VP-16等。
第3组发生频率在30%-60%如 CTX<750mg/m2、ADM2060mg/m2、 IFO、 MTX2501000mg/m2、 EPI<90mg/m2等。 第4组发生频率在60%-90%如
抗肿瘤药物的毒副作用及其处理
抗肿瘤药物的毒副作用及其处理近几十年来，随着新的抗癌药物的不断研制，肿瘤化疗的广泛应用，疗效有了较大的改善。
但是，目有临床使用的抗癌药物的选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时对机体正常细胞，特别是增殖旺盛的细胞具有损害作用。
成为限制用量、阻碍疗效发挥的主要问题。
因此，尽早地预测毒副反应并及时进行有效的处理，对于保证顺利完成治疗及提高长期生活质量是至关重要的。
(一)、骨髓抑制大多数抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制，且常为剂量限制性毒性。
由于血细胞半衰期不同，化疗后通常粒细胞减少发生较快，血小板减少次之，而贫血发生较晚。
1.粒细胞减少除长春新碱、博莱霉素、左旋门冬酰胺酶外，大多数抗癌药对白细胞影响较大，并且出现的早晚和持续的时间不同，如氮芥、环磷酰胺等表现为近期毒性作用，大剂量冲击治疗时停药后3～4天白细胞开始下降。
有些药物如长春花碱、甲氨喋呤、羟基脲等，则多在用药后10～14天白细胞开始下降，第20天开始回升，表现为中期毒性作用。
而丝裂霉素、卡氮芥、环己亚硝脲、甲基苄肼、6-巯基嘌呤及马利兰等在用药后3周才出现白细胞下降，4～6周后有所回升，表现为延期毒性作用。
粒细胞减少的主要后果为严重感染，严重感染与粒细胞减少的程度和持续时间有关。
所以，在临床用药时要注意尽量不要对造血系统近期、中期和延期毒性反应的抗癌药物联合应用。
每次疗程前及治疗中定期复查血象，并据此调整药量。
当粒细胞降低于1.0×109/L，并且持续7天以上，发生严重感染的机会明显啬，此时病人无论有无发热，均可予预防性抗菌素治疗，新鲜血输注。
如病人出现发热，应及时做血培养和可疑感染部位的培养，并尽快联合使用有效的广谱抗菌药物。
近年来，临床开始应用基因重组的集落刺激因子配合舯瘤化疗，取得了很好的效果。
G-CSF和GM-CSF刺激粒细胞/单核细胞的形成和向外周血释放，能显著减轻化疗药物引起的骨髓抑制，加快外周血象的恢复。
2.血小板减少临床上化疗后血小板减少而导致严重出血的并发症并不常见，当血小板低于2万，内脏出血的危险性加大;当血小板低于1万时，容易出现中枢神经系统出血、胃肠道大出血，对于化疗引起的血小板显著减少，可使用低剂量糖皮质激素(例如强的松10mg，每日1～2次)，并给予血小板悬液输注。
肿瘤化疗药物不良反应处置预案
肿瘤化疗药物不良反应处置预案肿瘤化疗药物不良反应处理在肿瘤治疗中起着至关重要的作用。
由于肿瘤细胞与正常细胞间缺少根本性的代谢差异，导致所有的抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时，都可能对正常组织造成损害，尤其对增殖旺盛的细胞如骨髓、肠上皮、生殖细胞等具有抑制杀伤作用，若不及时处理会给患者带来不必要的痛苦，延缓或中断抗肿瘤治疗，甚至可危及生命。
因此，密切观察、及时处理极为重要。
WHO推荐的化疗药物副反应的分度为0级、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级，见表1。
通常将化疗的毒副反应分为两大类，即近期反应和远期反应，或局部反应和全身反应。
近期反应：一、静脉炎和坏死(一)有刺激性的化疗药物在静脉用药的过程中，如有药物外渗(或漏出)，可引起疼痛性、化学性静脉炎甚至坏死。
最具刺激性和导致皮肤坏死的抗肿瘤药物如下：氮芥(BCNU)、卡氮芥、柔红霉素(DRB)、阿霉素(ADM)、丝裂霉素C(MMC)、ACTD、长春花碱(VLB)、VCR、长春酰胺(VDS)、鬼臼噻吩甙(VM26)、鬼臼乙叉甙(VP16)。
