胃肠道肿瘤研究进展
胃转移性肿瘤研究进展2024(全文)
胃转移性肿瘤研究进展2024（全文）摘要胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，但转移性肿瘤累及胃部者较为罕见。
在不了解既往病史、原发肿瘤形态学特征等情况下，胃转移性肿瘤常会被误诊为原发性胃恶性肿瘤。
除诊断困难外，胃转移性肿瘤的临床管理、预后等相关知识尚未达成共识。
胃转移性肿瘤的临床症状不典型，其原发恶性肿瘤多为乳腺癌或恶性黑色素瘤，在规律的随访策略下，结合原发肿瘤史、内镜检查和病理活检是诊断胃转移性肿瘤的重要手段。
胃转移性肿瘤的预后较差，因而往往需要结合原发肿瘤的临床特征、生物学行为以及分子特征进行个体化治疗进一步改善病人的预后。
对千伴随出血、肿瘤穿孔或单发转移等并发症的病人，手术治疗是必要的。
尽管手术切除可以缓解症状和减轻肿瘤负荷，但整体预后仍较差。
恶性黑色素瘤和乳腺癌等高侵袭性肿瘤的胃转移病人中位生存期较短，多项研究表明胃转移性肿瘤病人的预后较差，整体生存期通常�1年。
未来的研究方向包括深入了解原发肿瘤和胃转移性肿瘤的临床特征和分子特征，通过多组学测序数据揭示其发生机制，发现新的治疗靶点和预测标记物，以改善个体化治疗策略，提高病人的生存率和生活质量。
转移至胃的恶性肿瘤较为罕见。
随着诊疗技术的不断进步，恶性肿瘤转移至胃的发现率也逐渐增高。
常见转移至胃的肿瘤包括恶性黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和食管癌［1-3]。
现就胃转移性肿瘤的临床特征、诊断、治疗方法及预后进行综述，以提高临床医生对胃转移性肿瘤的认知。
1 定义与发病率、转移的机制胃转移性肿瘤是由其他系统的原发性恶性肿瘤转移至胃部的一种罕见疾病，其概念上应注意与转移性胃癌相区分，后者指的是原发灶为胃癌的转移性肿瘤。
胃转移性肿瘤发生率占所有胃肿瘤的0.2%~1.7%，常见千女性，其平均诊断年龄在56~64岁[1, 4]。
胃转移性肿瘤发生的潜在机制尚不明确，可能与原发性肿瘤的生物学行为、胃的着床环境和条件、机体的免疫功能以及肿瘤的血管形成相关。
既往有研究结果表明炎症诱导的趋化因子及其相关受体可能与肿瘤转移密切相关[5]。
胃肠道间质瘤伊马替尼继发耐药治疗的研究进展
胃肠道间质瘤伊马替尼继发耐药治疗的研究进展郑佳;俞清翔;王莉;王邦茂【摘要】The use of tyrosine kinase inhibitor imatinib in treatment of gastrointestinal stromal tumors(GISTs)has achieved a dramatic therapeutic efficacy. However,secondary imatinib resistance emerged as a clinical problem needs to be solved urgently. The underlying mechanisms of GISTs secondary resistance to imatinib may be related with secondary mutations of KIT/ PDGFRA genes,loss of PTEN gene and induction of cellular quiescence. This resulted in the adoption of new therapeutic strategies such as novel tyrosine kinase inhibitors,combined use of imatinib with downstream signaling inhibitors,KIT/ PDGFRA independent targeted inhibitors such as KIT chaperone inhibitors and aurora kinase inhibitors,as well as inducing apoptosis in quiescent GIST cells. In this article,the above-mentioned issues were summarized.%酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在胃肠道间质瘤（GISTs）的治疗中已取得令人瞩目的疗效，然而伊马替尼继发耐药的出现成为亟待解决的临床难题。
MEN1在消化系统肿瘤中的研究进展
网络出版时间：２０２４－０４－１２１１：２１：２０ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０６５．Ｒ．２０２４０４１０．１０１４．０２６ＭＥＮ１在消化系统肿瘤中的研究进展凡浩然１，２，３综述 王 震１，２，３审校２０２３－０２－２１接收基金项目：国家自然科学基金（编号：８２００２４９２）；广西医科大学第一附属医院“优秀医学英才培养计划”（编号：２０２２０７）；广西医科大学第一附属医院“特色创新团队”（编号：ＹＹＺＳ２０２２００４）；广西自然科学基金（编号：２０１８ＧＸＮＳＦＢＡ２８１１５９）作者单位：１广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科，南宁 ５３００２１２广西消化道肿瘤加速康复外科基础研究重点实验室，南宁 ５３００２１３广西加速康复外科临床医学研究中心，南宁 ５３００２１作者简介：凡浩然，男，硕士研究生；王 震，男，副主任医师，硕士生导师，责任作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｗａｎｇｚｈｅｎｓｕｒｇｅｏｎ＠１６３．ｃｏｍ摘要 多发性内分泌腺肿瘤型１（ＭＥＮ１）基因通过编码Ｍｅ ｎｉｎ调节细胞增殖和凋亡等过程，并且参与多个信号通路的调节，包括Ｗｎｔ／β ｃａｔｅｎｉｎ、Ｎｏｔｃｈ、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ／Ｄｎｍｔ１、Ｈｉｐｐｏ等信号通路，这些都与肿瘤的发生、发展密切相关。
因此，ＭＥＮ１的突变或功能缺陷可能导致肿瘤发生的风险增加。
以往关于ＭＥＮ１的研究主要集中于神经内分泌肿瘤，ＭＥＮ１在神经内分泌肿瘤中作为抑癌基因发挥作用，其缺失突变引起的基因功能丧失，参与了神经内分泌肿瘤的发生发展。
但近年研究表明，ＭＥＮ１在不同的肿瘤中发挥不同的作用，如在胃癌中通过抑制ＩＱ基元ＧＴＰ酶激活蛋白１（ＩＱＧＡＰ１）表现为抑癌基因，在肝癌中则通过甲基化相关途径表现为癌基因，在结直肠癌中通过自噬相关机制也表现为癌基因；而在食管癌、胰腺癌中ＭＥＮ１的作用尚存在争议。
现就近年来ＭＥＮ１在消化系统肿瘤中的研究进展做一综述。
胃肠道肿瘤
外科治疗原则
分期 CT扫描±EUS判断病灶范围 腹腔镜有助于部分患者的分期
不能根治性切除标准 局部进展期:3/4站淋巴结转移, 大血管受侵或被包绕 远处转移或腹膜种植(包括腹腔脱落细胞学阳性）
可切除肿瘤 T1者在有经验者可采用内镜下胃粘膜切除 T1-T3合适的，肿瘤切缘≥4 cm, 镜下阴性 胃切除术应D1及D2淋巴结清扫, 应至少检查15个淋巴结 T4应切除受累部位 不做常规脾切除, 除非脾脏受累或脾门受侵 可考虑留置空肠营养管
44.80%
8%
35%
23.10%
7%
17%
10.80%
28%
61.4％
40%
Cancer 2000, 88:921-32
