普瑞巴林的合成工艺
普瑞巴林的合成工艺
普瑞巴林的制备研究进展摘要：普瑞巴林(Pregabalin，PGB)，化学名为(S)-( +) -3-氨甲基-5-甲基己酸，是GABA ( γ一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，具有抗惊厥、抗癫痈、比痛及抗焦虑作用，是美国辉瑞(Pfizer)公司开发的治疗神经病理性疼痛药物Lyrica的活性成分，其结构式如下所示。
作为抗惊厥药物，普瑞巴林比同类型的加巴喷丁作用更强，副作用更小，具有生物利用度高、剂景少、服用次数少等优点，是加巴喷丁的升级换代产品[1,2]。
文献报道的普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。
第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合成普瑞巴林。
关键词：普瑞巴林1.引言癫病是当今医学有待解决的一道难题，有研究显示，由于急性或慢性脑损伤的发生率偏高。
癫病病的发病机理的复杂性导致其难治性，有约50%的患者的病情得不到有效的控制。
神经病理性疼痛是指由于神经系统的损伤或疾病而产生的疼痛，I相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言。
常规的止痛药如阿片类及非凿体抗炎药对它都没有明显的疗效，临床起因广泛，病理机理复杂，目前尚缺少有效治疗药物.神经痛是最难治疗的慢性疼痛综合征之一，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征，神经痛的诱因很多，糖尿病、感染(如带状疙疹)、癌症和AIDS等均可引发神经痛。
泛化性焦虑症是一种严重的慢性忧虑疾病，表现为不能控制的精神和躯体焦虑如紧张、失眠和过敏，终生发病率高达5-6 %。
γ-氨基丁酸(GABA)是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，在哺乳动物体内GABA是一种抑制性神经递质，约50%的中枢突触部位以GABA为递质，在大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑起重要作用，并对机体的多种功能具有调节作用。
Pregabalin是辉瑞公司开发的γ氨基丁酸类似物，临床研究结果表明，它对由糖尿病性外周神经病变及疙疹后痛觉过敏等所致的神经病理性疼痛，癫病及广泛性焦虑的部分发作均有较好的疗效，普瑞巴林是辉瑞公司开发的加巴喷丁的换代产品.与加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，而副作用更小，被预测为又一个“重磅炸弹”。
普瑞巴林合成工艺
普瑞巴林合成工艺普瑞巴林是一种重要的药物成分，广泛应用于医药领域。
本文将介绍普瑞巴林的合成工艺及其相关应用。
普瑞巴林是一种非甾体抗炎药物（Nonsteroidal anti-inflammatory drug，简称NSAID），常用于缓解疼痛、消炎和退烧。
其化学名称为2-（4-（2-氟苯基）苯基）乙酸，化学式为C13H10FNO2，相对分子质量为231.22。
普瑞巴林的合成工艺主要包括以下几个步骤。
以对氟苯甲酸为原料，与氢氧化钠反应生成对氟苯酚。
对氟苯酚再与乙酸酐反应，得到对氟苯酚乙酸酯。
接下来，将对氟苯酚乙酸酯与1,3-二氯丙烷反应，生成对氟苯基丙醇。
对氟苯基丙醇再经过磺酸化反应，得到对氟苯基丙磺酸。
然后，将对氟苯基丙磺酸与氢氧化钠反应，生成对氟苯基丙醇钠盐。
对氟苯基丙醇钠盐再与乙酸反应，生成普瑞巴林。
普瑞巴林的合成工艺中，磺酸化反应是一个重要的步骤。
磺酸化反应是通过在化学反应中引入磺酸基团，改变化合物的性质和活性。
在普瑞巴林的合成中，磺酸化反应可以使对氟苯基丙醇的活性增强，并有利于后续反应的进行。
普瑞巴林是一种重要的药物成分，具有广泛的应用价值。
它可以用于缓解多种类型的疼痛，如关节炎、肌肉疼痛和头痛等。
普瑞巴林还可用于治疗炎症性疾病，如风湿性关节炎和类风湿性关节炎等。
此外，普瑞巴林还可用于退烧，对于发热引起的不适和症状有一定的缓解作用。
普瑞巴林的合成工艺研究和优化对于提高普瑞巴林的产量和质量非常重要。
通过不断改进合成工艺，可以降低成本、提高效率，并确保产品的质量和纯度。
普瑞巴林是一种重要的药物成分，广泛应用于医药领域。
其合成工艺包括对氟苯甲酸与氢氧化钠反应生成对氟苯酚，对氟苯酚与乙酸酐反应生成对氟苯酚乙酸酯，对氟苯酚乙酸酯与1,3-二氯丙烷反应生成对氟苯基丙醇，对氟苯基丙醇经过磺酸化反应生成对氟苯基丙磺酸，对氟苯基丙磺酸与氢氧化钠反应生成对氟苯基丙醇钠盐，最后对氟苯基丙醇钠盐与乙酸反应生成普瑞巴林。
2021年普瑞巴林原料药工艺流程设计