(二)预防1.溶液的配制严格按要求进行。
2.静脉穿刺部位避开关节和肌腱。
3.保证用药静脉通畅；注射药物前、后均以生理盐水冲洗。
4.观察用药部位有无发红及肿胀现象。
5.询问患者有无烧灼或疼痛感。
(三)治疗尽管采用了十分仔细的操作，药物外渗仍时有发生。
治疗的目的是限制药物扩散和减少永久性组织损伤。
具体措施如下。
1.对于保留在静脉中的输液针，应立即拔出，更换部位。
2.局部应用热敷或冷敷。
3.注射拮抗剂或解毒剂，见表2。
4.给予镇痛药和(或)抗炎药。
5.对坏死形成者，将坏死组织切除，越早切除越好。
二、过敏反应(一)发生率许多细胞毒类药物会引起不同程度的变态反应。
1.左旋门冬酰胺酶(L-ASP)：可致严重的过敏反应，发生率为6%～43%，过敏反应随剂量增加而增强。
单药发生高于联合用药，静脉用药高于肌内注射。
过敏反应多出现在接受治疗的2周至数周内。
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策Ⅰ目的为安全、正确地使用肿瘤化学治疗药物Ⅱ范围适用于全院各临床科室、药学部、医务部。
Ⅲ规程一、局部反应有些刺激性较强的抗肿瘤药，如长春碱类、葸环类、丝裂霉素和氮芥：等使用不当可引起严重的局部反应，使用时应予重视，预防为主和及时处理十分重要。
（一）栓塞性静脉炎：其表现为注入化疗药所用的静脉部位疼痛、皮肤发红，以后沿静脉皮肤色素沉着、脉管呈索条状变硬和导致静脉栓塞。
处理：为预防静脉炎的发生，应避免直接推注药物，而将化疗药物稀释后静注或静滴，然后采用生理盐水或5%葡萄糖充分冲洗输液血管，以减轻药物对静脉的刺激。
如需多次用药或患者静脉过细，均可采用锁骨下静脉穿刺法，将导管插入上腔静脉，则不会引起静脉炎，并可保留导管，使患者减少多次穿刺之痛苦，提高其的生活质量。
（二）局部组织坏死：当刺激性强的化疗药漏人皮下时，即可引起局部皮下组织的化学性炎症，表现为漏药局部红肿、疼痛严重，可持续2-3周。
如漏药当时未作处理，则可引起局部皮肤坏死、形成溃疡，需待数月溃疡才能愈合。
处理：1.及时发现：当化疗药漏于皮下时患者即刻感到局部明显疼痛，此时应立即停注药物，用生理盐水冲洗完输液管道内的化疗药物，拔出针头，重新选择其他血管穿刺输液；2.及时处理：用生理盐水作局部皮下注入，以稀释化疗药的浓度，并用2％普鲁卡因局部封闭，然后根据化疗药物的特性予以冷敷或热敷。
（三）抗肿瘤药静脉外渗的处理静脉滴注或推注化疗药物时，如果使用不当，可使药物外渗到皮下组织，轻者引起红肿、疼痛和炎症，严重时可致组织坏死和溃疡，较长时间不愈合，给患者带来痛苦。
因此，医务人员应了解药物外渗的原因、预防及处理方法，而后两项十分重要。
1.药物外渗的预防，具体措施如下：1.1化疗前应识别是发疱性还是非发疱性药物。
1.2输注化疗药的人员应受过专门训练或取得从事化疗的证明，按制定的方案进行化疗。
1.3以适量稀释液稀释药物，以免药物浓度过高。
常用抗肿瘤药物的毒性和护理措施
护理 A注意观察病人的脉搏变化，如节
律、速率及强弱。 B密切观察心电图变化，给予心肌 营养药物治疗 果糖二磷酸钠
八.肺脏毒性
间质性肺炎 肺纤维化
九.神经毒性
长春碱类、鬼臼类、大剂量顺铂、
奥沙利铂易发生周围神经炎 护理 对症处理，无特殊治疗，穿刺部位 禁忌冷敷，避免接触金属类物品， 禁食生、冷的食物
护理：防患于未然
根据药物性质合理选择静脉，选择
注射部位，安排输液顺序。 选择输液途径：静脉化疗首选中心 静脉置管PICC，锁骨下静脉置管， 股静脉置管，输液港等，如选择外 周静脉，应用留置针 加强病人健康宣教
护理：防患于未然
提高护理人员专业知识和专业技术
水平 加强化疗过程中的观察：观察回血、 输液管路是否通畅、注射局部有无 发红、肿胀、疼痛、烧灼、针刺感 等 化疗药物外渗的处理
