生物标志物与危险度评定
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神经毒物效应生物标志物的研究进展
按照国际脑电图学会建议的 10/ 20 系统法将表面电极安 置于头皮上 , 应用脑电图仪放大和记录脑电信号 , 可无创性 地观察到大脑皮层细胞在安静时的自发电活动变化 。通过各 种诱发方法如过度换气 、闪光刺激 、药物或睡眠诱发等 , 可 发现在稳态情况下不易发现的异常脑电 。应用上述 EEG技术 , 曾观察到在急性溶剂 、窒息性气体和农药中毒出现中枢神经 症状时 , EEG可呈弥漫性异常 , 主要见θ波 (4～7 次/ s) 及δ 波 (1～3 次/ s) 等慢活动增多 , α波减少 。急性中毒性脑病伴 有意识障碍或抽搐时 , EEG 可见弥漫或限局的高波幅δ波或 棘波 。更严重的患者脑电波幅明显降低 , 由慢波型转为平坦 波型 , 此类患者往往预后不良 。但不少急 、慢性职业中毒患 者脑电图并无明显改变 , 或与临床表现及转归不尽一致 , 且 EEG特异性不高 , 个体差异较大 , 正常人群中 10 %～15 %可 出现异常 , 因此限制了它在职业医学中的应用价值 。
·106 ·
Chinese J Ind Med , Apr 1999 , Vol . 12 No. 2
·综 述·
神经毒物效应生物标志物的研究进展
何凤生
1 损害神经系统的化学物 许多化 学 物 因 选 择 性 地 损 害 神 经 系 统 被 称 为 神 经 毒 物
(neurotoxicants) 。在主要作用于中枢神经系统的化学物中 , 多 数神经毒物可引起急性或慢性中毒性脑病 , 部分毒物可于急 性中毒 1～2 周后导致迟发性脑病 (delayed encephalopathy) , 少 数毒物可引起中毒性脊髓病 。
神经系统对毒物甚为敏感 , 亦可在一些化学物首先作用 于其他系统引致急性中毒后继发地受到损害 , 使神经系统的 症状或体征成为所致急性中毒的临床表现之一 。
·106 ·
Chinese J Ind Med , Apr 1999 , Vol . 12 No. 2
·综 述·
神经毒物效应生物标志物的研究进展
何凤生
1 损害神经系统的化学物 许多化 学 物 因 选 择 性 地 损 害 神 经 系 统 被 称 为 神 经 毒 物
(neurotoxicants) 。在主要作用于中枢神经系统的化学物中 , 多 数神经毒物可引起急性或慢性中毒性脑病 , 部分毒物可于急 性中毒 1～2 周后导致迟发性脑病 (delayed encephalopathy) , 少 数毒物可引起中毒性脊髓病 。
神经系统对毒物甚为敏感 , 亦可在一些化学物首先作用 于其他系统引致急性中毒后继发地受到损害 , 使神经系统的 症状或体征成为所致急性中毒的临床表现之一 。
生物学生物标志物与危险度评定
暴露生物标志物 Biomarkers of exposure
暴露生物标志物指机体内可测量的外源性物质、 代谢产物、外源性物质或其代谢产物与靶分子或 靶细胞相互作用的产物。
暴露生物标志物与内剂量（internal dose）生物指 标本质上意义相同，后者更强调其与重要器官或 组织有害作用（adverse effects）间的关系。
提纲
一、生物标志物 二、危险度评价 三、生物标志物在危险度评价中的作用 四、生物标志物的有效性及评价 五、问题与展望
生物标志物
Biomarker
反映生物体系与环境因子(化学的、物理的或 生物学的) 相互作用所引起的任何可测定的改 变,包括生化、生理、免疫和遗传等多方面的 改变,这些改变可发生在整体、器官、细胞、 亚细胞和分子水平上。
反应几率
可接受危险度 （10-6）
致癌物
超线性
线性
次线性
实际安全剂量
剂量
非致癌物
毒代动力学和毒效动力学 种属间和个体间差异
危险度评定中的不确定因素 Uncertainty
从动物到人 从高剂量到低剂量 从小样本到大样本
三、生物标志物在危险度 评价中的作用
生物标志物可以降低危险度评价过 程中的不确定因素，主要是围绕剂 量—反应（效应）关系评价进行。
种属间或种属内，个体间相同效应生物标志物改变所需要接触剂量的 差异，可以用来估算种属间和种属内毒代动力学差异带来的不确定因 素的水平，从而降低种属间外推时，毒代动力学差异导致的不确定因 素。
