氯吡格雷相关研究
26447253_氯吡格雷注射剂的研究进展
[重点实验室简介]国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室２０２１年２月获国家药监局认定ꎬ重点实验室以中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心为核心ꎬ整合药物化学㊁药剂学㊁药物分析㊁药代动力学等学科优势资源ꎬ联合江苏省食品药品监督检验研究院和江苏省水溶性药用辅料工程技术研究中心共同建设ꎮ学术委员会主任侯惠民院士㊁实验室主任郝海平副校长ꎮ重点实验室拥有实验场地１.２万平方米ꎬ仪器设备原值约２.９亿元ꎮ配套设施完善ꎬ包括ＳＰＦ级药学实验动物中心㊁细胞与分子生物学平台㊁病理与ＰＤＸ药效评价平台㊁分析测试中心等多个公共实验平台ꎮ重点实验室聚焦药用辅料的质量控制与标准提升㊁创新辅料研究㊁药用辅料功能性评价与合理使用㊁药物制剂处方工艺研究㊁药物制剂及辅料分析和评价技术研究㊁靶标的发现/确认与成药性研究等领域ꎮ力争利用３~５年时间ꎬ在上述领域形成多个 国际一流㊁国内领先 的技术平台ꎮ初步建成 以药品制剂为核心ꎬ以药用辅料为抓手ꎬ以体内作用为指标ꎬ以分析评价为支撑 的 全链条㊁贯通式 药物制剂及辅料研究与评价体系ꎮ实验室主任:郝海平ꎬ男ꎬ理学博士ꎬ中国药科大学副校长㊁教授㊁博士生导师ꎮ主要从事药物代谢动力学创新技术ꎬ药物代谢转运分子调控与靶标研究ꎮ美国国家癌症研究所访问学者ꎬ江苏省特聘教授ꎬ首批中组部青年拔尖人才ꎬ江苏省 ３３３高层次人才培养工程 中青年科技领军人才ꎬ教育部新世纪优秀人才支持计划入选者ꎬ第十一届江苏省十大青年科技之星ꎬ国家杰出青年科学基金ꎬ江苏省杰出青年科学基金ꎬ全国百篇优秀博士学位论文奖㊁江苏省青年科技杰出贡献奖㊁江苏省五四青年奖章获得者ꎮ曾担任中国药科大学药学院院长㊁ ２０１１计划 建设办公室主任㊁ 天然药物活性组分与药效 国家重点实验室副主任ꎮ㊀基金项目:国家自然科学基金项目(面上项目㊁重点项目㊁重大项目)(Ｎｏ.８１９７２８９４㊁８１６７３３６４)ꎻ∗同为通信作者㊀作者简介:王雪怡ꎬ女ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:６６４５１７２１２＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:孙春萌ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｓｕｎｃｍｐｈａｒｍ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ氯吡格雷注射剂的研究进展王雪怡ꎬ孙平平ꎬ孙春萌∗ꎬ涂家生∗(中国药科大学药学院药剂系ꎬ国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:急性冠脉综合征(ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＣＳ)患者通常需接受经皮冠状动脉介入治疗(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬＰＣＩ)ꎮ手术前一般给予患者氯吡格雷以发挥抗血小板功能ꎬ但由于目前市场中仅存在氯吡格雷片ꎬ而口服起效时间较长ꎬ易于错失临床最佳治疗时机ꎮ因此ꎬ研制氯吡格雷注射剂型具有重要意义ꎬ不仅可以为急性冠脉综合征患者治疗提供一种更灵活㊁有效的用药选择ꎬ还可以提高急诊经皮冠状动脉介入治疗手术的成功率ꎬ降低患者血栓发生率和死亡风险ꎮ本文综述了近年来氯吡格雷注射剂的研发进展ꎬ重点讨论了相关注射剂型的技术特点和应用前景ꎬ为氯吡格雷注射剂的研发提供参考ꎮ关键词:氯吡格雷ꎻ抗血小板ꎻ注射剂ꎻ急性冠脉综合征ꎻ经皮冠状动脉介入治疗中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０１－００３７－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０１.００７ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓＷＡＮＧＸｕｅｙｉꎬＳＵＮＰｉｎｇｐｉｎｇꎬＳＵＮＣｈｕｎｍｅｎｇ∗ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ∗(ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐａｔｉｅｎｔｓｓｕｆｆｅｒｉｎｇａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＡＣＳ)ｕｓｕａｌｌｙｎｅｅｄｔｏｒｅｃｅｉｖｅｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ(ＰＣＩ).Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｓｇｅｎｅｒａｌｌｙｇｉｖｅｎｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｂｅｆｏｒｅｏｐｅｒａｔｉｏｎｔｏｅｘｅｒｔａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎ.ＨｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｒｅｉｓｏｎｌｙＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＴａｂｌｅｔｓｉｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬａｎｄｔｈｅｏｎｓｅｔｔｉｍｅｉｓｔｏｏｌｏｎｇｓｏｔｈａｔｉｔｉｓｅａｓｙｔｏｍｉｓｓｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔｉｍｅ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｉｔｉｓｕｒｇｅｎｔｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｎｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ.ＯｎｃｅｍａｒｋｅｔｅｄꎬｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｐｒｏｖｉｄｅａｍｏｒｅｆｌｅｘｉｂｌｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｐｔｉｏｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＣＳꎬｂｕｔａｌｓｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｕｃｃｅｓｓｒａｔｅｏｆｅｍｅｒｇｅｎ￣ｃｙＰＣＩａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｄｅａｔｈ.ＩｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗꎬｗｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓꎬｂｒｉｅｆｌｙｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｉｒｔｅｃｈｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌꎻＡｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔꎻＩｎｊｅｃｔｉｏｎꎻＡＣＳꎻＰＣＩ㊀㊀氯吡格雷(Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌꎬ化合物１ꎬ见图１)是一种噻吩并吡啶类前体药物ꎬ本身无活性ꎮ口服经肠道吸收后ꎬ８５％的药物被肝脏脂酶快速代谢水解成羧酸衍生物(化合物４ꎬ见图１)ꎬ其余的１５％经过两步细胞色素Ｐ４５０(主要是ＣＹＰ３Ａ４㊁ＣＹＰ２Ｃ１９)两步氧化反应ꎬ生成含有巯基的活性代谢物(化合物３ꎬ见图１)发挥抗血小板作用ꎮ含巯基的活性代谢物可特异性㊁不可逆地和血小板Ｐ２Ｙ１２受体结合ꎬ从而阻断二磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＤＰ)和受体的结合ꎬ阻断ＡＤＰ诱导的血小板聚集ꎬ抑制腺苷酸环化酶ꎬ使环磷酸腺苷(ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬｃＡＭＰ)浓度下降ꎬ发挥抗血小板作用[１－２]ꎮ作为经典的拮抗Ｐ２Ｙ１２受体的抗血小板药ꎬ它和阿司匹林的双联抗血小板治疗已成为防治心脑血管疾病的药物基石ꎬ被广泛用于预防急性冠脉综合征(ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＣＳ)患者缺血性事件的复发及经皮冠状动脉介入治疗(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬＰＣＩ)后支架内血栓的形成ꎮ图１㊀氯吡格雷的代谢途径㊀㊀硫酸氢氯吡格雷片(商品名为Ｐｌａｖｉｘꎬ波立维)是Ｓａｎｏｆｉ和Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ联合开发的第二代Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂类抗血小板药物ꎬ１９９８年６月首次在美国批准上市ꎬ２００１年在中国批准上市ꎬ规格包括每片７５ｍｇ和３００ｍｇꎮ氯吡格雷的常规剂量是每天７５ｍｇꎬ对于ＡＣＳ患者可采用负荷剂量的方法ꎬ即首剂口服３００ｍｇꎬ此后每天７５ｍｇ维持ꎮ单剂量口服氯吡格雷７５ｍｇ后ꎬ氯吡格雷的半衰期为６ｈꎬ活性代谢产物的半衰期约为３０ｍｉｎꎬ患者口服３~７ｄ内可达到稳态血药浓度[５]ꎮ近年来ꎬ中国开展ＰＣＩ的数量逐年上升ꎬ２０１９年已经超过１００万例[６]ꎬ但对ＡＣＳ患者的急诊处置水平和发达国家仍有不小的差距ꎮ在ＰＣＩ手术前给予负荷剂量的氯吡格雷ꎬ可显著减少心血管事件发生率和明显改善患者ＰＣＩ术后的主要心血管预后ꎬ改善手术后缺血ꎮ而目前临床上可以使用的氯吡格雷剂型仅有片剂ꎬ其口服后起效速度慢ꎬ对急需手术治疗的ＡＣＳ患者常面临错失最佳治疗时机的风险ꎻ此外ꎬ患者需要口服较大剂量氯吡格雷才能达到血液中有效药物水平ꎬ在提高抗血小板速度的同时可能带来出血等风险[１０－１１]ꎮ而解决以上问题的关键在于如何建立快速预防支架内血栓形成和剂量过高造成出血风险之间的平衡[７ꎬ１２]ꎮ与口服剂型相比ꎬ直接静脉注射抗血小板药物不仅可以实现临床治疗时的快速起效ꎬ还可以有效缩短停药后的药物作用时间ꎬ能够在兼顾有效性和安全性的前提下为医生提供更多的临床用药选择ꎮ２０１５年３月和６月ꎬＥＭＡ和ＦＤＡ分别批准了一种Ｐ２Ｙ１２受体可逆性抑制剂抗血小板注射剂坎格瑞洛(Ｃａｎｇｒｅｌｏｒ)上市ꎮ坎格瑞洛是首个静脉使用的抗血小板药物ꎬ其具有起效迅速㊁失效快㊁作用可逆等特点ꎬ具有一定的临床优势ꎮ然而ꎬ由于可能引发临床出血并发症ꎬ坎格瑞洛仅被限制作为二线药物用于之前未接受口服Ｐ２Ｙ１２抑制剂患者的ＰＣＩ手术和口服治疗不便的患者[１５]ꎬ其治疗ＡＣＳ的效果还需要更多的临床研究支持ꎮ而氯吡格雷作为目前应用最广泛的Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂ꎬ其注射剂的开发和应用极具临床意义ꎮ近年来ꎬ包括氯吡格雷口服制剂的原研公司Ｓａｎｏｆｉ在内ꎬ有多家公司对氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发(见表１)ꎮ本文将综述国内外氯吡格雷注射剂的研究情况ꎬ介绍其产品特点㊁制剂技术以及临床应用等ꎬ并对此类制剂的药学研究内容进行分析ꎮ表１ 氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发序号项目名称活性成分剂型时间公司阶段１/ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅＬｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄｐｏｗｄｅｒ１９９６ＳａｎｏｆｉＦａｉｌ２ＭＤＣＯ－１５７ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ２０１１ＣｙＤｅｘＰｈａｓｅＩ３ＡＳＤ－００２ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅＮａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ２０１６ＡｓｃｅｎｄｉａＰｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ４ＪＩＮ－２０１３ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅＮａｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ２０１３Ｉｎｔａｓ＆ＪｉａＰｈａｓｅＩ１ 氯吡格雷注射剂型的研制氯吡格雷游离碱及其硫酸氢盐的溶解性具有高度的ｐＨ依赖性ꎬ其在生理条件(ｐＨ７.４)下的溶解度仅为０.