化学性静脉炎 ※原因 1）药物因素 2）血管因素
化学性静脉炎 ※原因 3）其他因素 ：与病人全身的营养 状况、疾病种类有关。 4） 微粒污染 ：穿刺技术不熟练， 静脉内长时间放置硅胶管等
一.化学性静脉炎 临床表现 —条索状红线 —增厚变硬 —压痛明显 —色素沉着
二.局部组织坏死
化疗药物外渗临床可表现为局部皮下 或深部组织红肿、烧灼、剧痛、起水 泡，甚至坏死，溃疡经久不愈。
三.胃肠道反应
恶心、呕吐 食欲减退
护理
A 遵医嘱给止吐药 B 促进食欲的药如甲地孕酮 C 少量多餐 D 花样多变
3）便秘 根据病情指导饮食如喝蜂 水，吃粗纤维食物，按摩腹部等
4）腹泻
5）口腔炎
药物剂量高、持续时间长更容易发生口腔 炎。儿童和老年人容易发生口腔炎，携带 假牙、吸烟、营养状况差、合并脏器功能 衰竭的人群容易发生口腔炎。
化疗引起的肝毒性及肾毒性
肝脏毒性肝脏是药物体内代谢的主要场所，在进行抗肿瘤治疗中，化疗药物、止痛药物造影剂以及控制感染而使用的抗生素等，均可能对肝脏产生不同程度的影响，严重的可导致死亡。
一、药物与肝脏药物尤其是口服药物，经消化道吸收后，通过酶的作用，由脂溶性药物转变为极性强的水溶性化合物，然后再从胆汁或尿排出体外。
有的药物则不被转换成极性化合物，在肝脏中直接裂解或灭活二临床表现抗肿瘤药物引起的肝脏损伤在出现临床症状前多数有潜伏期，时间视药物的种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素而定。
有的与给药途径有关，一般来讲静脉给药较口服给药的潜伏期短。
临床表现差异很大，绝大多数病人没有自觉不适，但轻重不等的化验室酶学异常相当多见。
如果出现临床症状，可因肝损伤的类型和程度不同而异。
以肝细胞损伤为主时，表现类似病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、恶心、轻度黄疸，肝脏轻度肿大伴有触痛和叩击痛。
严重者可出现重症肝炎样表现，发生出血倾向、腹水、肝性脑病。
对症处理后需较长时间才能恢复。
以淤胆为主的称为药物性黄疸。
单纯瘀胆病人起病较为隐匿，常无前驱症状或仅有转氨酶升高，停药后很快消失，通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。
瘀胆伴有炎症型病人则呈瘀胆型肝炎表现，常有发热、畏寒、恶心、腹痛和皮疹等前驱症状，随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅和肝肿大伴有压痛等。
长期应用对肝脏损伤较大的化疗药物，可引起慢性肝病，表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化症状。
三、诊断标准1应用化疗药物后出现肝损伤症状。
2血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高其中以直接胆红素升高为主。
3肝炎病毒标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他原因者。
4再次化疗时重复出现肝损伤。
5外周血中嗜酸性粒细胞升高。
6肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变。
引起肝损伤的化疗药物一、甲氨蝶呤（MTX）MTX是人类最早发现的具有肝毒性的抗癌药物之一，也是目前研究最为广泛深入而且最受重视的药物。
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概述 高危因素 分类分级
各论 化疗药物 靶向药物
肾毒性的分级
CTC分级（4.0）
I
II
III
IV
血清肌酐
