难治性抑郁症发病机制
难治性抑郁症的发病机制现状分析
难治性抑郁症的发病机制现状分析摘要】抑郁症是临床上出现机率较高的一种情感疾病，情况严重甚至会对患者正常学习、生活、工作产生消极影响，这种疾病产生的危害已经逐渐与癌症、心血管疾病等相提并论。
虽然目前临床上具备一些治疗药物，但治疗效果却不是非常理想，部分学者把无法获得理想疗的抑郁症划分在难治范围内，统称为难治性抑郁症。
本文结合笔者实践经验，探讨难治性抑郁症的发病机制，希望能够给予相关工作者一些借鉴或帮助，或者为该疾病的临床治疗奠定理论基础。
【关键词】难治性抑郁症发病机制探讨分析【中图分类号】R749.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）10-0053-021. 前言大量研究数据及资料显示，大约三成重度抑郁症患者使用相关药剂进行治疗完全没有反应，四成慢性患者反应缓慢，进而在疾病发展过程中逐渐转为难治性抑郁症。
目前难治性抑郁症定义没有获得统一，一般认为该疾病应该符合CCMD-3或ICD-10诊断要求，另外采用至少两种适宜量的抗抑郁药物进行为期6周治疗，疗效微弱甚至无效[1]。
难治性抑郁症的临床发病机制没有获得统一，大部分学者普遍认为其致病因素主要包括遗传、解剖构造异常、社会心理、生化、内分泌、免疫等内容。
2. 难治性抑郁症发病机制2.1 遗传因素在对抑郁症患者相关资料调查过程中存在40%～70%的遗传致病因素，抑郁症患者家族尤其是关系特别近的家属引发抑郁症的机率较高，且女性由于遗传而发生抑郁症的机率略高于男性。
有学者筛查不同种族寄养子与双生子的基因，发现5-羟色胺机制里存在一些不同基因， 5-HT2A受体在人类思想精神活动中占据重要地位，而这些基因的不同可能对中枢5-羟色胺体系产生负面影响，进而发展成为抑郁症[2]。
2.2 解剖构造异常因素首次引发抑郁症会降低乙酰天门冬氨酸肌酸含量，但海马体积没有发生改变，若疾病频繁复发则会出现海马体积缩减情况，患者行为情感、正常记忆等都受到阻碍，产生免疫作用逐渐增加抑郁症的治疗难度。
抑郁症的发病机制 科学解读
抑郁症的发病机制科学解读抑郁症是一种常见的心理疾病，其发病机制一直是科学研究的重点。
经过多年的研究，科学家们在抑郁症发病机制上取得了一定的突破。
本文将从神经生物学、心理学和环境因素等方面解读抑郁症的发病机制。
神经生物学方面的研究表明，抑郁症与特定脑区的异常活动有关。
例如，海马和前额叶皮质在抑郁症患者中表现出明显的功能减退。
海马是负责记忆和情绪调节的重要脑区，其功能减退可能导致抑郁症患者的记忆力下降和情绪波动。
脑干和杏仁核等脑区的异常活动也与抑郁症相关。
此外，神经递质在抑郁症发病机制中扮演着重要的角色。
血清素、多巴胺和过氧化氢等神经递质在抑郁症患者中分泌不足，导致神经传递物质的不平衡，使得大脑中的情绪调节系统紊乱。
这也解释了为何抑郁症患者常常情绪低落，丧失兴趣和乐趣。
心理学方面的研究揭示了个体的认知和情绪处理方式与抑郁症的发病有关。
抑郁症患者往往存在负性的思维方式，比如过度的自我评价和负面的解释方式。
他们可能对自己的缺点过度关注，对成功的解释更容易选择自责和否定。
这种负性思维会进一步加剧抑郁症的症状。
环境因素对抑郁症发病机制也有重要影响。
生活中的压力、社会关系和童年经历等都可以成为抑郁症的触发因素。
长期的压力和负性经历可能导致个体的心理承受能力下降，增加抑郁症的患病风险。
同时，遗传因素也在抑郁症的发病中发挥作用。
研究表明，遗传变异会影响抑郁症患者的神经传导途径，增加患病的概率。
总结起来，抑郁症的发病机制是一个复杂的多因素作用过程。
神经生物学的变化、个体的心理特征以及环境因素的综合作用导致了抑郁症的发展。
在治疗抑郁症的过程中，综合考虑这些因素，采用药物治疗、心理治疗以及建立良好的生活环境都是有效的方法。
为了更好地理解抑郁症的发病机制，科学家们仍在继续深入的研究。