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普瑞巴林的合成方法及工艺研究
普瑞巴林的合成方法及工艺研究前言：本文简述了普瑞巴林的合成方法、工艺研究现状及最新合成方法。
摘要：普瑞巴林(pregabalin,1),化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸,是神经递质γ2氨基丁酸(GABA)的一种类似物。
该药由美国辉瑞公司研究开发,于2004年6月首次在欧洲上市,用于治疗癫痫病。
目前,FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周性神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)[1]。
合成路线：普瑞巴林的合成报道较多,本研究参考文献[2-5]对其合成工艺进行改进:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov反应生成二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2),2在无水四氢呋喃中经钠氢催化与异戊醛发生Wittig2Horner反应生成5-甲基-2-己烯酸乙酯(3),3在四甲基胍(TM G)催化下与硝基甲烷进行Michael加成得到3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4),4用质量分数10%的PdC为催化剂,在甲醇中还原得到(±)-3-氨甲基-5甲基己酸(5),最后用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到普瑞巴林(1)。
在制备3时,文献[2]采用无水乙醚作溶剂因无水乙醚易燃易爆,操作较危险,本工艺改用无水四氢呋喃作溶剂,操作较安全,且收率与用无水乙醚作溶剂相当。
制备4时,首先按照文献[3]的方法,在室温下反应,反应时间长达50 h,且杂质多,收率低,本工艺将温度升至60℃,使反应时间缩短至24 h,且杂质减少,收率也由文献的66%提高到86.6%。
催化氢化制备5的过程中,文献[3,5]以醋酸为溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到5,操作繁琐,本工艺以甲醇为溶剂,4经还原直接得到5,缩短了反应步骤,操作简便。
这步反应同时还得到一个油状副产物6,根据光谱数据分析,推断此副产物的可能结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮,为了进一步证实其结构,将5加热脱水,同样得到了此副产物,于是断定该副产物的结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮。
经典有机合成路线设计题
经典有机合成路线设计题1.已知：RCH=CH 2RCH 2CH 2COOCH 3有机物C （HOOC(CH 2)4COOH ）可由2-丁烯经4步反应合成，请结合题中信息补充完整下列合成路线（用结构简式表示有机物，用箭头表示转化关系，箭头上注明试剂和反应条件）。
2.参考下列信息和所学知识，写出由乙烯和化合物甲苯合成邻甲基苯乙烯的路线流程图（其他试剂任选）已知：①CH 3CH 3BrCH 3MgBrBr 2Mg H 2CCH 23CH 23H 2O催化剂催化剂，2CH 3HC CH 3HOCH 3H CH 2浓硫酸H 2O3.已知：以乙烯为起始原料，结合已知信息选用必要的无机试剂合成，写出合成（以上R 、R'、R''代表氢、烷基或芳基i.RCH 2BrR'CHOHC CH R R'ii.HC CH R R '2一定条件CH CHiii.HC CH R RRR'R''COO IR一定条件R'R'R'H 3CCH 3H 3CCH 3路线（用结构简式表示有机物，用箭头表示转化关系，箭头上注明试剂和反应条件）。
4.5.利用以上合成路线中的相关信息，请写出以乙醇为原料制备（其他试剂任选）的合成路线流程图。
C OR 1OR 2+C O CH 2OR 4R 3C 2H 5ONa(催化剂）DMF(溶剂)C OCHOR 4R 3C O R 1+R 2OH6.甲苯在医药、农药，特别是香料合成中应用广泛，可合成以下物质：苯佐卡因已知：有机物M为含有两个互为邻位基团的芳香族化合物，且与本佐卡因互为同分异构，其合成路线如下：参照上述合成路线，以甲苯和甲醇为原料（无机试剂任选），设计制备的合成路线。
7.写出以CH2=CHCH=CH2为原料制备的合成路线流程图（无机试剂可以任选）：__________。
8.利用以上合成路线的信息，设计一条以苯甲酸乙酯和乙醇为原料合成的路线。
普瑞巴林成分