1-1.5 ULN 1.5-3 ULN 3-6 ULN >6 ULN
肌酐清除率 ml/min
90-60
30-59
15-29
<15 或需要移植
肌酐清除率计算
常见化疗药物肾毒性及其剂量调整
肾毒性的用药调整参考
肌酐清除率（ml/min）
血清肌酐（μmol/L） （mg/dl）
血尿素氮（mmol/L） （mg/dl）
药物用量按正常量的%计
40~60
177 (2)
7.1 (20) 75~100
10~40
177~884 (2~10)
7.1~21.4 (20~60) 50~75
<10
>884 (10)
顺铂的肾毒性
顺铂治疗前水化 时间：提前至少12小时，至给药后2-3天 溶液：等渗盐溶液（补钾、补镁） 方式：静脉或口服 目标：尿量达3-4 L/天 利尿剂：不推荐
顺铂的肾毒性
其它预防措施 分割剂量，降低单次顺铂剂量 积极预防及处理呕吐纳差 避免其他肾毒性药物同用 更换其他化疗药物（GFR《70、高危因素） 预防用药：氨磷汀、硫代硫酸钠
丝裂霉素和吉西他滨的肾毒 性
丝裂霉素和吉西他滨的肾毒 性
发生概率： 10% （MMC）、0.015%（GEM）
高危人群： 剂量高疗程长（MMC）、？（GEM）
高峰时间： 治疗数月之后
丝裂霉素和吉西他滨ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ肾毒 性
临床表现
肾小球滤过率下降（血清肌酐上升） 血尿、蛋白尿 高血压、非心源性肺水肿 溶血性贫血 血小板下降 缺血性皮肤改变
贝伐单抗的肾毒性
贝伐单抗的肾毒性
临床表现 血压升高（--80%）
ACEI、钙离子拮抗剂 蛋白尿（--63%,有，CTCAE III-IV度 3-8%）
ACEI、暂停用药
西妥昔单抗的肾毒性
西妥昔单抗的肾毒性
临床表现 低镁血症（50-100%） CTCAE III-IV度 10-15%
高危人群： 疗程长、年龄大、基础值低
真性血容量不足（恶心呕吐，腹泻，过度利尿） 有效血容量不足（心脏疾病，恶性体腔积液） 代谢异常（高尿酸血症，高钙血症）
药物相关的肾毒性
高剂量，长周期的药物治疗 药物及其代谢产物在肾小管内形成结晶 联合其他肾毒性药物
其它常见肾毒性药物
抗生素及抗病毒药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 利尿剂 造影剂 中药 抗骨质疏松药物 肾素-血管紧张素系统抑制剂
抗肿瘤药物的肾脏毒性
肿瘤患者肾功能状态
概述 高危因素 分类分级
各论 化疗药物 靶向药物
肾毒性的高危因素
肿瘤相关的肾损伤 药物相关的肾毒性 患者的其他自身因素
肿瘤相关的肾损伤
直接损伤：
骨髓瘤相关的肾损伤 淋巴瘤和白血病相关的肾浸润 肿瘤引起的尿路梗阻 肿瘤相关的肾小球病
间接损伤：
>21.4 (60) 25~50
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概述 高危因素 分类分级
各论 化疗药物 靶向药物
顺铂的肾毒性
顺铂的肾毒性
发生概率： 70%肾衰竭 ——》1/3肾功能受损
高危人群： 剂量高疗程长、潜在肾损、血容量不足
高峰时间： 给药后7-10天
顺铂的肾毒性
临床表现
肾小球滤过率下降（血清肌酐升高）20-30% 电解质紊乱（低镁血症）40-100% 一过性蛋白尿 肾性尿崩症 类范可尼综合症 慢性肾功能衰竭
药物肾代谢的特点
1 肾脏血供应量大 2 内皮面积大，与药物接触面积大 3 药物或代谢物在肾脏浓度高 4 肾脏对药物敏感性高，代谢率高、耗氧高 5 髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足
患者的其他自身因素
年长患者 潜在的AKI或CKD 免疫反应基因（药物的过敏反应风险增高） 药物代谢基因（CYP450酶或转运蛋白基因突变）