希望通过不断的探索，能够找到更有效的治疗方法，帮助抑郁症患者早日摆脱困扰，重拾快乐的生活。
抑郁症的原因与发病机制
抑郁症的原因与发病机制抑郁症是一种常见的心理疾病，严重影响患者的身心健康和生活质量。
了解抑郁症的原因与发病机制对于预防和治疗抑郁症具有重要意义。
本文将从生物学和心理学两个方面探讨抑郁症的原因和发病机制。
一、生物学因素的影响1. 遗传因素抑郁症存在一定程度的遗传倾向，多个基因的相互作用与抑郁症的发病有关。
研究发现，一些基因与神经递质的合成和传导相关，当这些基因发生突变或变异时，可能导致脑内神经递质的不平衡，从而增加患抑郁症的风险。
2. 脑化学物质的异常抑郁症患者的脑内神经递质水平通常出现异常。
例如，血清素是一种重要的神经递质，与情绪调节密切相关。
研究发现，抑郁症患者的血清素水平较低，而抗抑郁药物常通过增加血清素的浓度来缓解症状。
3. 神经回路的改变抑郁症会导致大脑中的神经回路发生改变，特别是与情绪调节相关的神经回路。
研究发现，抑郁症患者的扣带回路和前额叶皮层等区域功能活动减退，而边缘系统和杏仁核等区域的功能活动增加，这可能导致情绪的负向调节和情绪记忆的扩大。
二、心理学因素的影响1. 儿童期的心理创伤儿童时期经历的心理创伤，如家庭暴力、虐待等，容易使儿童产生负性的认知和情绪体验，进而增加患抑郁症的风险。
儿童期的心理创伤可能改变个体大脑结构与功能，对情绪调节和应对能力造成损害。
2. 应激事件生活中的应激事件，如失业、离婚、亲友离世等，都可能触发抑郁症的发病。
应激事件会引起患者情绪的剧烈波动，使其对环境产生消极的认知和情感，加重抑郁症状。
3. 自我认知与社会支持个体的自我认知方式和社会支持状况对抑郁症的发展和转归有重要影响。
抑郁症患者常出现自我否定、自责、无助等消极的认知方式，而积极的自我评价和社会支持能够缓解抑郁症症状，提升患者的心理健康。
综上所述，抑郁症的原因与发病机制是多方面因素共同作用的结果。
生物学因素包括遗传因素、脑化学物质异常和神经回路的改变；而心理学因素则包括儿童期心理创伤、应激事件以及自我认知与社会支持。
抑郁症及其发病机制
抑郁症及其发病机制抑郁症是一种常见而严重的心理疾病，其主要特征是持续的低落情绪、失去兴趣和乐趣，以及丧失能力执行日常活动的能力。
抑郁症对个人和社会健康产生负面影响。
本文将探讨抑郁症的发病机制。
一、遗传因素研究表明，遗传因素在抑郁症的发病中起到重要作用。
家族研究发现，抑郁症患者的直系亲属患病风险较一般人群更高。
基因突变和遗传变异可能对神经传导物质的调节、脑区功能异常以及情绪调节相关基因的表达等方面产生影响，从而增加抑郁症的发病风险。
二、神经递质失衡神经递质在调节情绪和心理行为中起着重要作用。
抑郁症患者常常存在着神经递质失衡，特别是血清素和去甲肾上腺素的水平降低。
血清素是一种与情绪调节紧密相关的神经递质，其降低可能导致情绪低落、疲劳和焦虑等症状。
去甲肾上腺素参与调节注意力、情绪和压力反应，其减少可导致抑郁症的出现。
三、脑区功能异常抑郁症患者的脑区功能存在异常。
神经影像学研究表明，患有抑郁症的人脑中负责情绪加工的扣带回、背外侧前额叶皮层以及杏仁核等脑区的功能活动异常。
这些异常可能与患者对情绪刺激的处理方式有关，进一步加重了抑郁症状。
四、炎症反应近年来的研究发现，身体炎症反应与抑郁症发病风险增加有关。
慢性炎症可能导致神经递质的不平衡，影响脑区的功能以及神经可塑性的改变，从而增加抑郁症的发病风险。
抗炎药物及免疫系统调节剂的研究也支持了炎症与抑郁症的关联性。
五、心理社会因素除了生理因素外，心理社会因素也在抑郁症的发病中起到重要作用。
压力、创伤和不良的人际关系等因素都可能增加抑郁症的患病风险。
负面的心理应对机制以及对挫折和困境的无助感可能进一步导致抑郁情绪的出现和持续。
六、治疗针对抑郁症的治疗主要包括药物治疗和心理治疗。
抗抑郁药物可调节神经递质的平衡，改善抑郁症状。
心理治疗包括认知行为疗法、人际关系治疗和心理动力治疗等。