００２ｍｇ ｍＬ－１ꎬ随着ｐＨ降低溶解度不断提升ꎬ当ｐＨ为１时溶解度可达７ｍｇ ｍＬ－１[１６]ꎬ但该ｐＨ已不适合于直接注射ꎻ此外ꎬ氯吡格雷为前药ꎬ给药后需在体内被代谢成化合物３(见图１)才具有抗血小板活性ꎮ因此ꎬ氯吡格雷注射剂型的开发重点和难点均聚焦于解决以上两个问题ꎮ１.１㊀氯吡格雷冻干粉针㊀氯吡格雷及其片剂的原研公司法国Ｓａｎｏｆｉ曾投入研发注射用氯吡格雷粉针剂ꎬ以弥补口服氯吡格雷片在临床急救上的不足ꎮ氯吡格雷及其硫酸氢盐单独冻干时ꎬ容易形成不溶性的聚集物ꎬ黏于玻璃壁上ꎮ根据Ｓａｎｏｆｉ公司的专利ꎬ在制剂中加入泊洛沙姆１８８可阻止氯吡格雷及其硫酸氢盐的聚集[１７]ꎮ将氯吡格雷及其硫酸氢盐和泊洛沙姆１８８的水溶液冻干后ꎬ用特定溶剂(由聚乙二醇硬脂酸酯ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５和磷酸缓冲盐调配而成ꎬｐＨ调至４.０以上)复溶后再注射ꎮ专利中还显示ꎬ在冻干粉中采用甘露醇和丙氨酸可提高药物稳定性[１８]ꎮ但最终ꎬＳａｎｏｆｉ研发团队并没有继续该项目的开发ꎬ原因未知ꎮ１.２㊀氯吡格雷β－环糊精包合物注射剂(ＭＤＣＯ－１５７)㊀ＭＤＣＯ－１５７由ＬｉｇａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司的子公司ＣｙＤｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ开发ꎮ早期该项目由ＰｒｉｓｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司开发用于治疗心血管疾病ꎮ２０１１年ꎬＬｉｇａｎｄ从ＰｒｉｓｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司获得开发许可ꎬ并更名为ＭＤＣＯ－１５７[１９]ꎮ同年Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ公司从Ｌｉｇａｎｄ公司获得许可开发用于抗动脉粥样硬化血栓形成ꎬ在美国开始抗血栓治疗的Ｉ期临床试验ꎮＭＤＣＯ－１５７采用了ＣｙＤｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ研发的Ｃａｐｔｉｓｏｌ磺基烷基醚环糊精(ＳＡＥ－ＣＤ)与氯吡格雷游离碱形成包合复合物ꎮ药物与ＳＡＥ－ＣＤ的可逆㊁非共价复合可提高其在水溶液中的溶解度和稳定性ꎮ利用ＳＡＥ－ＣＤ可以有效改善氯吡格雷溶解性差的问题ꎬ将氯吡格雷增溶至２０ｍｇ ｍＬ－１ꎬ并且减少溶液中氯吡格雷的化学降解和手性转变[２０]ꎮＭＤＣＯ－１５７的开发旨在其可以与口服氯吡格雷产生相当的抗血小板作用ꎬ从而可以从口服过渡到静脉给药来改善高危ＰＣＩ患者的临床治疗ꎮ然而ꎬ一项２０１２年开展的临床试验(３３位受试者ꎬ氯吡格雷口服制剂作为对照ꎬ随机开放标签交叉试验)结果显示ꎬ虽然健康志愿者的安全性和耐受性良好ꎬ但由于活性代谢物(见图１中化合物３)产生阈值不足ꎬ当静脉给药剂量增加到３００ｍｇ时ꎬ也不能达到足够的血小板抑制作用ꎮＭＤＣＯ－１５７在静脉注射７５㊁１５０和３００ｍｇ剂量组中表现出剂量相关的药效学效应ꎬ但与口服氯吡格雷３００ｍｇ剂量相比ꎬ静脉注射ＭＤＣＯ－１５７显示短暂而轻微的药效学效应ꎬ巯基活性代谢物的Ｃｍａｘ和ＡＵＣ低于口服氯吡格雷３００ｍｇ剂量ꎮ而且注射剂的不良反应非常大ꎬ包括输液疼痛㊁头痛㊁头晕㊁血管穿刺部位血肿等[１９]ꎮ１.３㊀氯吡格雷纳米乳注射剂(ＡＳＤ－００２)㊀ＡＳＤ－００２是Ａｓ￣ｃｅｎｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ开发的一种氯吡格雷纳米乳注射剂型ꎮ２０１６年１１月ꎬＡｓｃｅｎｄｉａ公司和ＦＤＡ就氯吡格雷纳米乳注射剂的临床申报工作举行了Ｐｒｅ－ＩＮＤ会议ꎮ２０２０年８月ꎬ乐明药业(苏州)宣布与ＡｓｃｅｎｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ签订合作协议ꎬ获得氯吡格雷纳米乳注射剂(ＡＳＤ－００２)的开发许可ꎮＡＳＤ－００２作为Ａａｓｃｅｎｄｉａ公司的主要管线产品是利用其ＥｍｕｌＳｏｌＴＭ纳米乳技术平台开发的ꎬ实现了经典抗血栓药物氯吡格雷的可注射形式ꎮ利用Ａｓｃｅｎｄｉａ的ＥｍｕｌＳｏｌＴＭ技术可生产稳定的纳米乳ꎬ而无需使用有机溶剂ꎮＥｍｕｌＳｏｌＴＭ采用了传统的高压均质工艺ꎬ通过选择特定的长链甘油三酯和离子型表面活性剂最大限度地减少了助表面活性剂的使用ꎮ纳米乳平均液滴大小约为２００ｎｍꎬ使用大豆油和表面活性剂卵磷脂的专利组合[１６]ꎬ由此产生的水相中的油滴悬浮液在物理上稳定ꎬ并且提高了给药的安全性ꎮ纳米乳剂能够使可溶性差的药物用于多种给药途径ꎬ并且能够潜在地保护活性成分免受化学降解[２１]ꎮ氯吡格雷游离碱为高黏性半固体的油状物ꎬ具有化学不稳定㊁易水解和氧化㊁手性中心的质子不稳定等问题[１６]ꎮ由于手性中心和甲酯基团中存在不稳定的质子ꎬ因此它非常容易发生甲酯基团的外消旋㊁氧化和水解ꎮ根据专利显示ꎬ纳米乳可以有效抑制氯吡格雷从Ｓ对映体(有生物活性)到Ｒ对映体(无任何抗血小板聚集活性)的转化[１６]ꎮ该纳米乳技术将氯吡格雷游离碱分散在油相中制成油/水型乳剂ꎬ即使游离碱在血浆ｐＨ条件下亦很难溶解ꎬ当包含在纳米乳液的油相中ꎬ载药量可达到２０ｍｇ ｍＬ－１以上ꎬ改善了难溶性药物的溶解度低的问题[１６]ꎮ１.４㊀氯吡格雷纳米脂质体混悬剂(ＪＩＮ－２０１３)㊀ＪＩＮ－２０１３是由Ｉｎｔａｓ和Ｊｉｎａ制药公司联合开发的静脉注射氯吡格雷纳米脂质体混悬剂ꎬ活性成分为硫酸氢氯吡格雷ꎬ并采用了Ｊｉｎａ公司专有的ＮａｎｏＡｑｕａｌｉｐ脂质纳米技术进行制备ꎬ该方案能够在不使用有机溶剂静脉注射的情况下制备出具有良好性状的氯吡格雷脂质体制剂[２２－２３]ꎮ据文献报道ꎬ氯吡格雷纳米脂质体混悬液采用全自动高压均质机进行制备ꎬ粒径在２５~１１０ｎｍꎬ辅料包括:大豆磷脂酰胆碱㊁胆甾醇硫酸钠㊁蔗糖㊁缓冲剂[２４]ꎮ２０１５年１０月ꎬ该项目已完成Ⅰ期临床研究(ＬａｍｂｄａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｃ)ꎮ临床前相关药代动力学研究结果显示ꎬ注射氯吡格雷纳米脂质体混悬液的Ｔｍａｘ和Ｃｍａｘ(０.５ｈ和３８.０μｇ ｍＬ－１)ꎬ与口服硫酸氯吡格雷(２ｈ和２０.