可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素 通过导致早期效应的机制可以推断低剂量时剂量—反应（效应）关 系曲线的形状 直接研究一般人群暴露水平下（低暴露）的剂量—反应（效应）关 系曲线
公卫执业医师环境卫生学试题解析之四
公卫执业医师环境卫生学试题解析之四一、名词解释1.环境（environment）：是指围绕人群的空间及其中能直接或间接影响人类生存和发展的各种因素的总和，由多种环境介质和环境因素组成。
2.生物圈（biosphere）：是由生物生存的大气圈、水圈、岩石圈所构成。
3.生物标志物（biomarker）：生物标志物是生物体内发生的与发病机制有关联的关键事件的指示物，是机体由于接触各种环境因子所引起机体器官、细胞、亚细胞的生化、生理、免疫和遗传等任何可测定的改变。
4.水俣病（minamatadisease）：日本水俣湾居民长期食用受甲基汞污染的鱼贝类而引起的慢性甲基汞中毒。
5.大气温度垂直递减率（γ）：在标准大气条件下，对流层内气温随高度的增加而逐渐降低，常用大气温度垂直递减率表示大气温度的这种垂直变化，定义为高度每增加100m气温下降的度数，通常为0.65.。
6.有效氯：含氯化合物中具有杀菌能力的有效氯成分称为有效氯，含氯化合物分子团中氯的价数大于-1者均为有效氯。
7.水华：当湖泊、水库水接纳过多含磷、氮的污水时，可使藻类等浮游生物大量繁殖，由于占优势的浮游生物的颜色不同，水面往往呈现红色、绿色、蓝色等，这种现象称为水华。
8.土壤的环境容量：指一定环境单元、一定时间内、在不超过土壤卫生标准的前提下土壤对某种污染物能够容纳的最大负荷量。
9.危险废物：指具有腐蚀性、急性毒性、浸出毒性、反应性、传染性、放射性等一种及一种以上危害特性的废物。
10.环境健康影响评价（environmenthealthimpactassessment，EHIA）：是预测、分析和评估由规划和建设项目实施后可能造成的环境质量变化而带来的人群健康的影响及安全性。
二、填空1.根据环境受人类活动影响的情况将其分为______和______.【答案】原生环境；次生环境是极为有效的饮水消毒剂，对细菌、病毒及真菌孢子的杀灭能力均很强，2.ClO2其独特的优点是可减少水中______的形成。
生物安全实验室病原微生物实验活动危险度评估
《实验室生物安全通用 要求》GB19489-2008
WHO《实验室生物安全 手册》
Ⅰ级：（无或极低的个体和 群体危险）不太可能引起人 或动物致病的微生物。
Ⅱ级（个体危害中等，群体 危害低）病原微生物能够对 人或动物致病，但对实验室 工作人员、社区、牲畜或环 境不易导致严重危害。实验 室暴露也许会引起严重感染、 但对感染有有效的预防和治 疗措施，并且疾病传播的风 险有限 Ⅲ级（个体危害高，群体危 害低）病原微生物通常能引 起人或动物的严重疾病，但 一般不会发生感染个体向其 它个体的传播，并且对感染 有有效的预防和治疗措施。
WHO《实验室生物安全 手册》
Ⅳ级（个体和群体危害均高） 病原微生物通常能引起人或 动物的严重疾病，并且很容 易发生个体之间的直接或间 接传播，对感染一般没有有 效的预防和治疗措施。
《人间传染的病原微生物名录》
颁布时间：2006年1月11日 核心内容：
对于常见病原微生物（病毒、细菌、衣原体、 支原体、立克次体、螺旋体和真菌）的常见实验操 作的生物安全实验室等级提出了明确要求，以指导 各单位涉及人间传染的病原微生物的实验活动。
3.职责
3.1 检测人员：按照本文件的要求开展相关工作。 3.2 质量监督员：按照本文件的要求对检测人员进行监督。 3.3 科室负责人：按照本文件的要求对科室进行管理。
麻疹病毒危害评估报告
4.程序
4.1 危害程度分类等级 4.1.1 麻疹是儿童最常见的急性呼吸道传染病。 通过飞沫直接传播，人是自然宿主，人群普遍 易感。根据《中华人民共和国传染病防治法》， 属丙类传染病。 4.1.2 根据2006年卫生部《人间传染的病原微生 物名录》，麻疹病毒属于第三类病原微生物。 运输包装：B类，UN编号：UN3373。
生物危险度评估