这些治疗方法可以帮助患者理解和改变负面思维模式，提高自我认知和情感管理能力。
结论抑郁症是一种复杂的心理疾病，其发病机制涉及遗传、生物化学、神经递质失衡、脑区功能异常、炎症反应以及心理社会因素等多个方面。
抑郁症原因与发病机制的研究进展
抑郁症原因与发病机制的研究进展抑郁症是一种常见的心理疾病，其对个体和社会的负面影响日益突显。
许多研究致力于探索抑郁症的原因和发病机制，以便更好地预防和治疗这一疾病。
本文将从多个角度论述抑郁症的原因与发病机制的研究进展。
1. 生物学因素生物学因素是导致抑郁症的重要原因之一。
神经递质的不平衡是常见的生物学因素。
例如，研究发现，抑郁症患者的5-羟色胺水平较低，而去甲肾上腺素和多巴胺的水平增加。
遗传因素也被证明在抑郁症的发病机制中起到一定作用。
2. 心理社会因素心理和社会因素对抑郁症的发病机制也有着重要影响。
个体的心理特征、人际关系、应激事件和心理创伤等都可能成为抑郁症的原因。
例如，负性思维方式和低自尊心是心理因素中的重要因素。
3. 早期生活经历早期生活经历在抑郁症的形成中起到重要的作用。
研究发现，儿童时期的虐待和忽视等不良经历会增加患抑郁症的风险。
早期生活经历对于个体的心理和生理发展产生长期影响，增加了患抑郁症的可能性。
4. 炎症反应近年来，炎症反应被认为是导致抑郁症的重要机制之一。
研究发现，患有抑郁症的患者常伴随着机体炎症反应的增加。
炎症介质和免疫细胞等在发病机制中发挥着重要作用。
5. 神经生理学改变抑郁症患者的大脑结构和功能存在一定的异常。
脑影像学研究发现，抑郁症患者的前额叶皮层和海马体等脑区存在异常变化，这些异常变化与抑郁症的症状和严重程度有关。
神经调控系统的紊乱也在抑郁症的发病机制中起到关键作用。
6. 遗传因素遗传因素在抑郁症的发病中发挥着重要作用。
研究表明，家族聚集现象明显，有一定遗传风险。
基因组广泛关联研究已经鉴定出多个与抑郁症相关的基因，这些基因与神经递质的信号传递、神经发育等相关。
综上所述，抑郁症的原因与发病机制是多种因素共同作用的结果。
生物学、心理社会、早期生活经历、炎症反应、神经生理学改变和遗传因素等多个因素共同导致抑郁症的发生。
未来的研究还需进一步深入探索，以推动抑郁症的预防和治疗。
难治性抑郁症的炎症机制研究进展
·综述·难治性抑郁症的炎症机制研究进展陈刚，郑直，袁勇贵摘要： 临床治疗表明经典的单胺类抗抑郁药对难治性抑郁症（ＴＲＤ）基本无效，这与ＴＲＤ的定义不明确以及发病机制不清楚有关。
目前的研究表明炎症与ＴＲＤ的发病密切相关，炎症可以从中枢５ 羟色胺（５ ＨＴ）系统、下丘脑 垂体 肾上腺（ＨＰＡ）轴、氧化应激、谷氨酸能系统、神经营养因子（ＢＤＮＦ）等多个途径导致ＴＲＤ的发生。
本文综述了ＴＲＤ炎症相关发病机制的研究进展。
关键词： 难治性抑郁症； 炎症； 机制中图分类号： Ｒ７４９ ４ 文献标识码： Ａ 文章编号： １００５ ３２２０（２０２３）０３ ０２４２ ０４Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｒｅａｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ＣＨＥＮＧａｎｇ，ＺＨＥＮＺｈｉ，ＹＵＡＮＹｏｎｇ ｇｕｉ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓａｎｄＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，ＺｈｏｎｇＤａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃａｌ，ＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：ＣｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｈｏｗｓｔｈａｔｃｌａｓｓｉｃｍｏｎｏａｍｉｎｅａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓａｒｅｂａｓｉｃａｌｌｙｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｇａｉｎｓｔＴｒｅａｔｍｅｎｔ ＲｅｓｉｓｔａｎｔＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＴＲＤ），ｗｈｉｃｈｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｕｎｃｌｅａｒｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｏｆＴＲＤａｎｄｕｎｃｌｅａｒｐａｔｈｏｇｅｎ ｅｓｉｓ．ＣｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｓｈｏｗｓｔｈａｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＴＲＤ．ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｃａｎｌｅａｄｔｏＴＲＤｔｈｒｏｕｇｈｍｕｌｔｉｐｌｅｐａｔｈｗａｙｓ，ｓｕｃｈａｓｃｅｎｔｒａｌｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５ ＨＴ）ｓｙｓｔｅｍ，ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｒｅｎａｌ（ＨＰＡ）ａｘｉｓ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍａｎｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ（ＢＤＮＦ）．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅ ｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｒｅｌａｔｅｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＴＲＤ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ： ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ； ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ； ｍｅｃｈａｎｉｓｍ作者单位：２１０００９ 东南大学附属中大医院心身医学科（陈刚，袁勇贵）；淮安市第三人民医院（陈刚，郑直）通信作者：袁勇贵，Ｅ Ｍａｉｌ：ｙｙｇｙｌｈ２０００＠ｓｉｎａ．ｃｏｍＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５ ３２２０．２０２３．０３．０１９ 抑郁症（ｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＭＤＤ）是一种致残性疾病，常反复发作，发作间歇期恢复不完全，会造成持续的心理和社会功能损害。
抑郁症的发病机制
抑郁症的发病机制抑郁症是一种常见的心理障碍，影响患者的情绪、思维和行为。
其发病机制涉及多个方面，包括遗传因素、神经递质失调、心理社会因素、脑区功能异常、细胞因子和炎性反应、神经可塑性和再生以及神经免疫和感染等。
本文将逐一介绍这些方面的研究进展。
1. 遗传因素抑郁症的发病与遗传因素密切相关。
多项研究发现，抑郁症患者家族中患病率较高，提示遗传因素在抑郁症发病中起重要作用。
基因组关联研究（GWAS）发现，多个基因位点与抑郁症发病风险相关，如SLC6A4、BDNF、DRD2等。