４μｇ ｍＬ－１)相比具有更短的Ｔｍａｘ和更高的Ｃｍａｘ[２４]ꎬ证实了其在临床急性给药方面的优势ꎮ在一项４８例的健康受试者参与的Ⅰ期临床安全性研究中ꎬ研究者比较了氯吡格雷片剂３００ｍｇ㊁氯吡格雷纳米脂质体混悬液注射剂２５㊁５０和７５ｍｇ剂量的安全性ꎬ结果表明剂量至７５ｍｇ仍安全和耐受[２４]ꎮ在临床研究中发现ꎬ该制剂对口服氯吡格雷无药效的受试者可产生治疗效果[２４]ꎬ与氯吡格雷传统剂型相比ꎬ体现了纳米脂质体混悬剂作为药物递送系统在肠外给药方面具有的一定优势ꎮ２㊀氯吡格雷注射剂开发的探讨近年来ꎬ抗血小板类药物注射剂的开发已经成为行业的研究热点ꎬ而氯吡格雷在临床上迫切需要被开发成一种能快速起效的剂型ꎬ注射剂成为必然首选ꎮ然而由于氯吡格雷自身理化性质及其在体内作用特点的特殊性ꎬ大大提高了将其开发成注射剂型的技术难度[１６]ꎮ首先ꎬ氯吡格雷在中性ｐＨ条件下溶解性极差ꎬ使其与体液接触时易产生沉淀ꎬ从而导致注射痛㊁静脉炎ꎬ甚至可能在给药过程中造成栓塞ꎮ其次ꎬ氯吡格雷游离碱在潮湿和高温的情况下不稳定ꎮ由于氯吡格雷是一种手性分子ꎬ其可以作为Ｒ或Ｓ对映体存在ꎮＳ对映体具有生物活性ꎬ而Ｒ对映体无任何抗聚集活性并且耐受性差[２５]ꎬ在动物体内高剂量引起惊厥ꎮ因手性中心存在不稳定的质子ꎬ氯吡格雷游离碱结构并不稳定ꎬ容易发生外消旋㊁氧化和甲酯基水解[２６]ꎮ化学不稳定性限制了氯吡格雷在处方中水溶液的使用ꎬ使其处方条件局限为含有机溶剂的液体或冷冻干燥固体ꎬ其储存条件限制于低温冷藏或冷冻ꎮ对于难溶药物注射剂的研制ꎬ科研工作者已经给出了多种解决方案[２７]ꎮ目前ꎬ制备处方中含有难溶性碱性药物的静注或口服液体制剂有多种方法ꎬ包括纳米混悬剂㊁通过环糊精及其衍生物制备包合物㊁纳米乳㊁以及在溶液低ｐＨ情况下与强酸形成盐等[２８]ꎬ其中多数已在氯吡格雷注射剂的开发中予以尝试ꎮ然而ꎬ对于纳米混悬液系统ꎬ由于其中纳米级药物颗粒在水中的暴露面积较大ꎬ可能会加速主药的降解[２８]ꎮ此外ꎬ由于水溶液中的游离药物浓度较高ꎬ注射疼痛可能是纳米混悬系统的另一个问题ꎮ对于纳米乳ꎬ其达到稳定需要高浓度的表面活性剂和助表面活性剂并且稳定性受温度和ｐＨ影响[２９]ꎮ环糊精及其衍生物可能引起潜在的肾毒性㊁心动过缓和血压降低ꎬ以及环糊精可能与合用亲脂性药物结合的问题[３０]ꎮ而硫酸氢氯吡格雷等强酸形成的弱碱性盐溶液ｐＨ值较低ꎬ可能导致药物稳定性问题ꎮ当在中性ｐＨ条件下与血液接触时ꎬ药物可能沉淀为游离碱导致注射部位刺激和疼痛ꎮ近年来ꎬ涂家生等[３１]设计开发了采用一种以ｍＰＥＧ－ＰＬＡ为载体的氯吡格雷胶束ꎮ以两亲性嵌段共聚物ｍＰＥＧ－ＰＬＡ和氯吡格雷游离碱通过薄膜分散法制备得到胶束纳米系统ꎬ发挥了胶束高溶解度㊁快速释放㊁药效快等优势ꎮｍＰＥＧ－ＰＬＡ聚合物是目前胶束给药系统中最有潜力的载体材料之一ꎬ不仅可以增加难溶性药物的溶解度ꎬ实现较大的载药量ꎬ而且具有良好的生物相容性以及可生物降解性ꎬ不会在体内积蓄而产生毒副作用ꎬ临床安全性高[３２]ꎮｍＰＥＧ－ＰＬＡ形成的胶束释放药物的速度较快ꎬ并且胶束主要在肝脏进行代谢ꎬ可以将氯吡格雷携带至肝脏ꎬ经肝药酶进行代谢ꎬ产生活性代谢产物ꎬ实现快速的抗血小板聚集的作用ꎬ满足临床急救的需求ꎬ有望为氯吡格雷注射剂的研制提供一种全新方案ꎮ３㊀小结在面临ＡＣＳ的情况时ꎬ对患者给予氯吡格雷治疗的最佳剂量和时机目前尚无定论且备受争议ꎮ通常ꎬ随着氯吡格雷片剂的给药量增大ꎬ达到预期治疗作用的时间会缩短ꎬ但是过高的剂量会增加氯吡格雷的副作用ꎬ因此ꎬ在提高抗血小板效果的同时需要权衡因高剂量带来的出血风险ꎮ对于ＡＣＳ患者ꎬ临床医生需决定其应在ＰＣＩ前开始氯吡格雷负荷剂量的治疗ꎬ还是将治疗推迟到ＰＣＩ术后ꎮ如果较早开始治疗ꎬ潜在缺血事件发生的风险可能会降低ꎬ可以避免患者出现梗死或再狭窄的情况ꎻ但如果血管造影显示需进行冠状动脉搭桥手术ꎬ那么负荷剂量氯吡格雷产生的抗血小板作用会使此手术方案复杂化ꎬ需推迟手术时间ꎮ然而ꎬ对于ＡＣＳꎬ推迟手术可能严重威胁患者的生命安全ꎮ因此ꎬ开发快速起效的氯吡格雷注射剂型ꎬ可以有效填补ＡＣＳ急诊手术用药方面的空白ꎬ其临床价值显而易见ꎬ具有广阔的开发前景ꎮ多年来ꎬ全球范围内对氯吡格雷注射剂的研究十分活跃ꎬ本文所综述的研究为氯吡格雷注射剂型的开发提供了丰富的研究案例ꎮ但是ꎬ目前国内外尚无氯吡格雷注射剂型获准上市ꎬ大部分研究还处于临床前或临床Ⅰ期阶段ꎬ制备稳定性良好和副作用低的氯吡格雷的静脉注射剂仍面临较大挑战ꎮ随着相关研究的继续深入进行ꎬ新技术和新方法的日臻完善ꎬ相信氯吡格雷注射剂的开发会迎来新的突破ꎮ参考文献:[１]㊀ＤＡＮＳＥＴＴＥＰＭꎬＲＯＳＩＪꎬＢＥＲＴＨＯＧꎬｅｔａｌ.ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓＰ４５０ｃａｔａｌｙｚｅｂｏｔｈｓｔｅｐｓｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｐａｔｈｗａｙｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｏａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎꎬｗｈｅｒｅａｓｐａｒａｏｘｏｎａｓｅｃａｔａｌｙｚｅｓｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｍｉｎｏｒｔｈｉｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｉｓｏｍｅｒ[Ｊ].ＣｈｅｍＲｅｓＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１２ꎬ２５(２):３４８－３５６. 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[１９]ＣＯＬＬＥＴＪ－ＰꎬＦＵＮＣＫ－ＢＲＥＮＴＡＮＯＣꎬＰＲＡＴＳＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ(ＭＤＣＯ－１５７)ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｏｒａｌｃｌｏｐｉ￣ｄｏｇｒｅｌ:ｔｈｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｒｏｓｓ－ｏｖｅｒＡＭＰＨＯＲＥｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＡｍＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｒｕｇｓꎬ２０１６ꎬ１６(１):４３－５３.[２０]ＭＯＳＨＥＲＧＬꎬＷＥＤＥＬＲＬꎬＪＯＨＮＳＯＮＫＴꎬｅｔａｌ.Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｃｏｎｔａｉ￣ｎｉｎｇｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌａｎｄｓｕｌｆｏａｌｋｙｌｅｔｈｅｒｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎａｎｄｍｅｔｈｏｄｓｏｆｕｓｅ:ＵＳ２０１５００２５２４３[Ｐ].２０１５－０１－２２.[２１]杨鹏飞ꎬ陈卫东.纳米乳提高难溶性药物生物利用度的研究进展[Ｊ].中国药学杂志ꎬ２０１３ꎬ４８(１５):１２３８－１２４４.[２２]ＡＬＥＭＡＮＣꎬＢＲＥＵＬＴ.