HIV生物危险度评估1.病原微生物类别：人类免疫缺陷病毒（HIV）属第二类病原微生物，是高致病性微生物2.危险度等级：①HIV抗体检测、抗原检测和相关的免疫学检测应在符合Ⅱ级生物安全实验室（BSL—2）要求的艾滋病检测实验室中进行②HIV分离培养、浓缩、中和试验、细胞培养及研究工作及其他需要应用活病毒的研究工作，应在Ⅲ级生物安全实验室（BSL—3）中进行③HIV核酸提取和检测均应在Ⅱ级生物安全实验室（BSL—2）要求的艾滋病检测实验室中进行④HIV病毒株应保存在在Ⅲ级生物安全实验室（BSL—3）要求的艾滋病检测实验室中；HIV 阳性样品，包括全血、血清、血浆和其他组织(液）、核酸提取物应保存在在Ⅱ级生物安全实验室(BSL-2）要求的艾滋病检测实验室中。
3.致病性:HIV病毒在1984年被认定是造成严重免疫缺陷广泛流行的原因，这种疾病被称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS），它是HIV相关条件范围内最严重的表现。
未经治疗的感染者在感染后的最初几年中发展成AIDS的危险性估计每年1％～2％,此后为每年5％左右,最初10年的累计危险性为50％，几乎所有未经治疗的HIV感染者最终都会发展为AIDS。
HIV病毒是高致病性微生物。
4.传播方式:HIV的传染需与含有感染细胞或血浆的体液接触。
HIV可存在于含血浆或淋巴细胞的液体或渗出液中,尤其是血液，精液，阴道分泌液，母乳,唾液或伤口渗出液中。
通过咳嗽或喷嚏产生的唾液或飞沫的传播极其罕见。
5.感染途径:大多数情况下是通过共用注射器或性关系，以及怀孕、分娩和母乳喂养等体液的直接交流而传播的。
6.在环境中的稳定性：对理化因素的抵抗力较弱，容易被多种方式灭活，如56℃30min，0.5％的漂白粉、70%的酒精、0。
3％H2O2或0.5％来苏处理5分钟.7.适宜宿主：人体8.对暴露感染的危险度评估:发生HIV职业暴露后，应报告医院相关部门及市疾控中心，并由相关机构组织专业人员对暴露的级别和暴露源的病毒载量水平进行分析、综合评估HIV感染的危险，必要时邀请省及国家艾滋病专家参加分析和评估。
毒理学知识点梳理笔记
生态毒理学：是研究有毒有害因素对生态环境中各种生物的损害作用及其机制的科学。
第一节毒理学基本概念
化学物的有毒无毒主要取决于剂量。
一、毒物与毒性
毒物：通常是指在一定条件下以较小的剂量作用于生物体，扰乱破坏生物体的正常功能，或引起组织结构的病理改变，甚至危及生命的一些外源性化学物。
外源化学物包括：1）工业化学物2）环境污染物3）食品中的有害成分
抑制靶分子功能干扰离子通道
抑制线粒体电子传递链
毒物常作用于蛋白质结构的关键部位，如巯基基因部位直接参与蛋白质的催化功能和组装大分子的功能，很多蛋白质的活性非选择性受损就是起因于巯基基因的破坏。
化学物与DNA的共价结合后，看引起核苷酸在DNA复制启动中错误配对，导致DNA模板错误。
靶分子结构的破坏：形成DNA加合物、DNA和分子的交联、分子撕裂
剂量-反应（效应）关系：是指外源化学物作用于生物体时的剂量与引起生物作用的发生率或计量强度之间的相互关系。
在一定低剂量范围内，其化学物作用的方向完全与高剂量相反，出现毒物兴奋效应现象呈现J型形状。
二、机制毒理学
外源化学物进入机体产生有害效应，3个阶段：
1）接触相：是指化学物的组成、理化性质、接触浓度或剂量，以及进入体内的途径积：汞蒸汽-通过血脑屏障，甲基汞-水俣病，百草枯-肺纤维化
2）生物转化：甲醇-视神经受损失明。3）器官敏感性4）其他因素：
3、从细胞水平上解释毒作用机理
1）细胞内酶系或某些发现组分存在差异：对肝脏损害不同
2）细胞间间隙连接通讯抑制
外源化学物对细胞间隙的影响按作用方式分为：
毒理学研究方法：人群研究、动物实验、器官和组织水平、细胞水平的研究、分子水平的研究
第三章毒作用及其影响因素
第一节毒理学基本概念
化学物的有毒无毒主要取决于剂量。
一、毒物与毒性
毒物：通常是指在一定条件下以较小的剂量作用于生物体，扰乱破坏生物体的正常功能，或引起组织结构的病理改变，甚至危及生命的一些外源性化学物。
外源化学物包括：1）工业化学物2）环境污染物3）食品中的有害成分
抑制靶分子功能干扰离子通道
抑制线粒体电子传递链
毒物常作用于蛋白质结构的关键部位，如巯基基因部位直接参与蛋白质的催化功能和组装大分子的功能，很多蛋白质的活性非选择性受损就是起因于巯基基因的破坏。
化学物与DNA的共价结合后，看引起核苷酸在DNA复制启动中错误配对，导致DNA模板错误。
靶分子结构的破坏：形成DNA加合物、DNA和分子的交联、分子撕裂