此外，染色体异常也可能导致抑郁症发病风险增加，如脆性X综合征、威廉姆斯综合征等。
2. 神经递质失调神经递质是神经元之间传递信息的物质，抑郁症患者体内多种神经递质失调。
研究发现，抑郁症患者存在5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）等神经递质功能的异常。
5-HT功能降低与抑郁症状的发生密切相关，抗抑郁药物通过提高5-HT功能而发挥治疗作用。
NE和DA系统异常也被认为与抑郁症的发病有关，但具体机制尚不清楚。
3. 心理社会因素心理社会因素在抑郁症的发病中起着重要作用。
研究发现，慢性应激、家庭暴力、工作压力、人际关系紧张等心理社会因素可能导致抑郁症发病风险增加。
心理社会因素通过影响个体的心理生理反应、社会适应和行为模式等，参与抑郁症的发病过程。
4. 脑区功能异常抑郁症患者存在多个脑区功能的异常。
研究发现，前额叶、边缘系统和岛叶等脑区与抑郁症的发病有关。
前额叶与认知功能有关，抑郁症患者存在前额叶神经元活性的降低，导致认知功能受损。
边缘系统与情感调节有关，抑郁症患者存在边缘系统神经元活性的改变，导致情感调节障碍。
岛叶与感觉和情感有关，抑郁症患者存在岛叶功能异常，导致感觉和情感异常。
5. 细胞因子和炎性反应近年来研究发现，细胞因子和炎性反应在抑郁症的发病中起重要作用。
抑郁症患者体内存在多种细胞因子的异常表达，如IL-1β、IL-6和TNF-α等。
抑郁症的发病机制
抑郁症的发病机制抑郁症是一种常见的精神疾病，其病因复杂多样。
本文将从神经生物学、心理学和环境因素等方面探讨抑郁症的发病机制。
一、神经生物学因素抑郁症的神经生物学因素主要包括神经递质的异常以及神经系统的变化。
1. 神经递质异常抑郁症患者常常存在神经递质异常，例如：5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素等的水平偏低。
这些神经递质在调节人体情绪、睡眠和食欲等方面发挥着重要的作用。
当这些神经递质的水平不平衡时，就容易导致抑郁症的发生。
2. 神经系统变化抑郁症患者的脑部结构和功能存在一系列的变化。
例如，颞叶和前额叶皮层等部位的体积减小，海马和扣带回等区域的神经元数量减少。
此外，脑内炎症反应的增加也与抑郁症的发病机制密切相关。
二、心理学因素心理学因素对抑郁症的发病机制也有重要影响，其中包括认知因素和情绪因素。
1. 认知因素抑郁症患者常常存在认知偏差，如过度悲观、自卑、自责等。
他们可能对自己和周围事物的看法存在负面的扭曲，容易将不幸事件归咎于自己，从而陷入抑郁情绪。
2. 情绪因素情绪因素对于抑郁症的发病机制也有重要作用。
抑郁症患者常常表现出持续的悲伤、消沉、无助等情绪，失去了对生活的兴趣和愉悦感。
这种情绪的持续存在会对个体的心理状态和身体健康产生负面影响。
三、环境因素环境因素对抑郁症的发病机制至关重要，其中包括遗传因素、生活事件和社会支持等因素。
1. 遗传因素遗传因素在抑郁症的发病机制中占有较大比例。
研究表明，抑郁症具有一定的遗传倾向，家族史阳性的人患抑郁症的风险较高。
遗传因素可能与神经递质功能和脑结构的异常有关。
2. 生活事件生活事件的压力是导致抑郁症发生的重要因素。
例如，失业、离婚、丧失亲人等不良生活事件会导致个体情绪的负面变化，进而诱发抑郁症。
3. 社会支持社会支持对于预防和缓解抑郁症具有重要作用。
社会支持包括家庭支持、友情支持和专业支持等，可以减轻个体的心理压力，提高其应对困难的能力。
总结：综上所述，抑郁症的发病机制是一个复杂的问题，涉及神经生物学、心理学和环境因素等多个方面。
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难治性抑郁症的发病机制●约15%的抑郁症患者（约30%的重度抑郁症患者对原来的一系列抗抑郁剂治疗无反应，40%慢性抑郁症缺乏反应）最终转化为难治性抑郁症(treatment-resistantdepressionTRD)。