病理诊断原则
§ 胃癌组织学类型
Lanren分类（1965）：肠型；弥漫型
JRSGC分类（1981）： 乳头状型 管状型
适合于所有胃癌胃切除标本 原发性胃癌胃切除标本的检查
低分化型
➢ 全球高发：在全身肿瘤中，发病率位列第4 ，死亡率 位列第2
➢ 全球每年新发 >100万，死亡> 80万, 总体5年生存率 20%
➢ 胃癌的发病率，全球差异很大；
➢ 发病率最高的地区：东亚（日本、中国、朝鲜韩国、 蒙古）
➢ 发病率较高的还有：东欧、玻利尼西亚和南美国家；
➢ 发病率最低的地区：西非和北非
肿瘤的恶性程度（分级）ξ 浸润的深度 淋巴结的部位、数目及阳性数 远端及近端外科切缘状况
其它
ξ 胃腺癌组织学分级：高分化；中分化；低分化；未分化
病理学分期（pTNM）
病理学分期与胃癌预后极其90%。建议使用AJCC/UICC分类，在病理报
告中N分期可增加标注JRSGC要求的淋巴结部位。
胃肠道间质瘤研究进展
２ 起 源和 发 病 机 制
病理学超微结构 和免疫组 织化 学 （ 免疫组 化 ）研 究显
示 ：Ｇ Ｓ ＩＴ来 源 于 肠 道 星 形 胶 质 细 胞 的 可 能 性 大 。 证 据 １ ： 在 电镜 下 两 者 有 相 似 的 超 微 结 构 ， 如 树 突 状 突 起 、有 成 簇 的 致 密 核 心 颗 粒 分 布 于 突 起 或 高 尔 基 区 附 近 、肿 瘤 细 胞 基 板 不 完 全 或 缺 失 、胞 浆 区 域 有 桥 粒 样 连 接 和 问 质 丝 团 样 纤 维 。 证 据 ２：星形 胶 质 细 胞 是 胃肠 道 内 除 Ｇ Ｓ ＩＴ细 胞 外 较 特 异性 地 表 达 Ｃ ＫＴ基 因 蛋 白的 细 胞 。 —Ｉ
便 血 。但 这些 症状 均 无 特 异 性 。
性 ＧＳ ＩＴ病例 中是 发病 的起 始 机制 ０ 。Ｅ ｓ 等 （ ９ ８年 ） ｒｔ ｎ １９
羊 羊凳
样 、栅栏状 、巢索状 以及假菊形 团样。小肠的 Ｇ Ｓ ＩＴ瘤细胞
间 质 可 出 现 黏 液 变 以 及 玻 璃 样 变 ，甚 至 呈 现 “ 丝 样 纤 团
维” 的特点 。
信号因子将细胞外信号 传至细 胞 内，启 动正常 细胞 增殖 分
化 或 其 他 基 因 表 达 。 当 Ｃ ＫＴ基 因 发 生 突 变 时 ，不 能 精 确 —Ｉ 地 调 节 细 胞 分 化 、增 殖 和 凋 亡 ，使 更 多 的 细 胞 由静 止 期 进
关 ，主要 为腹膜 后和 胃来源肿瘤 。
目前 ，按 基 因 改 变 情 况 可 将 已 发 现 的 Ｇ Ｓ ＩＴ分 为 ３类 ：
野生型胃肠道间质瘤的研究进展
野生型胃肠道间质瘤的研究进展野生型胃肠道间质瘤的研究进展胃肠道间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，其发病率逐年递增。
约 80％的 GIST 有 KIT突变，8％～10％的 GIST 有 PDGFRA 突变，KIT 和PDGFRA 均属于酪氨酸激酶受体家族，这些突变可在缺少自然配体的状态下导致激酶持续性激活。
目前已证实具有 KIT 和 PDGFRA 基因突变的 GIST，对酪氨酸激酶抑制剂分子靶向治疗有效。
但仍有 10％的GIST 缺乏 KIT 及 PDGFRA 突变（野生型 GIST），这部分肿瘤通常对甲磺酸伊马替尼治疗不敏感。
随着对 GIST 研究的不断深入，近年来一部分新的基因亚型逐步明确，这些新的认识进一步深化了人们对GIST 的全面了解。
一 GIST 少见组织学形态及免疫组织化学表型 1 微小GIST 微小 GIST 指临床常见、直径10mm 的 GIST，在成人胃的外科手术或尸检中发现率高达 35％。
形态学上，微小 GIST 主要由梭形细胞组成，常伴有间质玻璃样变和局灶钙化。