剂量-反应（效应）关系：是指外源化学物作用于生物体时的剂量与引起生物作用的发生率或计量强度之间的相互关系。
在一定低剂量范围内，其化学物作用的方向完全与高剂量相反，出现毒物兴奋效应现象呈现J型形状。
二、机制毒理学
外源化学物进入机体产生有害效应，3个阶段：
1）接触相：是指化学物的组成、理化性质、接触浓度或剂量，以及进入体内的途径积：汞蒸汽-通过血脑屏障，甲基汞-水俣病，百草枯-肺纤维化
2）生物转化：甲醇-视神经受损失明。3）器官敏感性4）其他因素：
3、从细胞水平上解释毒作用机理
1）细胞内酶系或某些发现组分存在差异：对肝脏损害不同
2）细胞间间隙连接通讯抑制
外源化学物对细胞间隙的影响按作用方式分为：
毒理学研究方法：人群研究、动物实验、器官和组织水平、细胞水平的研究、分子水平的研究
第三章毒作用及其影响因素
生物标志物与危险度评定
生物标志物在危险度评定中的应用
生物标志物可以用于评估暴露于有害物质后机体的反应，预测个体或人群的疾病风险，以及监测疾病的进展和治 疗效果。
生物标志物的分类
根据来源分类
根据生物标志物的来源，可分为内源性和外源性生物标志物。内源性生物标志物来自机体自身，如血液中的生化指标 ；外源性生物标志物则来自环境中的有害物质，如空气污染物。
大数据和人工智能的应用
大数据和人工智能的应用将有 助于分析和解读大量的生物标 志物数据，提高研究的效率和 准确性。
05
生物标志物研究的伦理问题
隐私保护
生物标志物研究涉及个人隐私，应确保研究过程 中对受试者隐私的保护，避免泄露个人信息。
在收集、处理和存储生物样本和数据时，应采取 加密、匿名化等措施，确保数据安全。
生物标志物可用于疾病的辅助诊 断，提高诊断的准确性和可靠性 。
监测病情
02
03
预后判断
通过监测生物标志物的变化，可 以评估病情的发展和治疗效果， 指导治疗方案调整。
某些生物标志物可以预测疾病的 预后，为制定治疗策略提供参考 。
疾病监测
流行病学调查
01
生物标志物可用于流行病学调查，了解疾病的流行趋势和传播
02
生物标志物在危险度评定中的应用
暴露评估
暴露评估是指对个体或人群接触有害 物质的情况进行量化和定性评估的过 程。生物标志物在暴露评估中发挥着 重要作用，可以提供有关个体接触有 害物质的类型、程度和时间等方面的 信息。
VS
常见的生物标志物包括空气中的污染 物、水中的有害物质、食品中的农药 残留等。通过检测这些物质在个体体 内的代谢产物或与有害物质的结合产 物，可以评估个体暴露于这些有害物 质的风险。
生物标志物可以用于评估暴露于有害物质后机体的反应，预测个体或人群的疾病风险，以及监测疾病的进展和治 疗效果。
生物标志物的分类
根据来源分类
根据生物标志物的来源，可分为内源性和外源性生物标志物。内源性生物标志物来自机体自身，如血液中的生化指标 ；外源性生物标志物则来自环境中的有害物质，如空气污染物。
大数据和人工智能的应用
大数据和人工智能的应用将有 助于分析和解读大量的生物标 志物数据，提高研究的效率和 准确性。
05
生物标志物研究的伦理问题
隐私保护
生物标志物研究涉及个人隐私，应确保研究过程 中对受试者隐私的保护，避免泄露个人信息。
在收集、处理和存储生物样本和数据时，应采取 加密、匿名化等措施，确保数据安全。
生物标志物可用于疾病的辅助诊 断，提高诊断的准确性和可靠性 。
监测病情
02
03
预后判断
通过监测生物标志物的变化，可 以评估病情的发展和治疗效果， 指导治疗方案调整。
某些生物标志物可以预测疾病的 预后，为制定治疗策略提供参考 。
疾病监测
流行病学调查
01
生物标志物可用于流行病学调查，了解疾病的流行趋势和传播
02
生物标志物在危险度评定中的应用
暴露评估
暴露评估是指对个体或人群接触有害 物质的情况进行量化和定性评估的过 程。生物标志物在暴露评估中发挥着 重要作用，可以提供有关个体接触有 害物质的类型、程度和时间等方面的 信息。
VS
常见的生物标志物包括空气中的污染 物、水中的有害物质、食品中的农药 残留等。通过检测这些物质在个体体 内的代谢产物或与有害物质的结合产 物，可以评估个体暴露于这些有害物 质的风险。
生物标志物与危险
2.生物标志物的分类
• 接触（暴露）生物标志物 （biomarker of exposure）; • 效应生物标志物 （biomarker of effect）; • 敏感性生物标志物 （biomarker of susceptibility）