●TRD 的定义多种多样1995年1、对于剂量和疗程没有进行明确规定；2、认为同一作用机制内换药的效果比不同作用机制之间换药差, 但目前尚未得出一致性结论;3、其观点认为三环类药物优于SSRI 类药物、单胺氧化酶抑制剂优于三环类和SSRI 类太绝对;4、没有考虑增效及合并方案的应用。
TRD●1999年Souery 模式●如果用2种不同种类的抗抑郁药足量、足程（6-8周）治疗且依从性良好，病人依然无效称为难治性抑郁症;根据持续时间，又分为难治性抑郁（一年以内）及慢性难治性抑郁（一年以上）●2003年●麻省医院(MGH)这种方法考虑到了治疗失败次数和治疗方案的优化及强度, 但它不是把难治程度进行分层, 而是制定成了一个连续变量, 其评分与难治程度呈正比。
TRD●评价量表：目前有三种：医生评定的为the Antidepressant Treatment History Form;the Harvard Antidepressant Treatment History,自我评定的为麻省医院(MGH)Antidepressant Treatment Response Questionnaire (ATRQ)灵敏度75%，特异度100%。
但样本量少。
TRD发病机制●难治性抑郁症是当今精神医学界的重要难题之一，其致病机制尚不明确，目前普遍认为，生化、遗传、内分泌、免疫、心理社会因素及解剖结构异常等可能共同导致抑郁障碍。
单胺能假说●上个世纪50年代，临床偶然发现单胺类递质耗竭用药利血平在治疗高血压的同时会导致15%的病人出现抑郁症表现;而同样的，治疗肺结核的药物因为阻断单胺类递质的降解而改善了伴发抑郁症患者的抑郁心境。
单胺能假说●问题：●没有解决起效时间延迟(单胺类抗抑郁药物起效时间一般为2-4周)的问题。
●实验性耗竭单胺类递质并不能使健康志愿者产生抑郁样情绪●单胺递质耗竭或者功能低下可能是初始介导者和结果之一。
抗抑郁药物急性给药即刻增加突触间隙单胺类递质浓度，而后进一步从转录和翻译水平上对下游细胞和分子的可塑●性进行调节？单胺类在难治性抑郁症中的作用●大多数学者认为中枢单胺类递质如5- 羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等特定神经递质的含量及其受体功能异常导致抑郁症发病，其中以5-HT 的作用最为明显。
●部分影像学观察，与第一次抑郁发作病人及正常对照组相比，难治性抑郁症患者在前额叶及前扣带回的背侧区域呈现更低的5-HT(2A) 受体结合率，差异有显著性。
而首次发作病人与对照组则无统计学差异。
单胺类在难治性抑郁症中的作用●NE 的作用与5-HT 密切相关，NE 能低下可引起精神运动性阻滞，从而影响5-HT 的摄取机制，5-HT 和NE的改变则可导致情感性精神障碍。
●多项证据表明DA 可能参与了使情绪紊乱的作用机制，且抗抑郁剂安非他酮就是DA 的选择性抑制剂，对5-HT和NE 的作用较小，提示DA 在抑郁症发病中的作用不应忽视。
动物研究还提示抑郁症患者DA 低下导致海马- 额叶皮质突触的可塑性受损,而出现认知功能损害。
单胺类在难治性抑郁症中的作用●利培酮合并氟西汀能促进DA 释放, 但对NE 水平没有影响。
●氯氮平合并氟西汀能增加NE 的释放。
●奥氮平合并氟西汀能同时增加这两种神经递质的释放。
●奥氮平合并舍曲林对DA 及NE 的影响则较小。
氨基酸递质失衡假说●谷氨酸被发现在难治性抑郁症患者的额叶皮质是增多的。
临床试验提示，静脉给予亚麻醉剂量的氯胺酮（非选择性NMDA受体拮抗剂）对难治性抑郁患者可以产生快速（2小时）但是短暂的抗抑郁效应，这一结果提示干预谷氨酸活性能够改善抑郁症状。
但因为它拟精神病的作用很难长期使用。
●动物实验也证实氯胺酮能够缩短实验动物强迫游泳的不动时间。
●但是对于氯胺酮的具体抗抑郁作用的机制目前仍不清楚，可能与AMPA介导的谷氨酸代谢或者升高BDNF表达等有关。
