第6章 碳碳键的生成反应

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碳-碳单键的生成反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应 烷基化试剂进攻烯醇负离子是以SN2方式进行的。 常用烷基化试剂有伯、仲卤代烃，对甲基苯磺酸酯， 甲基磺酸酯等; 叔卤代烃易于发生消去反应而不用作烷 基化试剂。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应 当活泼氢酸性较强时，烷基化反应可以在 醇溶剂中进行。对于酸性较弱的化合物，则需 要在 DMF、DMSO、HMPA 等极性非质子溶 剂中进行。因为在非质子极性溶剂中正离子被 强烈溶剂化，而烯醇负离子则不受此类作用影 响，从而比在质子溶剂中更活泼。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应 在反应物中引入暂时活化基团，可使反应以其中 一种产物为主。如：
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应 以烯醇硅醚进行烷基化反应,也可以达到提高反应 选择性的目的。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应 有效的烯胺烷基化试剂是一些活泼的卤代物，如 苄基卤、烯丙基卤等。烯胺N原子上的氢在强碱的作用 下，可以去质子化得到烯胺负离子。烯胺负离子随后 可和伯卤代烃或仲卤代烃反应，高收率地得到C-烷基 化产物。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 不同的不饱和基团，在分子中有不同的共振作用 和吸电子诱导效应，从而使相应氢原子显现出不同的 酸性。如:
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 碳负离子和其母体共轭酸之间存在平衡，碳负离 子可以与其母体醛(酮)发生羟醛缩合等副反应。要避免 这一副反应，顺利实现碳负离子的烷基化，需要选择 合适的强碱，快速、完全地把酮转变为碳负离子。当 活泼氢原子的酸性大于所用碱的共轭酸的酸性时，平 衡有利于生成碳负离子。要得到一定浓度的碳负离子 还需要选择合适的溶剂。
Hale Waihona Puke 6.1.3 羟醛缩合反应6.1.3.2 混合aldol反应 立体选择性的一般规律为：Z-烯醇结构得到syn加 成产物，E式则得到anti加成产物。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.3 Mukaiyama反应 Mukaiyama发现TiCl4等路易斯酸可以诱导促成烯 醇硅醚与羰基化合物的反应，生成aldol产物。反应底 物除了醛酮外，缩醛和缩酮也可以进行此类反应。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.4 分子内aldol反应和Robinson反应 当空间结构允许时，二羰基化合物发生分子内 aldol反应，形成五元、六元等环状化合物。
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.4 分子内aldol反应和Robinson反应 Robinson环化反应是涉及分子内aldol反应的一类 重要反应。
6.1.2.1 烯胺的制备 在反应体系中加入脱水剂如TiCl4，可以迅速得到 烯胺，这种方法特别适合具有较大空间位阻的烯胺的 制备。把仲胺先转化为它的三甲基硅基衍生物，利用 Si对O比对N更大的亲和力使得反应在温和的条件下进 行。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应
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碳-碳单键的生成反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.4 Michael加成反应 碳负离子也可以和亲电烯（炔）烃如α，β-不饱和 酮、酯、醛等发生加成反应。吸电基团如硝基、腈基、 磺酰基活化的烯（炔）烃也可以参与反应。此类型反 应称为共轭加成或者Michael加成反应。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.4 极性反转
改变亲核/亲电反应性的过程，称为极性反转。安 息香缩合反应中，在CN-的作用下，羰基碳由通常的亲 电性转变为亲核性。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.4 极性反转
醛与1,3-二硫醇作用生成硫代缩醛也可以实现羰 基碳由亲电性到亲核性的转变。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.2 生成烯醇负离子的区域选择性和立体选择性
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.2 生成烯醇负离子的区域选择性和立体选择性 理想的动力学控制条件为：去质子化快速，定量 以及反应不可逆。在非质子溶剂中，要求非对称酮或 者其他的酸不过量。强碱，如LDA、LHMDS 作去质 子化碱时可以达到动力学控制。Li 离子是最好的对抗 离子，和氧配位较其他离子如 Na+、 K+ 紧密，从而减 少了可逆过程的发生。使用质子溶剂，由于质子的存 在促进了质子化和去质子化的平衡，使得反应达到热 力学控制。过量的酮也会促成质子交换平衡。
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应 烯醇负离子中，C 原子和 O 原子上都可能发生烷 基化，得到 C上和 O上两种烷基化产物。哪一种产物 为主,取决于底物、烷基化试剂的结构以及反应条件等 因素。 HMPA 对 K+ 的强溶剂化作用，使氧负离子更易 被烷基化。 如：
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
羰基碳还可以经烯醇醚实现极性反转。
6.1.4 极性反转
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碳-碳单键的生成反应
6.1.5 钯和镍催化的碳-碳单键生成反应
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.1 一般反应机理
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.1 一般反应机理 在酸催化下，则是烯醇作为亲核试剂，脱水仍然 促使反应平衡向右移动。
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.1 一般反应机理
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碳-碳单键的生成反应
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.2 混合aldol反应 混合aldol反应需要烯醇盐，使用最多的是烯醇锂 和烯醇硼。反应中形成了金属离子参与的六元环状中 间体。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 最常用的这类强碱（也称“非亲核碱”）有二异 丙基氨基锂（lithium diisopropylamide,LDA）、六甲 基二硅氨基锂（LHMDS）、四甲基哌啶锂（Li-TMP） 等。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 其他一些方法可以得到烯醇负离子，如：
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.2 生成烯醇负离子的区域选择性和立体选择性 对于非对称的酮，可以从两个位置去质子化形成 两种不同的烯醇负离子。在去质子化过程中存在着区 域选择性和立体选择性。 当产物组成由去质子化的速度决定时，称之为动 力学控制。反应中生成的不同烯醇负离子可以相互转 化，平衡建立后产物组成决定于不同烯醇负离子的热 力学稳定性时，称作热力学控制。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 溶剂的酸性一般要小于将要被碱去除的质子的酸 性；同时也要小于碱的共轭酸的酸性。NaNH2/NH3、 NaOCH3/CH3OH、tBuOK/tBuOH 以及 NaH 悬浮于醚 类或烃类溶剂中 , 是一些常见的碱/溶剂组合。 碱的弱亲核性和一定的可溶性也有利于碳负离子 的生成。第一代碱如NaOCH3、 NaOEt、tBuOK等的 碱性强度有时不够；第二代碱如NaH、NaNH2等在一 些有机溶剂中的溶解性差；第三代强碱，即大位阻的 仲胺的碱金属盐很好地克服了上述问题，具有碱性很 强、亲核性弱、可溶于非极性溶剂的特点。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.3 腙的烷基化反应
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6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.4 羧酸的α-烷基化反应 以手性噁唑啉酮为辅助试剂，可以高对应选择性 地实现羧酸的α-烷基化。
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.4 羧酸的α-烷基化反应 将羧酸和光学活性的噁唑啉酮反应得到相应的酰 胺后，用LDA处理，可以制得相应的Z-烯醇锂盐，随 后和烷基化试剂反应，再去掉辅助试剂，可以高收率、 对映选择性地得到产物。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.4 Michael加成反应 反应中 syn 或者 anti 加成产物都可以得到。产物 的构型和烯醇负离子的构型 Z 或者 E 有着直接的关系。 一般规律为 Z-烯醇负离子主要得到 anti 加成产物 而E-烯醇负离子得到 syn 加成产物。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.2 生成烯醇负离子的区域选择性和立体选择性 动力学控制条件有利于具有较小空间位阻的烯醇 负离子生成。空间位阻较小时，有利于强碱进攻，反 应快。相反，在热力学控制条件下，具有较多取代基 的、更加稳定的烯醇负离子为主产物 。 选择性地去质子化，其中研究较多的手性碱如：
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应 烯胺的烷基化反应不使用强碱或其他催化剂，从 而较少发生自缩合反应;反应有好的区域选择性，反应 主要发生在取代基较少的α-C原子上。当α-C连有较大 取代基时，空间位阻妨碍了N与π轨道共平面，从而主 要形成双键上取代程度较少的烯胺，烷基化反应也就 主要发生在取代程度较少的α-C原子上。
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应 烯胺烷基化反应中，烷基化试剂也可以是亲电烯 烃，如α，β-不饱和酮。它是在碱催化下Michael加成 反应的有益补充。
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6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.3 腙的烷基化反应 腙在与碱作用去质子化后也可以进行烷基化反应。 有如下优点：合成腙的反应条件温和、收率高，即使 空间位阻大的酮也能定量地形成腙；腙非常稳定；金 属化的衍生物具有高的反应活性；有多种温和的方法 使腙变回相应的羰基化合物；可以达到优良的区域选 择性和立体选择性。一般来说，烷基化反应在取代基 较少的α-碳原子上进行。