3.选择生物标志物的原则
• 1）所选择的生物标志物必须具有一定的特 异性。 • 2）所选择的生物标志物必须具有足够的灵 敏度，即所选标志物的水平与外接触水平 要有剂量-反应关系，在无害效应接触水平 下仍能维持这种关系。
• 3）所选择的生物标志物分析的重复性及个 体差异都在可接受的范围内。 • 4）所选择的生物标物要有足够的稳定性， 便于样品的运送、保存、分析。 • 5）取样时最好对人体无损生，能为受试者 所接受。
4.生物标志物的特性
• 1）具有一定的敏感性，敏感性应高于一般 生物检测指标，低剂量下就可测出，可微 量操作; • 2）具有反应的时间效应。反应要有一定的 稳定时间，同时要快速; • 3）效应标志物在分子和生化水平上的效应 要与高级生物学水平上的效应（如生长、 繁殖）紧密相联，各级水平上的效应要有 因果关系;
二、生物标志物在监测环境污染中的应用 • 为了评估污染 物的潜在毒性，探索反应低 浓度 物对 生物早期影响的参 数 ，就需要 发展生物亚致死效应 的生物标志物来更准 确地评估和预测污染物对生物 的危害情况。 所以生物标志物是目前毒理学领域研究的 热点，被称为环境医学发展到分子水平的 重要里 程碑 ，它的研究在分子流行病学、 分子毒理学、劳动卫生学、环境医学等诸 多领域均具有极其重要的价值 。
• 4）具有一定野外应用价值; • 5）要求选取对受试生物损害较小的指标， 技术易于掌握； • 6）具有特异性与预警性
5.生物标志物的应用意义
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• 环境接触和人体效应研究并举 • 流行病学研究与机制研究有机结合 • 多个生物标志物综合分析 • 适宜合理的流行病学设计
2020/3/7
环境接触和人体效应研究并重
• 以基因－环境交互作用模式研究环境因素致病是基因组时 代的预防医学研究的特色之一。应当同时重视环境与基因 在疾病发生（或者健康危害）过程中的作用，片面强调遗 传因素或环境因素的观点都是缺乏科学基础的。
2020/3/7
职业性接触三硝基甲苯 的生物限值
生物监测指标
4-氨基-2，6二硝基 甲苯（4A）- 血红 蛋白加合物
生物限值 200 ng/g Hb
采样时间
接触TNT作业后 4个月内
2020/3/7
Thank You !
2020/3/7
2020/3/7
Steps to Develop Biomarker
发展一个生物标志物的大体步骤
Selection of type: risk factor vs. disease surrogate （危险因素vs.疾病的替代物）
Validity of relation to disease（与疾病相关的有效性）
• 个体间毒代动力学和毒效动力学的差异机制的阐 明，有利于危险度评价模式由人群向亚人群甚至 个体水平过渡，显然提高了危险度评价的精度。
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物有效性
• 有效性指的是在特定生物系统中，一个生物标志物在 多大程度上反映了要求其反映的生物学事件，例如暴 露、效应和易感性：
2020/3/7
Relation of events and biomarker classification (Albertini, 2019)
2020/3/7
Chromosome aberrations：染色体损伤；Micronuclei:微核； Aneuploidy：非整倍体；Sister chromatid exchange:姊妹染色单体交换 Somatic mutation: 体细胞突变；Mutation spectra: 突变谱
在人群水平上，定性和定量地评估危害因素 导致人类不良健康效应的可能性。主要由四 部分组成： 1.危害鉴定 2.剂量-反应关系评价 3.接触评定 4.危险度描述
202010-6）
2020/3/7
致癌物
超线性
线性
次线性
实际安全剂量
剂量
非致癌物
毒代动力学和毒效动力学 种属间和个体间差异
cadmium in blood or adducts to DNA and haemoglobin for electrophilic compounds or metabolites 4. Very long: heavy metals in bone.