●一种选择性NMDA受体拮抗剂 eVT 101（针对难治性抑郁）被批准进入临床II期实验。
神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用●下丘脑- 垂体- 肾上腺轴HPA●下丘脑- 垂体-甲状腺轴HPT●下丘脑- 垂体-性腺轴HPG神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用●有研究发现抑郁症患者HPA 轴存在功能亢进，主要表现为ACTH 分泌增强以及促甲状腺释放激素（TRH）兴奋试验迟钝等。
外源性给予皮质酮引起抑郁样表现。
●Fraser 等通过监测血浆皮质醇含量及24h 尿17- 羟皮质类固醇的水平发现，抑郁症患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌昼夜节律也有改变，提示患者可能有下丘脑- 垂体- 肾上腺HPA）功能障碍●在神经内分泌指标方面，难治性抑郁组同非难治性抑郁组比较，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平差异有统计学意义，提示难治性抑郁症患者的HPA 轴损害可能更加严重，主要是记忆和注意缺损。
丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA）●海马体积缩小，垂体和肾上腺体积增大，使下丘脑一垂体一肾上腺轴对多种应激源的敏感性增加，从而导致下丘脑一垂体一肾上腺轴功能亢进，较高水平的皮质醇也可以选择性的损伤海马，使下丘脑-垂体一肾上腺轴的功能更加亢进;●同时海马也可抑制下丘脑一垂体一肾上腺轴的活性，并参与该轴应激反应的抑制调节。
●所以目前认为，脑海马的破坏和下丘脑一垂体一肾上腺轴的功能亢进互为因果关系。
丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA）●根据这些情况，有学者提出了导致抑郁障碍的“5-HT- NE-HPA 轴链”的病理生理假说。
这个假说至少强调了以下几个问题:●①抑郁障碍的发生与多个病理生理环节有关，并非某个特定环节决定;●②治疗抑郁障碍也同样涉及到对于其病理生理各个环节的干预，而干预5-HT 或NE 等环节并非治疗抑郁障碍的唯一环节;●③由于研究结果提示H P A 轴活性改变对于中枢神经系统病理变化的重要影响，说明在抗抑郁的治疗中调整HPA 轴功能状态的重要性●④抗抑郁药物的遴选除了关注对于5-HT 以及NE 的功能外，降低HPA 轴的活性成为目前学界十分关注的又一个重要问题。
●目前已经有建议发展CRH 受体拮抗剂、ACTH 受体拮抗剂以及皮质醇合成抑制剂等方面的新型抗抑郁剂。
丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA）●各种外界（如应激、精神刺激等）和内在因素（如遗传、个性因素以及对于生活事件的反应模式等）●中枢神经系统某些部位5-HT和NE 的相对缺乏或绝对的缺乏●HPA 轴活性过高●患者血中皮质醇的增高（脑海马内含有大量糖皮质激素的受体）●中枢神经系统的神经毒性作用●中枢神经系统某些区域的神经元可塑性下降●神经元树突、轴突以及胞体的萎缩，其中海马、杏仁核以及前额叶皮质所受到的影响最为明显●认知功能受损、情绪低落、失眠等症状。
下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴●在情感性精神障碍的研究中, 较常见的是下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴活性降低。
●Nemeroff 发现,有8%～17%的抑郁症患者HPT 轴异常,表现为TSH 水平的升高；这个比例在正常人群中仅为5%。
●Kornstcin 等研究发现,52%的难治性抑郁症患者患有亚临床型甲状腺功能减退。