Ｐｏｌｙｏｘｙｌ６０ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌｆｒｅｅｎａｎｏｓｏｍａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔＴａｃｒｏｌｉｍｕｓ:Ｐｈａｒｍａ￣ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬｓａｆｅｔｙꎬａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｉｎｒｏｄｅｎｔｓａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１０ꎬ１０(３):３２５－３３０.[２３]ＳＨＥＩＫＨＳꎬＡＬＩＳＭꎬＡＨＭＡＤＭＵꎬｅｔａｌ.ＮａｎｏｓｏｍａｌＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢｉｓａｎｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｔｏＡｍｂｉｓｏｍｅ ｆｏｒｆｕｎｇａｌｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１０ꎬ３９７(１/２):１０３－１０８.[２４]ＡＬＩＳＭꎬＳＨＥＩＫＨＳꎬＡＨＭＡＤＡꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅ－ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＰｈａｓｅＩＣｌｉｎｉｃａｌＳｔｕｄｙｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＬｉｐｉｄＳｕｓｐｅｎｓｉｏｎ:ＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙＩｎ￣ｊｅｃｔｅｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｕｌｔｓｉｎＦａｓｔｅｒＯｎｓｅｔｏｆＡｃｔｉｏｎａｎｄＤｏｓｅ－Ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰｌａｔｅｌｅｔＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＣｌｉｎＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１５ꎬ３(１):１０３９.[２５]ＲＥＩＳＴＭꎬＲＯＹ－ＤＥＶＯＳＭꎬＭＯＮＴＳＥＮＹＪ－Ｐꎬｅｔａｌ.Ｖｅｒｙｓｌｏｗｃｈｉｒａｌｉｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎｒａｔｓ:ａｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｉｎ￣ｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ[Ｊ].ＤｒｕｇＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓꎬ２０００ꎬ２８(１２):１４０５－１４１０.[２６]ＡＧＲＡＷＡＬＨꎬＫＡＵＬＮꎬＰＡＲＡＤＫＡＲＡꎬｅｔａｌ.ＳｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｄｉｃａｔｉｎｇＨＰＴＬＣｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｐｈａｔｅａｓｂｕｌｋｄｒｕｇａｎｄｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ[Ｊ].Ｔａｌａｎｔａꎬ２００３ꎬ６１(５):５８１－５８９. 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抗血小板药物氯吡格雷合成的研究进展
氯吡格雷外消旋体合成的研究进展前言随着生活水平的提高和生活方式的改变，心脑血管疾病已成为人类健康的主要疾病，在我国，尤其是脑血管疾病，患病率高达490人/10万人[1]。
研究表明，此类疾病的基础病因是动脉粥样硬化，而血小板抑制剂能有效地对抗动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病。
虽然阿司匹林和噻氯匹定（抵克立得）在抑制血栓形成方面均有疗效，但二者都具有潜在的严重不良反应。
在此基础上研发了新一代血小板聚集抑制剂—氯吡格雷。
药用其硫酸氢盐。
氯吡格雷是噻吩吡啶的衍生物，具有对骨髓抑制作用少等优点。
该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市[2]。
作为新一代的血小板聚集抑制剂，氯吡格雷具有以下两个特点：（1）药理特点氯吡格雷属于噻吩吡啶类衍生物，通过选择性的与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的二磷酸腺苷（ADP）受体结合，抑制纤维蛋白原与血小板受体GP Ⅱb/Ⅲa结合而发挥作用[3]。
药理研究表明，氯吡格雷具有较噻氯匹定和阿司匹林更优异的药理活性，其活性强而持久。
因其很强的抗ADP诱导的血小板聚集作用及对静、动脉血栓形成的抑制，使它能治疗和预防动脉粥样硬化、动静脉狭窄、损伤、手术等各种因素引起的血小板聚集性血栓，预防和治疗中风、心梗等心脑血管及外周动脉血管疾病。
有更好的应用前景[4]。
（2）安全特点全球范围内的大量大规模的临床研究证实了氯吡格雷的疗效及安全性。
其中，成功的大型临床氯吡格雷应用于缺血性疾病高危患者的比较研究是氯吡格雷取得快速批准的关键。
研究收入了200例新近患心肌梗死脑卒中或已确诊的外周动脉疾病由于下肢供血不足引起疼痛患者，以评价氯吡格雷的疗效及安全性。
最终结果表明氯吡格雷在降低缺血性脑卒中、心肌梗死、心血管性死亡的相对危险性较阿司匹林优，尤其在降低心肌梗死的相对危险性方面，较阿司匹林优。
在安全性方面，使用氯吡格雷的总体安全性情况良好，较阿司匹林具有更好的消化道安全性和耐受性中性粒细胞减少的发生率在阿司匹林组与氯吡格雷组中相似，不良反应较少较轻，主要表现为上腹不适，偶见皮疹、皮肤粘膜出血，罕见白细胞减少和粒细胞缺乏。
氯吡格雷原料药研究
氯吡格雷的原料药研究一、确定目标化合物在研究血栓形成的过程中发现，血小板是血栓形成的必需物质，所以可以研发能抑制血小板聚集的药物。
进一步发现，二磷酸腺苷(ADP)参与介导血小板的聚集过程，ADP受体位于血小板膜上。
所以可以把ADP受体作为药物作用的靶点，通过寻找可以作为ADP受体拮抗剂的药物，来达到抑制血小板聚集的目的。