普瑞巴林成分普瑞巴林（Pregabalin）是一种用于治疗神经系统相关疾病的药物。
它属于抗癫痫药和镇痛药的一类，可以通过调节神经递质的释放来减轻神经性疼痛和焦虑状态。
普瑞巴林是由辉瑞制药公司开发并于2004年获得FDA批准上市。
化学成分普瑞巴林的化学名为(3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid，其化学式为C8H17NO2，相对分子质量为159.23。
它是一种白色结晶固体，在水中溶解度较高。
药理作用普瑞巴林通过与神经元膜上的α2δ（alpha-2-delta）亚单位结合，降低钙离子通道的活性，从而影响神经细胞内钙离子浓度，并调节神经递质（如谷氨酸、GABA 等）的释放。
这种作用机制使得普瑞巴林能够减少异常兴奋的神经信号传递，从而减轻疼痛和焦虑。
临床应用普瑞巴林主要用于以下几种疾病的治疗：1.癫痫：普瑞巴林是一种有效的抗癫痫药物，可用于治疗部分性癫痫和全身性癫痫。
它可以减少神经元异常放电，从而控制癫痫发作。
2.神经性疼痛：普瑞巴林对于一些神经性疼痛（如带状疱疹后神经根综合征、周围神经损伤引起的神经性疼痛等）也具有一定的缓解作用。
它可以通过调节神经细胞内钙离子浓度，减少异常兴奋信号的传递，从而减轻患者的神经性疼痛。
3.焦虑障碍：普里巴林在焦虑障碍治疗中也有应用。
它可以通过调节谷氨酸和GABA等神经递质的释放来减轻焦虑状态，并具有镇静和抗惊厥作用。
4.躁郁症：普瑞巴林在躁郁症治疗中也有一定的应用。
它可以通过调节神经递质的释放，调整神经系统的功能，从而减轻躁郁症患者的症状。
不良反应普瑞巴林的常见不良反应包括：1.眩晕和嗜睡：这是使用普瑞巴林时最常见的不良反应。
患者在使用药物初期可能会出现眩晕和嗜睡等副作用，但通常在几周内逐渐减轻。
2.体重增加：一些患者在使用普瑞巴林后可能会出现体重增加。
这可能与药物对食欲和代谢的影响有关。
3.周围水肿：普瑞巴林也可能引起周围水肿（如手、脚肿胀），但这种不良反应较为罕见。
刍议普瑞巴林合成工艺的改进
刍议普瑞巴林合成工艺的改进【摘要】普瑞巴林为新型的？-氨基丁酸受体拮抗剂，临床上广泛用于癫痫、外伤等引起的中枢神经疼痛和焦虑的治疗。
本文在参考众多文献的基础上，以氰基乙酸乙酯和异戊醛为原料，经过改进的Knoevenagel缩合反应，再与丙二酸二乙酯经Michael加成、水解脱羧、用乙酸酐脱水环化、氨解、Hofmann重排，手性拆分等完成了普瑞巴林的制备，最终获得纯度较高的普瑞巴林。
【关键词】普瑞巴林氰基乙酸乙酯异戊醛合成工艺普瑞巴林由美国Warner-Lambert公司研制开发，是3-氨甲基-5-甲基己酸的S型异构体，主要用于癫痫病的治疗，此外还能够显著改善纤维肌痛综合症患者的疼痛、睡眠和疲劳。
相较于临床上使用的加巴喷丁，普瑞巴林的抗惊厥作用更强且副作用较小，具有非常广阔的市场前景。
目前普瑞巴林的合成工艺较多，按类型主要可以分为以下四类：第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，最终得到目标产物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，最终得到目标产物；第三类是使用手性配体，最终得到目标产物；第四类是以手性化合物为原料直接合成目标产物。
1 合成路线的分析在参考国内外大量关于普瑞巴林合成路线的基础上，本文设计了如下的合成路线：以异戊醛和氰基乙酸酯作为合成原料，经过Knoevenagel缩合反应，然后与丙二酸二乙酯经Michael加成、水解脱羧生成3-异丁基戊二酸，用乙酸酐脱水环化生成3-异丁基戊二酸酐，3-异丁基戊二酸酐经氨水氨解后生产的3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸在溴的氢氧化钠的水溶液中发生Hofmann重排，生成的3-氨甲基-5-甲基己酸外消旋体用S-扁桃酸手性拆分就可以得到目标产物。
2 实验部分（1）实验仪器与设备。
Bruker Esquire-LC质谱分析仪，Bruker Avance DMX500核磁共振仪，RT-3型熔点测定仪，FT-IR Spectrum2000型红外光谱仪；所用试剂均为市售分析纯。
一种制备普瑞巴林的新方法
工艺与设备2018·02113Chenmical Intermediate当代化工研究普瑞巴林为美国Warner-lambert公司研发的新一代γ-氨基丁酸（γ-GABA）受体激动剂，主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。
其结构如Figure1所示。
CH 3H 3CCH 2NH 2COOHFigure1迄今为止，合成普瑞巴林的路线大多都是化学合成法，通过拆分剂对外消旋体进行拆分，这种合成方法产率低，且需要比较苛刻的化学反应条件，不适合工业性生产，而生物催化具有较高的立体选择性，且溶剂为水，减轻环境污染。