2020/3/7
效应生物标志物 Biomarkers of Effects
不确定因素 • 测定与反应（效应）终点直接相关的暴露生
物标志物的水平，提高接触评价的特异性。
2020/3/7
效应生物标志物
• 效应生物标志物可在导致发病、死亡、肿瘤发生、体重减轻和组织病 理学改变低的暴露下发生改变，可提高危险度评价的敏感性。
• 种属间或种属内，个体间相同效应生物标志物改变所需要接触剂量的 差异，可以用来估算种属间和种属内毒代动力学差异带来的不确定因 素的水平，从而降低种属间外推时，毒代动力学差异导致的不确定因 素。
2020/3/7
Hemizygous gene:半合子基因
易感性生物标志物 Biomarker of Susceptibility
• 指能使个体易于受化学、物理等有害因素影响的一些改变 ,是由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应 能力的一类标志物,其特点是在暴露前就已经存在。
• 人群对环境有害因素有不同的易感性,个体对环境因素所 致疾病的易感性受遗传因素和非遗传因素影响,后者如年 龄、疾病状况、营养等,多数情况下指遗传易感性。
– 对于实验室研究的科学家而言，有效性包括生物标志物的本 质和测试方法的特征，试验方法的敏感性和特异性，及影响 测试方法的因素。
– 对于流行病学家而言，有效性包括测试的阳性预测值和人群 归因危险度百分比，人群使用的可行性，现场条件下方法的 稳定性，影响该效应的混杂因素或效应修饰因子。
• 只有经过了有效性评价的生物标志物方可用于危险度 评价。
2020/3/7
危险度评定中的不确定因素 Uncertainty
• 从动物到人 • 从高剂量到低剂量 • 从小样本到大样本
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物可以降低危险度评价过 程中的不确定因素，主要是围绕剂 量—反应（效应）关系评价进行。
2020/3/7
暴露生物标志物
• 降低外暴露评价导致的不确定因素 • 减少了种属间外推时毒代动力学差异导致的
2020/3/7
提纲
一、生物标志物 二、危险度评价 三、生物标志物在危险度评价中的作用 四、生物标志物的有效性及评价 五、问题与展望
2020/3/7
生物标志物
Biomarker
反映生物体系与环境因子(化学的、物理的或 生物学的) 相互作用所引起的任何可测定的改 变,包括生化、生理、免疫和遗传等多方面的 改变,这些改变可发生在整体、器官、细胞、 亚细胞和分子水平上。
• 建立和发展了许多新的分子生物标志物，成为沟通机制研究 与人群流行病学调查的“共同语言”， 使宏观与微观研究 有机地结合起来。
2020/3/7
应用实例
TNT-血红蛋白加合物 在危险度评价中的应用
2020/3/7
三硝基甲苯（TNT）
➢ 理化性质
✓MW227.13 ✓密度1.654g/L ✓熔点80.65℃ ✓沸点240℃(爆炸) ✓不溶于水，溶于油脂
暴露生物标志物 Biomarkers of exposure
• 暴露生物标志物指机体内可测量的外源性物质、 代谢产物、外源性物质或其代谢产物与靶分子或 靶细胞相互作用的产物。
• 暴露生物标志物与内剂量（internal dose）生物 指标本质上意义相同，后者更强调其与重要器官 或组织有害作用（adverse effects）间的关系。
• 可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素 – 通过导致早期效应的机制可以推断低剂量时剂量—反应（效应）关 系曲线的形状 – 直接研究一般人群暴露水平下（低暴露）的剂量—反应（效应）关 系曲线
2020/3/7
易感性生物标志物
• 现阶段，增加对个体易感性差异的研究，可以减 低小样本向大样本外推时的不确定因素。
• 理论上，两者可以很好地相互促进，然而目前两方面的 研究工作还没有有机地结合。
• 将人群研究与机制研究有机地联系起来，需要预防医学 和基础医学研究者的共同努力。
2020/3/7
多个生物标志物的综合分析
• 应当从三类生物标志物结合为基础的人群分子流行病研究 。
• 将暴露生物标志物以及效应标志物与易感性标志物的有机 结合，通过探索三者之间的内在关系，结合相应的机制研 究，实现创新和突破。
• 基因多态性常作为易感性生物标志物,机体DNA 修复能力 和代谢酶基因是影响机体易感性的重要因素。
2020/3/7
易感性差异的影响因素
2020/3/7
理想的生物标志物的特征
• 与机制紧密相关 • 敏感性和特异性 • 标准化的方法 • 便于现场使用
– 方法难度 – 非创伤性 – 高通量分析 – 费用适当
Field methods（现场方法） Dose-response（剂量反应）
2020/3/7
Modifiers（修正） （敏感性和特异性）Sensitivity & specificity
（人群差异）Population variation
二、危险度评价
2020/3/7
危险度评价 Risk Assessment
2020/3/7
暴露生物标志物的类别
根据生物半衰期分为四种主要类型：
1. Very short: phenol for benzene exposure 2. Short: 2,5-hexanedione（2,5-己二酮 ）for hexane
（正己烷) exposure 3. Long: heavy metals such as lead, mercury and
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物的局限性
• 有的化学物找不到合适的生物标志物 • 新化学物无人群暴露资料 • 替代生物标志物与靶组织 • 导致的社会、伦理和经济问题
– 个体遗传损伤增高如何处理？ – 易感性生物标志物如何使用？
2020/3/7
在生物标志物和危险度评价研 究中需要注意的几个问题
2020/3/7
生物标志物的分类
• 暴露生物标志物 Biomarkers of Exposure
• 效应生物标志物 Biomarkers of Effects
• 易感性生物标志物 Biomarkers of Susceptibility
2020/3/7
Stages linking exposure to chemicals with clinical disease.