在寻找先导化合物的过程中发现，噻吩吡啶类候选药物在口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物,该代谢物可以较好地特异性拮抗血小板膜上的ADP受体，继而抑制ADP与其结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb／IIIa 复合物的活化，最终抑制血小板的聚集；同时还可以减弱其他激活剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。
噻氯匹定是该家族中的第一个成员，噻氯匹定在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。
但噻氯匹定可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等副作用，故应慎重使用。
在对噻氯匹定的优化过程中发现：噻氯匹定的乙酸衍生物S构型在药效上强于噻氯匹定，而安全性和耐受性则更胜一筹，与阿司匹林相似，后命名为氯吡格雷。
二、合成路线的设计及优选通过查阅相关文献发现，其合成路线最主要有以下两种：1）以2-噻吩乙胺为起始原料，连接手性或消旋的取代苯乙酸甲酯侧链，再拼合吡啶环，消旋体拆分（用(-)-樟脑-10-磺酸拆分），得到氯吡格雷。
2）以邻氯苯乙酸和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶为起始原料，连接手性或消旋的取代苯乙酸甲酯侧链，消旋体拆分（用(-)-樟脑-10-磺酸拆分），得到氯吡格雷。
其中，第2种路线反应步骤少，各步骤的收率高，适合工业化生产。
但是，在a-溴代侧链邻氯苯乙酸甲酯时，按照通常的溴化方法，反应温度高达130℃以上，可操作性很低。
研究发现在溴的回流温度60～70℃左右，反应也能顺利进行，在收率相差不大的情况下，大大提高了操作的便利，使之更有利于工业化生产。
氯吡格雷抵抗相关因素的研究进展
Ａ．Ｗｉｓｏｚｏ∞ｋ
ｗｉｔｈ
ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ ｏｆ １５０
ｏｒ
７５
ｐｈｎｓｐｈｎｒｙｌａｔｉｅｎ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｏｐｉｄｏｇｒｅｌ
ｍｇ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｍｌｆｏｒ ３０
ｄａｙｓ［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔ
ｗｉｔｈ
Ｊ，２００７，２８：１８１４・１８１９．
ａ
ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
ｃｌｏｐｌｄｏｇｒｏｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ；ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ
・通讯作者：陈玉国，山东大学齐鲁医院急诊科，教授，博士生导师，研究方向：急性冠脉综合征的基础和临床研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｎ９１９０８５＠１２６．ｃｏｒｎ
Ｑ池Ｈｏｓｐｉｔａｌ旷Ｓｈａｎｄｏｎｇ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，五砌２５００１２，Ｃｈｉｎａ）
中图分类号：Ｒ９７３＋．２ 文献标识码：Ａ
文章编号：１００４－３９３４（２００９）０６－０９９１－０４
摘要：
ｌｌ鑫床上部分冠状动脉性心脏病患者未从氯吡格雷抗血小板治疗中获益，这就是氯吡格雷抵抗现象。氯吡格雷抵抗反
ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｓｃｍｉｎ
ＣＤ，Ｗｉｖｉｏｔｔ
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ｍｅＵｉ船［Ｊ】．Ａｎｅｒｌｏｅｄｅｒ
Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｄ，２００６，２６
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ｐｌａｔｔｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｍａｇｎｉｔｕｄｅ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ
氯吡格雷抵抗的测定方法及发生的相关性因素研究
一、氯吡格雷抵抗的测定方法
4
血栓弹力图（TEG）可以对血液中的凝血因子、 血小板、纤溶等变化进行全过程动态监测，在冠心 病抗栓治疗、评估血小板活性和观察抗血小板聚集 效果等方面能够起到不可替代的作用。 通过TEG检测指标可以计算血小板抑制率从而确 定出氯吡格雷抵抗程度，是目前判断氯吡格雷抵抗 较准确的测定方法。
二、氯吡格雷抵抗的影响因素研究
16
研究二： 选取行PCI术的ACS患者648例，所有患者术前给予氯吡格雷300mg负荷剂量，术后 给予75mg维持剂量治疗。 术后14-18h应用血栓弹力图检测血小板功能，将ADP诱导的血小板抑制率<30％定 义为氯吡格雷抵抗并进行分组。 比较氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷非抵抗组临床资料、术前常规生化指标水平、PCI术 基本特征和术后6个月主要心血管事件发生率。
二、氯吡格雷抵抗的影响因素研究
7
研究一： 选择非急症PCI术的住院患者112例，以5μmol/L的ADP诱导的血小板聚集抑制率 <10% 定义为氯吡格雷抵抗，血小板聚集抑制率>10%定义为氯吡格雷反应性正常。 血小板聚集抑制率=[(MPAR服药前-MPAR服药后)/MPAR服药前]×100%。
Nguyen T A, Diodati J G, Pharand C. Resistance to clopidogrel: A review of the evidence. Journal of the American College of Cardiology, 2005, 45(8):1157-1164.
（MPAR：血小板最大聚集率）
根据PCI后第5d是否对氯吡格雷抵抗，将患者分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷反应正
常组。
任可,宋耀明,何作云,等.冠心病患者冠状动脉介入治疗术后氯吡格雷抵抗的发生率及影响因素.第三军医大学学报,2011,33(05):535-539.