大部分病例含 KIT 突变，少部分为PDGFRA突变。
微小 GIST多呈良性临床过程，几乎没有转移的风险，有时微小GIST 与大的 GIST同时存在。
常见的微小 GIST 并不提示家族性 GIST综合征的可能性。
1/ 8家族性 GIST 综合征患者一般具有KIT 胚系突变，常发展为多个肿瘤，有时伴有 Cajal间质细胞增生。
2 去分化 GIST 去分化 GIST 的概念最初由 Pauwels 等提出，用于描述肿瘤从经典的 CD117 阳性 GIST 转化为 CD117阴性GIST 的演进过程。
这种现象偶尔会出现在酪氨酸激酶抑制剂的治疗过程中，可原发也可继发于长期甲磺酸伊马替尼治疗后。
继发性 BRAF 突变一直被认为是甲磺酸伊马替尼耐药的机制之一，但Antonescu 等在一系列去分化 GIST 中并没有发现BRAF 突变。
胃肠道恶性肿瘤微转移的临床研究进展
活率 为（ １ １ － １４ ） ， 微 转 移 者 为 （２ ３ ６ ．１４１．９ ％ 无 ９ ．１４ －
近 ２ 年来 ， ０ 尽管采用综合治疗 ， 预后并 未明显改 ５ ２） （Ｐ ＝０ ０ ） 但 ．３ ％ ．１ 。提 示 多 种 抗 体 联 合 检 测 有 助 Ｈ 善， 根治术后仍有部分患 者死 于局部 复发或远处转 于发 现更 多微转 移 灶 。 以上研 究 表 明 ＩＣ技术 较 常 移， 其主要 原因是肿瘤 的微 转移…。本文就 胃肠道 规病理 学检 查更 准 确 ， 助 于淋 巴结微 转 移 的 诊断 。 有 恶性 肿瘤 微转移 的 临床研 究进 展作 一综 述 。 分 子检 测 方 法 诊 断 淋 巴结 微 转 移 方 兴 未 艾 。Ｋ ｂｔ ｕｏ ａ 等 用 ｌ ５ ｉ ｔ—Ｐ Ｒ定 量 检 测 胃癌 患 者 淋 巴 结微 转 移 ， Ｃ １ 微 转移 的概念 及检 测方 法
维普资讯
宁夏 医学杂志 ２ ０ 年 ６ ０７ 月第 ２ 卷第 ６ ９ 期
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文 章编号 ：０ １ ９９ ２０ ）６ ５ ９ ３ １０ —５４ （０ ７ ０ —０ ６ —０
微转 移指非 血液 系 统 恶性 肿 瘤 在 发展 过 程 中播 并与常规组织学检查 和 ＩＣ比较 ， Ｈ 结果常规组织学 、 散并 存 活 于 淋 巴结 、 周 血 、 外 骨髓 、 腔 等 组 织 器 官 ＩＣ和 ｌ 腹 Ｈ ｉ ｔ—Ｐ Ｒ 的 阳 性 率 分 别 为 １．％ （１ ９ ） Ｃ ８０ ７／ ２ 、 ３ 中的微 小肿 瘤 细胞 灶 （ 于 ２ ｍ）常 无 任 何 临 床 表 ２ ．％（ ２３ ２ 和 ２ ． 小 ｍ ， ０ ９ ８ ／９ ） ５ ８％ （ ０ ／９ ） 在 ８个 ｐ １ ０ １ １３２ ， ＴＮ 现 ， 规 检 查 方 法 如 Ｃ 、 通 病 理 检 查 等 很 难 发 早 期 胃癌 中 ２个 ｌ 常 Ｔ普 ｉ ｔ—Ｐ Ｒ发 现 微 转 移 而 ＩＣ未 发 Ｃ Ｈ 现 ［。 目前检测 微 转移 灶 主 要 是 免疫 学 和分 子 生 物 现 。Ｓｈｌ等 用 定量 ｌ ２ ］ ｃｕ ｚ ｉ ｔ—Ｐ Ｒ检测 大 肠 癌 患 者淋 Ｃ 学方法 。免 疫学 方法 主要 是 针对 肿 瘤 细胞 标 志 物抗 巴结 ， 发现 ＩＣ检 测 阴性 的 １４个 淋 巴结 中有 １ Ｈ ６ ５个 体 ， 过抗原 抗 体 反 应 和 组 织 化 学 的呈 色 反 应 寻 找 定量 Ｒ Ｐ Ｒ法 出现阳性 ， 通 Ｔ— Ｃ 其敏感性和特异性分别 转移 的肿瘤 细胞 ， 但存 在 单 抗 之 间交 叉 反 应 、 果 易 是 ９ ％ 、７ ， 明 ｌ 结 ３ ９％ 表 ｉ ｔ—Ｐ Ｒ法 检测 淋 巴结 微转 移更 Ｃ 受干扰 的 缺 点 ， 响该 方 法 应 用 的 拓 展 。 