➢ 职业接触: ➢ 接触途径: ➢ 吸收、分布和排泄: 皮肤,呼吸道. ➢ 生物半减期: 0.81天 ➢ 可能的非职业性接触
2020/3/7
TNT代谢途径
2020/3/7
4A
2A
4-氨基-2，6二硝基甲苯（4A） 2-氨基-2，6二硝基甲苯（2A）
4-A血红蛋白加合物
• TNT经过体内代谢后，其代谢产物4A可以 与血红蛋白(Hb)结合形成4A－Hb加合物；
• 4A-Hb加合物与红细胞的生命周期一致，可 以在体内存留4个月；
2020/3/7
环境接触和人体效应研究并重
• 以基因－环境交互作用模式研究环境因素致病是基因组时 代的预防医学研究的特色之一。应当同时重视环境与基因 在疾病发生（或者健康危害）过程中的作用，片面强调遗 传因素或环境因素的观点都是缺乏科学基础的。
2020/3/7
职业性接触三硝基甲苯 的生物限值
生物监测指标
4-氨基-2，6二硝基 甲苯（4A）- 血红 蛋白加合物
生物限值 200 ng/g Hb
采样时间
接触TNT作业后 4个月内
2020/3/7
Thank You !
2020/3/7
2020/3/7
Steps to Develop Biomarker
发展一个生物标志物的大体步骤
Selection of type: risk factor vs. disease surrogate （危险因素vs.疾病的替代物）
Validity of relation to disease（与疾病相关的有效性）
• 个体间毒代动力学和毒效动力学的差异机制的阐 明，有利于危险度评价模式由人群向亚人群甚至 个体水平过渡，显然提高了危险度评价的精度。
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物有效性
• 有效性指的是在特定生物系统中，一个生物标志物在 多大程度上反映了要求其反映的生物学事件，例如暴 露、效应和易感性：
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Relation of events and biomarker classification (Albertini, 2019)
2020/3/7
Chromosome aberrations：染色体损伤；Micronuclei:微核； Aneuploidy：非整倍体；Sister chromatid exchange:姊妹染色单体交换 Somatic mutation: 体细胞突变；Mutation spectra: 突变谱
在人群水平上，定性和定量地评估危害因素 导致人类不良健康效应的可能性。主要由四 部分组成： 1.危害鉴定 2.剂量-反应关系评价 3.接触评定 4.危险度描述
202010-6）
2020/3/7
致癌物
超线性
线性
次线性
实际安全剂量
剂量
非致癌物
毒代动力学和毒效动力学 种属间和个体间差异
cadmium in blood or adducts to DNA and haemoglobin for electrophilic compounds or metabolites 4. Very long: heavy metals in bone.
2020/3/7
效应生物标志物 Biomarkers of Effects
不确定因素 • 测定与反应（效应）终点直接相关的暴露生
物标志物的水平，提高接触评价的特异性。
2020/3/7
效应生物标志物
• 效应生物标志物可在导致发病、死亡、肿瘤发生、体重减轻和组织病 理学改变低的暴露下发生改变，可提高危险度评价的敏感性。
• 种属间或种属内，个体间相同效应生物标志物改变所需要接触剂量的 差异，可以用来估算种属间和种属内毒代动力学差异带来的不确定因 素的水平，从而降低种属间外推时，毒代动力学差异导致的不确定因 素。
2020/3/7
Hemizygous gene:半合子基因
易感性生物标志物 Biomarker of Susceptibility
• 指能使个体易于受化学、物理等有害因素影响的一些改变 ,是由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应 能力的一类标志物,其特点是在暴露前就已经存在。
• 人群对环境有害因素有不同的易感性,个体对环境因素所 致疾病的易感性受遗传因素和非遗传因素影响,后者如年 龄、疾病状况、营养等,多数情况下指遗传易感性。
– 对于实验室研究的科学家而言，有效性包括生物标志物的本 质和测试方法的特征，试验方法的敏感性和特异性，及影响 测试方法的因素。
– 对于流行病学家而言，有效性包括测试的阳性预测值和人群 归因危险度百分比，人群使用的可行性，现场条件下方法的 稳定性，影响该效应的混杂因素或效应修饰因子。
• 只有经过了有效性评价的生物标志物方可用于危险度 评价。
2020/3/7
危险度评定中的不确定因素 Uncertainty
• 从动物到人 • 从高剂量到低剂量 • 从小样本到大样本
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物可以降低危险度评价过 程中的不确定因素，主要是围绕剂 量—反应（效应）关系评价进行。
2020/3/7
暴露生物标志物
• 降低外暴露评价导致的不确定因素 • 减少了种属间外推时毒代动力学差异导致的
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提纲