氯吡格雷 代谢基因
氯吡格雷代谢基因
【实用版】
目录
1.氯吡格雷的概述
2.氯吡格雷的代谢基因
3.氯吡格雷代谢基因的作用
4.氯吡格雷代谢基因的研究意义
正文
氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防和治疗心血管疾病。
它的作用机制是通过抑制血小板聚集，降低血栓形成的风险。
然而，氯吡格雷在体内的代谢过程却并不完全清楚，这限制了我们对其作用机制的深入理解。
近年来，科学家们发现，氯吡格雷的代谢与一种名为 CYP2C19 的基因有关。
CYP2C19 是一种肝脏酶，主要负责药物在体内的代谢。
在人体内，氯吡格雷首先被 CYP2C19 代谢为活性代谢物，然后再被进一步代谢为无活性的代谢物，最后排出体外。
CYP2C19 基因有多种变异型，这些变异型对氯吡格雷的代谢能力有所不同。
其中，CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 是两种常见的变异型，它们分别对应着氯吡格雷代谢的高效和低效。
研究发现，CYP2C19*2 基因型的个体对氯吡格雷的反应更好，能够更有效地预防血栓形成。
相反，CYP2C19*3 基因型的个体对氯吡格雷的反应较差，血栓形成的风险较高。
因此，研究氯吡格雷代谢基因的作用，可以帮助我们更好地理解氯吡格雷在体内的代谢机制，为临床治疗提供更个性化的方案。
例如，对于CYP2C19*3 基因型的患者，可能需要调整氯吡格雷的剂量或选择其他抗血小板药物，以达到更好的治疗效果。
总的来说，氯吡格雷代谢基因的研究对于我们理解氯吡格雷的作用机制，以及优化治疗方案具有重要的意义。
抗血小板药物氯吡格雷引发出血的机制研究
抗血小板药物氯吡格雷引发出血的机制研究研究背景遗传因素是氯吡格雷反应多样性的重要内在机制之一。
既往研究多集中于探讨氯吡格雷代谢通路上各基因多态性位点与氯吡格雷反应多样性导致缺血事件是否相关,而与出血事件的关联性目前尚未明确。
研究目的本研究首先拟探讨各基因多态性位点与ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous transluminal coronary intervention, PCI)术后出血风险的相关性。
在确定与出血相关的SNP位点后,拟建立基因风险评分(genetic risk score, GRS),探讨GRS对出血风险的预测价值。
方法2011年1月到2012年9月,连续入选中国医学科学院阜外医院诊断为STEMI,并行PCI的患者510例。
所有患者于PCI术后第二天留取血标本,进行基因检测。
ABCB1与P2RY12基因多态性位点的数据获自HapMap中国汉族人群数据库(HapMap Data Rel 27 PhaseⅡ+Ⅲ, Feb09, on NCBI B36 assembly, dbSNP b126),进行tag SNP挑选；CYP2C19与PON1基因多态性位点的选择依据既往文献中报道其可能与氯吡格雷代谢或出血事件存在相关性。
使用多重高温连接酶检测反应技术(imLDR)进行ABCB1、 CYP2C19、PON1、P2RY12基因多态性位点的分型。
所有入选患者均正规服用双联抗血小板药物(阿司匹林+氯吡格雷,dual antiplatelet therapy, DAPT)12个月,并进行为期一年的临床随访。
主要疗效终点是主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE),包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(myocardial infarction, MI)、非计划性靶血管血运重建(target vessel revascularization, TVR)和支架内血栓(stentthrombosis, ST)。
氯吡格雷及其非活性代谢物的比格犬体内药动学研究的开题报告
氯吡格雷及其非活性代谢物的比格犬体内药动学研究的开
题报告
一、研究背景
氯吡格雷（Clopidogrel）是一种ADP受体拮抗剂，通过抑制血小板聚集作用来预防血栓形成。
该药物已广泛应用于心脑血管疾病的治疗，如心肌梗死、冠心病、中风等。
然而，由于药代动力学方面的差异，常常出现临床上对氯吡格雷无反应或耐药的现象，从而影响疗效。
因此，对氯吡格雷的药代动力学研究变得愈加重要。
二、研究目的
本研究旨在探究氯吡格雷在比格犬体内的药代动力学参数，包括吸收、分布、代谢、排泄等过程，同时还将研究其非活性代谢物在体内的药代动力学特征，为进一步深入了解该药物的作用机制以及优化其应用提供参考。
三、研究方法
1.实验动物：选取健康的比格犬10只，体重范围为15-20kg。
2.药物给药：将氯吡格雷按照每只25mg/kg的剂量口服给药，收集血液、尿液和粪便样本，分别测定其浓度。
3.药代动力学分析：采用WinNonlin软件对所采集的药物浓度数据进行药代动力学分析，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等参数。
4.数据统计分析：使用SPSS软件进行数据的统计学处理和分析，得出各参数的平均值和标准差等统计数据。
四、研究意义
该研究将有助于深入了解氯吡格雷在比格犬体内的药代动力学过程，为优化该药物的治疗应用提供依据。
同时，也将为后续药物的临床应用以及动物模型的建立提供参考。
氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中的研究分析
氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中的研究分析以缺血性脑卒中为研究病症，对氯吡格雷在其中的应用进展进行分析。
通过阐述氯吡格雷的特点及作用机制分析其在临床中的基本应用，并与其他抗血小板聚集常用药进行比较分析其优势，并对氯吡格雷对急性缺血性脑卒中患者炎性水平及血管内皮的影响进行研究。
标签：氯吡格雷；急性缺血性脑卒中；抗血小板1 氯吡格雷特点及作用机制1.1氯吡格雷特点氯吡格雷为临床常用口服抗血小板药物，其作用与氯吡格雷原形无关，主要经肝内细胞色素P450生物转化形成的代谢产物的作用，可选择性不可逆阻断血小板膜表面ADP P2Y12受体，使受体相耦联的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的纤维蛋白结合位点隐藏，因此对纤维蛋白原和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合产生间接抑制作用，阻止血小板进一步聚集。