我们在已知文献的基础上，对普瑞巴林的路线进行改进，其路线如下：1.实验部分(1)试剂（1-氰基-3-甲基丁基）丙二酸二乙酯，由东北制药集团东瑞公司生产。
脂肪酶，由诺维信公司生产。
其它试剂均由天津博迪化工股份有限公司生产。
(2)仪器HPLC用Waters 2695-12489 UV-VIS检测器测定，IR用NICOLET iS10傅里叶变换红外光谱仪测定，质谱用XevoTQMS质谱仪测定，熔点采用经校准的天大天发YET-3熔点仪。
(3)实验步骤①3-氰基-5-甲基-己酸乙酯的制备将(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸二乙酯160g（0.627mol）, NaCl 42g(0.718mol),水21.6g，二甲基亚砜476g加入1L三颈 瓶中，搅拌加热至180℃，保温8h。
反应结束，待反应液冷却，加入1.5L水和乙酸乙酯500mlx2萃取，收集有机溶剂，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色油状物。
减压蒸馏从110℃开始收集馏分，得到浅黄色油状物93.2g。
②S-3-氰基-5-甲基-己酸钠的制备将醋酸钙1.5g，纯化水11ml，脂肪酶TL100L4.3g，加入3-氰基-5-甲基-己酸乙酯50g，室温搅拌，滴加30%氢氧化钠水溶液，Ph调至9，始终保持Ph为8左右。
HPLC监测，24h结束反应。
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普瑞巴林的制备研究进展
摘要：普瑞巴林(Pregabalin，PGB)，化学名为(S)-( +) -3-氨甲基-5-甲基己酸，是GABA ( γ一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，具有抗惊厥、抗癫痈、比痛及抗焦虑作用，是美国辉瑞(Pfizer)公司开发的治疗神经病理性疼痛药物Lyrica的活性成分，其结构式如下所示。
作为抗惊厥药物，普瑞巴林比同类型的加巴喷丁作用更强，副作用更小，具有生物利用度高、剂景少、服用次数少等优点，是加巴喷丁的升级换代产品[1,2]。
文献报道的普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。
第一类是
使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产
物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用
手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合
成普瑞巴林。
关键词：普瑞巴林
1.引言
癫病是当今医学有待解决的一道难题，有研究显示，由于急性或慢性脑损伤的发生率偏高。
癫病病的发病机理的复杂性导致其难治性，有约50%的患者的病情得不到有效的控制。
神经病理性疼痛是指由于神经系统的损伤或疾病而产生的疼痛，
I
相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言。
常规的止痛药如阿片类及非凿体抗炎药对它都没有明显的疗效，临床起因广泛，病理机理复杂，目前尚缺少有效治疗药物.神经痛是最难治疗的慢性疼痛综合征之一，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征，神经痛的诱因很多，糖尿病、感染(如带状疙疹)、癌症和AIDS等均可引发神经痛。
泛化性焦虑症是一种严重的慢性忧虑疾病，表现为不能控制的精神和躯体焦虑如紧张、失眠和过敏，终生发病率高达5-6 %。
γ-氨基丁酸(GABA)是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，在哺乳动物体内GABA是一种抑制性神经递质，约50%的中枢突触部位以GABA为递质，在大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑起重要作用，并对机体的多种功能具有调节作用。
Pregabalin是辉瑞公司开发的γ氨基丁酸类似物，临床研究结果表明，它对由糖尿病性外周神经病变及疙疹后痛觉过敏等所致的神经病理性疼痛，癫病及广泛性焦虑的部分发作均有较好的疗效，普瑞巴林是辉瑞公司开发的加巴喷丁的换代产品.与加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，而副作用更小，被预测为又一个“重磅炸弹”。
2.正文
2.1普瑞巴林性质
II。