一、生物标志物 二、危险度评价 三、生物标志物在危险度评价中的作用 四、生物标志物的有效性及评价 五、问题与展望
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生物标志物
Biomarker
反映生物体系与环境因子(化学的、物理的或 生物学的) 相互作用所引起的任何可测定的改 变,包括生化、生理、免疫和遗传等多方面的 改变,这些改变可发生在整体、器官、细胞、 亚细胞和分子水平上。
• 建立和发展了许多新的分子生物标志物，成为沟通机制研究 与人群流行病学调查的“共同语言”， 使宏观与微观研究 有机地结合起来。
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应用实例
TNT-血红蛋白加合物 在危险度评价中的应用
2020/3/7
三硝基甲苯（TNT）
➢ 理化性质
✓MW227.13 ✓密度1.654g/L ✓熔点80.65℃ ✓沸点240℃(爆炸) ✓不溶于水，溶于油脂
暴露生物标志物 Biomarkers of exposure
• 暴露生物标志物指机体内可测量的外源性物质、 代谢产物、外源性物质或其代谢产物与靶分子或 靶细胞相互作用的产物。
• 暴露生物标志物与内剂量（internal dose）生物 指标本质上意义相同，后者更强调其与重要器官 或组织有害作用（adverse effects）间的关系。
• 可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素 – 通过导致早期效应的机制可以推断低剂量时剂量—反应（效应）关 系曲线的形状 – 直接研究一般人群暴露水平下（低暴露）的剂量—反应（效应）关 系曲线
2020/3/7
易感性生物标志物
• 现阶段，增加对个体易感性差异的研究，可以减 低小样本向大样本外推时的不确定因素。
• 理论上，两者可以很好地相互促进，然而目前两方面的 研究工作还没有有机地结合。
• 将人群研究与机制研究有机地联系起来，需要预防医学 和基础医学研究者的共同努力。
2020/3/7
多个生物标志物的综合分析
• 应当从三类生物标志物结合为基础的人群分子流行病研究 。
• 将暴露生物标志物以及效应标志物与易感性标志物的有机 结合，通过探索三者之间的内在关系，结合相应的机制研 究，实现创新和突破。
• 基因多态性常作为易感性生物标志物,机体DNA 修复能力 和代谢酶基因是影响机体易感性的重要因素。
2020/3/7
易感性差异的影响因素
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理想的生物标志物的特征
• 与机制紧密相关 • 敏感性和特异性 • 标准化的方法 • 便于现场使用
– 方法难度 – 非创伤性 – 高通量分析 – 费用适当
Field methods（现场方法） Dose-response（剂量反应）
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Modifiers（修正） （敏感性和特异性）Sensitivity & specificity
（人群差异）Population variation
二、危险度评价
2020/3/7
危险度评价 Risk Assessment
2020/3/7
暴露生物标志物的类别
根据生物半衰期分为四种主要类型：
1. Very short: phenol for benzene exposure 2. Short: 2,5-hexanedione（2,5-己二酮 ）for hexane
（正己烷) exposure 3. Long: heavy metals such as lead, mercury and
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2020/3/7
生物标志物的局限性
• 有的化学物找不到合适的生物标志物 • 新化学物无人群暴露资料 • 替代生物标志物与靶组织 • 导致的社会、伦理和经济问题
– 个体遗传损伤增高如何处理？ – 易感性生物标志物如何使用？
2020/3/7
在生物标志物和危险度评价研 究中需要注意的几个问题
2020/3/7
生物标志物的分类
• 暴露生物标志物 Biomarkers of Exposure
• 效应生物标志物 Biomarkers of Effects
• 易感性生物标志物 Biomarkers of Susceptibility
2020/3/7
Stages linking exposure to chemicals with clinical disease.
➢ 职业接触: ➢ 接触途径: ➢ 吸收、分布和排泄: 皮肤,呼吸道. ➢ 生物半减期: 0.81天 ➢ 可能的非职业性接触
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TNT代谢途径
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4A
2A
4-氨基-2，6二硝基甲苯（4A） 2-氨基-2，6二硝基甲苯（2A）
4-A血红蛋白加合物
• TNT经过体内代谢后，其代谢产物4A可以 与血红蛋白(Hb)结合形成4A－Hb加合物；
• 4A-Hb加合物与红细胞的生命周期一致，可 以在体内存留4个月；