以逆 转 录 敏感 ， 影 更助 于提高微转移 灶的诊断率。淋 巴结微转 聚合 酶链式 反应 （ｉ ，ｒ） 基础 的分 子 生 物 学 方 移 的研究 也 为前 哨淋 巴 结 （ｅｔｅ ｌ ｐ ｏｅ’ Ｎ １ ｔ—ｒ ｔ为 ｃ ｓ ｉ ｌｙ ｈｎｄ ，Ｌ ） ｎｎ ｍ Ｓ 法是通 过扩 增肿 瘤 细胞 标 志 物 基 因 ｍ Ｎ 的方 法 检 理论 提 供 新 的 思 路 和 研 究 方 法 ， 年 有 大 量 报道 。 ＲＡ 近 测 组织 或血 液存 在 的肿 瘤 细 胞 。它 的敏 感 性 比免疫 Ａｉ ｍ 等＿用 ＩＣ检测 ６ 例 胃癌 患者 ＳＮ微 转 移 ， ｒａ ｉ ７ Ｈ ｇ １ Ｌ 学方法 高 ， 目前 认 为 适 于 发 现 肿 瘤 早 期 转 移 的方 结 果 Ｈ 和 ＩＣ检 测 ＳＮ转 移的 阳性率 分别 是 ８２ 是 Ｅ Ｈ Ｌ ．％
202X年胃肠道间质瘤的研究进展
4.影响 预后的因素 (yǐngxiǎng)
Emory 等 总 结 了 1004 例 GIST ， 认 为
(rènwéi)肿瘤部位，大小、有丝分裂指数（MI）
和年龄是决定预后的因素，并且MI具有 高度的位置特异性。GIST的预后，食管 最好的，小肠最差。但单纯的肿瘤大小 和MI在任何部位均不足以提供精确的长 期预后判断。无疑，合理的手术切除范 围 和 围 手 术 期 的 STI-571 化 疗 可 以 改 善 GIST的预后。c-kit也可能成为临床评价 GIST预后的一个有用指标。
第八页，共二十九页。
② 现已知道，端粒酶的再激活在恶 性肿瘤的发生发展中起重要作用。日 本学者[17]研究了24例原发性GIST，其 中7例端粒酶阳性，在5例转移性的 GIST 中 ， 端 粒 酶 阳 性 率 100% ， 并 且 (bìngqiě) 端 粒 酶 阳 性 的 GIST 预 后 较 阴 性 者 明显差。
第二十九页，共二十九页。
第十二页，共二十九页。
2、GIST的良恶性(è 标准 xìng)
Lewin分级标准： ① 肯定恶性指标：转移（组织学证实）；
浸润至邻近(lín jìn)器官；大肠的间质瘤侵犯 肌层。
② 潜在恶性指标：肿瘤长径在胃部 >5.5cm, 在肠部>4cm; 核分裂像在胃部 >5/50HF, 在肠道>1/50HPF; 肿瘤坏死; 核 异型性明显; 细胞丰富,小上皮样细胞呈巢 状或腺泡状排列。
第十九页，共二十九页。
2.2 组织学特征(tèzhēng)
• GIST组织细胞学形态变化较大，从梭形细胞到明 显的上皮样细胞，不同细胞形态可出现在同一肿 瘤内。因此，可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、 梭形细胞和上皮样细胞混合型。
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2014年胃肠道肿瘤研究进展
Smaglo医生指出，今年胃癌领域的重要突破是新药的上市。
美国食品药品监督管理局批准血管生成抑制剂ramucirumab用于治疗不能手术的，或经氟嘧啶或铂为基础的药物治疗后发生转移的晚期胃癌或胃食管连接处腺癌患者。
Smaglo医生说：“这是胃癌领域第一个批准上市的抗血管生成药物。
在结肠癌和其它非GI肿瘤治疗领域，抗血管生成药物贝伐单抗和阿柏西普已经获得批准，但是对于胃癌此类药物的上市还是第一次。
”
Ramucirumab也是唯一一个普遍适用的胃癌生物药物。
Trastuzumab可以用于胃癌治疗，但是它只能用于人表皮生长因子受体2（HER2）过表达的患者，这些患者只占胃癌的一小部分。
Smaglo医生说：“该药的特点还在于它可以单药治疗。