氯吡格雷为新型噻吩吡啶药物，可直接抑制ADP与ADP受体结合，并选择性抑制ADP诱导的血小板聚集，进而对ADP依赖性蛋白Ⅱb/Ⅲa受体复合物激活有较强的抑制作用。
另外氯吡格雷还能够阻断血小板激活后级联放大反应，抑制非ADP激动剂所诱导的血小板聚集，不可逆抑制ADP受体，当与血小板结合后，可直接使血小板凋亡。
1.2氯吡格雷药动力学氯吡格雷通常口服给药，口服后吸收时间较短，摄入75mg可在1h内达峰值浓度，半衰期8h，1/2由肾排出，1/2由粪便排出，其生物活性必须依靠肝脏P450 1A及3A酶系统代谢后才可具备。
食物对氯吡格雷生物利用度无影响，药物至血液后蛋白结合率达98%。
其活性代谢物可在短时间内与血小板结合，并不可逆抑制血小板，通常口服用药2h后即对血小板开始发挥抑制作用，效果依赖剂量，用药5h后达最大抑制强度，并持续24h，用药75mg/d，持续治疗3～7d后血压浓度可达血小板聚集稳定状态，约40%～60%的血小板被有效抑制，出血时间较用药前延长1.5～2倍，375mg剂量可在30min后对50%的血小板产生抑制，停药后5d内血小板可恢复，与血小板的更新速率基本相同。
氯吡格雷抵抗的研究现状
血小板聚集 ， 记录阻抗变 化的速率和 幅度。此法快 捷， 操作简单 ， 可以克服透光率集合度测定因浑浊对 结果的影响等因素， 但仍有一些缺点 ， 比如其对小的 聚集物敏 感度 差 ， 每次 测定后 需要 清洗 电极 等缺 点 。 ２ ３流 式细 胞 仪 检 测 可 快 速 检 测 抗 凝 血 、 释 全 ． 稀 血、 人工 介质 中悬 浮 的少 量血 小 板 。通 常血 小 板 与 联接不同光谱荧光素的两种单克隆抗体（ ｏ ｂ） Ｍ Ａ ｓ 反 应 。Ｍｏ ｂ Ａ ｓ除 可 以 和 未 被 活 化 血 小 板 的 糖 蛋 白 （ Ｐ） Ｇ ｓ结合外 ， 某些激活依赖 Ｍ Ａ ｓ ｏ ｂ 可检测 Ｇ ｓ Ｐ 构 象 变化 （ Ｐ Ｃ 如 Ａ １可检测 Ｇ ／ ） ＰＩｂ ｍａ 或颗 粒 膜蛋 白 １ 表达（ 如抗 Ｐ选择素 ） ． 。流式细胞仪可有效评估离 体血小板活化程度及评价体外使用致聚剂后血小板 的敏感性 。以 Ｖ Ｓ Ａ Ｐ指数 作 为氯 吡 格雷 抵 抗 的评 判 标准 ， Ｖ Ｓ 若 Ａ Ｐ指数 低 于 ５ ％ 则评 判 为 氯 吡格 雷 抵 ０
１０是 目 前 检 测 血 小 板 功 能 应 用 最 多 的 方 法 之 ０
Ｐ Ａ １０ Ｆ ． 模仿体内血管损伤时的止血环境 ， ０ 它 是微 处理 器控 制 的仪器 ， 于血小 板 异常 的筛 选 、 用 抗 血小 板药 物治 疗 的检 测 、 科 手术 过 程 中初 级 止 血 外 的评 价 Ｊ Ｆ ．０ 。Ｐ Ａ １０具有 重 复性 好 、 作 简便 、 血 操 全
中国循证心血管 医学杂志 ２ １ 年 ｌ ０ １ ０月第 ３卷 第 ４期
Ｃ ｉ Ｅ ｉ Ｂ ｓｄＣ ｒｉｖｓ Ｍｅ ， ｃｏｅ ，０ １ Ｖ １３， ０４ ｈｎＪ ｖｄ ａｅ ａ ｏａｃ ｄ Ｏ ｔ ｒ２ １ ， ｏ． Ｎ ． ｄ ｂ
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PCI-CURE研究
该研究是CURE研究中对2658名进行PCI的患者进行的亚组研究。 病人随机分为2组接受双盲试验：一组服用氯吡格雷加标准治疗（含 阿司匹林），另一组服用安慰剂加标准治疗（含阿司匹林）。 病人预先给予阿司匹林及试验药物，中位时间为10天；经PCI治疗 后，大多数病人接受了氯吡格雷或噻氯匹定的治疗，持续4周；然后 再用试验药物平均达8个月。 结果显示，氯吡格雷组（在PCI治疗前后）总的心源性死亡及心梗发 生率降低31%（P=0.002）。与单用阿司匹林相比，对于行PCI 的不稳定性心绞痛或非ST段抬高性心梗患者，预先给予氯吡格雷加 阿司匹林对减少心血管事件发生是有好处的。术后维持应用至少一个 月或更长的时间以降低主要心血管事件的发生率。 ACC/AHA推荐对进行PCI的病人应常规应用氯吡格雷。 因为氯吡格雷与阿司匹林联合应用时，有增加外科手术出血的危险。 对于即将行CABG的病人来说，至少应在手术前5天停用氯吡格雷， 最好在7天内不服用氯吡格雷。
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CLASSICS研究
冠脉支架术后负荷与非负荷剂量氯吡格雷联合阿司匹林以 及噻氯匹定联合阿司匹林安全性的双盲对照研究。 此实验调查了1020名患者，分为三组：氯吡格雷负荷剂 量组；氯吡格雷组；噻氯匹定组。支架植入1-6小时后开 始用药，持续28天。 结果显示，无论是否加用首剂负荷量，氯吡格雷的耐受性 比噻氯匹定要好。三组中发生支架血栓或严重并发症的概 率无差异。
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CURE研究
在CURE中随机研究12562名出现症状24小时内就诊的 不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗塞患者。 所有的患者均使用包括阿司匹林在内的标准治疗，并在出 现症状24小时内给予安慰剂或氯吡格雷（首剂负荷量 300mg随之75mg/d),随访3-12个月。 结果显示，安慰剂组的心源性死亡、心梗、中风的发生率 为11.5%，而氯吡格雷为9.3%（相对危险下降20%， p<0.001）. 氯吡格雷组（3.7%)严重出血及非致命的小出血较安慰 剂组（2.7%）增多（p=0.003),但没有危及生命的DP受体拮抗剂
相关研究
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CAPRIE研究
19185名新近发生缺血性中风或心肌梗塞或有症状的外 周动脉疾病的病人随机分为两组：分别接受阿司匹林 325mg/d或氯吡格雷75mg/d；随访1-3年。 结果显示，阿司匹林组缺血性脑卒中、心梗、血管性死亡 的发生率5.83%，氯吡格雷组5.32%（P=0.043）， 表明氯吡格雷组较阿司匹林组相对危险性降低26%。 氯吡格雷组出现皮疹或腹泻不良反应较阿司匹林组稍多， 而阿司匹林组出现出血不良反应较氯吡格雷组稍多。与噻 氯匹定不同，服用氯吡格雷后出现白细胞减少的例数较阿 司匹林无升高。