●印海翔等发现在难治性抑郁症患者中56.7%的患者出现甲状腺激素水平的异常,主要表现为TSH 上升，T3、T4、FT4 下降，说明这些患者存在甲状腺功能减退和HPT 轴的轻度异常。
●以上结果表明,甲状腺功能障碍与抑郁症之间存在一定的联系。
下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴●部分抑郁障碍患者HPT 轴功能低下，并认为这种功能低下构成了抑郁障碍的又一个病理生理特征。
●这一点在甲减患者的迟钝、精神动力缺乏、情感低落以及整个代谢水平降低的表现中也能得到验证。
●同时，在精神科的临床工作中，对于部分患者给予甲状腺素治疗取得较好效果也说明这一问题。
因此，HPT轴的功能异常构成了对于部分抑郁障碍患者治疗困难的又一原因。
从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断●HPA 轴抑郁的治疗:该类抑郁障碍主要特征为具有H P A 轴活性过度的证据，临床表现方面一般合并焦虑症状。
对于这类抑郁障碍患者的治疗目标应该是降低HPA轴的活性。
目前具有降低HPA轴活性的药物包括5- 羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)类药物中的帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林，同时也包括塞奈普汀以及阿米替林等药物。
此外，将来拟使用的作用于H P A 轴的抗抑郁剂还可能包括皮质醇合成抑制剂、垂体CRH受体拮抗剂、中枢G R 受体拮抗剂、CRH 分泌抑制剂等药物。
从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断●HPT 轴抑郁的治疗:HPT 轴的抑郁应具有该轴功能明显低下的证据，临床表现除具有抑郁综合征的一般表现外，患者多表现为迟钝症状，如思维、行为的抑制以及精神动力缺乏等。
对于这类患者的主要治疗目标应该是提高HPT轴的活性。
具有这种特征的药物包括SSRI类药物中的氟西汀以及三环类抗抑郁剂中的丙咪嗪、氯丙咪嗪等从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断●两个以上神经内分泌轴功能异常抑郁的治疗:由于涉及到两个或两个以上神经内分泌轴的异常，这类抑郁障碍无论是实验检查还是临床表现都更为复杂。
这类抑郁在开始治疗时其治疗难度就理应更高，5 羟色胺- 去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRI）药物对于这类抑郁障碍似应成为首选。
其理由是该类药物具有对于中枢神经系统5-HT和NE 的双重作用，以往的荟萃分析也提示该类药物对于难治性抑郁障碍比其他各类抗抑郁剂具有更为确切的疗效。
免疫因素在难治性抑郁症中的作用●上个世纪70年代，首先在接受干扰素和IL-2治疗的病人身上观察到了抑郁样表现。
●上个世纪90年代在动物实验上发现了同样的现象，并由Smith首次提出抑郁症发生的巨噬细胞假说，认为巨噬细胞分泌过多的细胞因子，包括IL-1, TNF等与某些抑郁症的发生有关。
●因为细胞因子可以通过激发促皮质激素释放因子对HPA轴的活动产生调节。
免疫因素在难治性抑郁症中的作用●国外多位学者的研究显示抑郁症组血清IL-6 水平较正常人显著升高，说明抑郁症伴有单核巨噬细胞或淋巴细胞的激活，提示抑郁症伴有免疫激活的表现。
●国内谢光荣等研究结果显示血清IL-6 及TNF-α水平的改变与抑郁症发病之间密切相关，具体表现为这两个因子水平均与HAMD 总分及焦虑/ 躯体化、绝望感因子分存在明显正相关关系，其中IL-6 与睡眠障碍，TNF-α与阻滞因子分也呈显正相关。
●因此炎症细胞因子IL-6，TNF-α的血清浓度可以反映抑郁的严重程度以及部分症状群的严重程度。