Trastuzumab 治疗胃癌需要联合其他治疗方法，结肠癌药物贝伐单抗和阿柏西普也是如此。
”
FDA根据REGARD试验的结论，于今年4月份批准ramucirumab 单药治疗胃癌。
REGARD试验证实相比于安慰剂，ramucirumab能够显著提高患者的生存。
Ramucirumab治疗组的中位总生存时间为5.2个月，而安慰剂的中位总生存时间为3.8个月(风险比，0.776; P
= .047)。
对其它预后影响因素进行多变量调节后，生存获益保持不变(P = .042)。
11月份，FDA又根据另一项三期临床试验的结果，批准了ramucirumab联合紫杉醇治疗晚期胃癌和胃食管连接处腺癌。
RAINBOW试验发现，相比于安慰剂联合紫杉醇，ramucirumab联合紫杉醇治疗可以将患者的总生存从7.4个月提高至9.6个月(P
= .017)，同时无进展生存时间也有显著提高(4.4 vs 2.86 个月; P
< .001)。
胃癌是全球第二大癌症死亡原因，美国的胃癌负担比其他国家低。
在西方国家，胃癌治疗仍然是难点，因为大部分患者确诊时是晚期。
因此
需要改善诊断方法以早期发现胃癌。
目前患者可以选择ramucirumab 进行治疗。
Smaglo医生说：“生物治疗通常没有太大的毒副作用，它们虽然也有副作用，但是与化疗引起的细胞毒性不同。
”
Smaglo医生指出，降低毒性是很重要的，因为这类患者通常很虚弱，他们在经历了胃部分切除或者全切后又发生了复发。
他们本应该进行单药或双药化疗，但是他们往往不能耐受。
然而，ramucirumab的出现，使得患者可以选择接受这种相对温和的药物与一种化疗药物联合，或者直接单独使用ramucirumab治疗。
副作用在减少的同时提高疗效。
综上所述，Smaglo医生推测ramucirumab在胃癌治疗领域会发挥很大作用，并且还会研究它在其它线的治疗或者其它肿瘤类型的治疗效果。
Smaglo医生指出，在未来5年内，免疫疗法会成为癌症标准治疗的一个重要组成部分。
“免疫疗法是现在的热点，对于胃癌也是如此。
我
们正在研究怎样能使这些药物普遍用于肿瘤治疗，以及如何应用于不同的肿瘤类型。
”
他说，“这些药物具有广阔前景，大部分公司都在研究免疫治疗对不同类型肿瘤的效果，包括胃肠道肿瘤。
”“胃癌也是正在积极研究的肿瘤之一，有些药物已经在研究中，有些在筹划中。
虽然目前还没有数据，但是我们对未来的研究结果很期待。
”
胃肠道间质瘤(GIST)
伊马替尼辅助治疗3年已经成为原发性GIST切除术后高复发风险患者的标准治疗。
然而，Smaglo医生说，伊马替尼的辅助治疗效果仍需进一步研究。
“新的数据表明，我们可能不是在拯救生命，而是延缓肿瘤复发。
接受这种治疗的患者比那些不治疗的患者没有什么改善。
”
产生该数据的原始研究已经成熟，长期来看，辅助治疗疗效的证据很模糊。
Smaglo医生指出，这个观点是矛盾的，但是肿瘤病例较少还不足以得出大量数据。
“一项2期临床试验也正在进行，它对辅助治疗对生存时间的影响进行为期5年的研究，但是结果还没出来。
”
目前已经根据肿瘤发生部位、肿瘤大小以及有丝分裂指数等特征对GIST进行了分类。
根据对这些特征进行计算可以准确的判断哪些患者会从辅助治疗中获益。
Smaglo医生指出，早期研究已经建立了治疗规范。
“一篇文献对比了1年和3年治疗的效果，发现治疗时间越长，总体生存时间和无复发生存时间越长。
毒副作用的发生率相似，于是我们选择最佳治疗就有了更为充足的依据”。
最后，在谈到2014年最重要的事件时，Smaglo博士指出平价医疗法案是今年的重大事件。
他认为，该法案还不够完善，但是它至少着覆盖了所有人。
“这样就可以防止急诊室人满为患，也能改善筛查工作，从而增加早期检出率，更好的控制癌症和其他疾病。
”。