中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识(最全版)
肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识(2023版)
· 指南与共识·肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识（2023版）中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理专家委员会 中国医师协会器官移植医师分会中华医学会器官移植学分会 国家肝脏移植质控中心【摘要】 肝移植受者的长期存活和生存质量很大程度上取决于术后中长期健康管理和免疫抑制方案。
长期服用免疫抑制剂可导致受者出现肾损伤、代谢性疾病和新发恶性肿瘤等严重并发症，甚至增加肝癌肝移植术后肿瘤复发风险。
目前肝移植受者常用的免疫抑制方案以钙调磷酸酶抑制剂（CNI ）为基础，但是CNI 引起的肾脏毒性、神经毒性和促进肿瘤复发等问题极大地影响了受者预后，近年来临床逐渐减少其用量并寻求替代药物。
近年来使用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi ）为基础的免疫抑制方案逐渐增多，国内外多部指南均对肝移植受者使用mTORi 给出了指导意见。
为了更好地为国内肝移植临床医师提供参考，中国器官移植发展基金会组织国内经验丰富的移植专家，结合已发表的国内外指南、共识和研究进展，经广泛征求意见，共同制订本专家共识。
【关键词】 肝移植；免疫抑制；雷帕霉素；西罗莫司；依维莫司；肿瘤复发【中图分类号】 R617, R979.5 【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2023）06-0001-16Chinese expert consensus on clinical application of inhibitors of mammalian target of rapamycin in liver transplant recipients (2023 edition) Committee of Health Management for Organ Transplant Recipient of China Organ Transplantation Development Foundation, Branch of Organ Transplant Physicians of Chinese Medical Doctor Association, Branch of Organ Transplant of Chinese Medical Association, National Center for Healthcare Quality Management in Liver Transplant.Corresponding authors: Huo Feng, General Hospital of Southern Theater Command of PLA, Guangzhou 510010, China, Email:*****************Xu Xiao, Zhejiang University School of Medcine, Hangzhou 310003, China, Email: ************.cnYe Qifa, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430026, China, Email: *****************Xue Wujun, First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710061, China, Email: xwujun126@【Abstract 】 The long-term survival and quality of life of liver transplant recipients largely depend on long-termhealth management and immunosuppression regimen after surgery. Long-term use of immunosuppressants may lead to severe complications, such as kidney injury, metabolic diseases and new malignant tumors, and even increase the risk of liver cancer recurrence after liver transplantation. At present, common immunosuppressive regimens in liver transplant recipients are delivered based on calcineurin inhibitor (CNI). However, renal toxicity, neurotoxicity and increased tumor recurrence caused by CNI have significantly affected clinical prognosis of the recipients. In recent years, the dosage of CNI has been gradually reduced and alternative drugs have been explored. Recently, the use of immunosuppressive regimens based on mammalian target of rapamycin inhibitor (mTORi) has been gradually increased. Multiple domestic DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023167基金项目：中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理专项基金（COTDF-020004）通信作者：霍枫（510010 广州，中国人民解放军南部战区总医院，Email: *****************）；徐骁（310003 杭州，浙江大学医学院，Email: ************.cn ）；叶啟发（430026 武汉，武汉大学中南医院，Email: *****************）；薛武军（710061 西安，西安交通大学第一附属医院，Email: ******************.cn ）第 14 卷 第 6 期器官移植Vol. 14 No.6 2023 年 11 月Organ Transplantation Nov. 2023 and international guidelines have provided guidance on the use of mTORi in liver transplant recipients. China Organ Transplantation Development Foundation organized experienced transplant experts in China, combined with published guidelines, consensus and research progress at home and abroad and solicited extensive opinions to jointly formulate this expert consensus, aiming to provide reference for liver transplant clinicians in China.【Key words】Liver transplantation; Immunosuppression; Rapamycin; Sirolimus; Everolimus; Tumor recurrence肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法。
肾移植规范
肾移植受者的诊治执行规范I 免疫抑制治疗1 诱导治疗1.1 推荐在肾移植术前或术中即开始联合应用免疫抑制药物。
1.2 推荐将使用生物制剂进行诱导治疗纳入到肾移植受者（Kidney Transplant Recipient, KTR）初始的免疫抑制方案中。
1.2.1 推荐白介素2受体拮抗剂（IL2Ra）作为诱导治疗的一线用药。
1.2.2 对于有高排斥风险的肾移植受者，建议使用抗淋巴细胞制剂而不是白介素2受体拮抗剂。
2 初始维持阶段的免疫抑制药物2.1 推荐维持疗法中，联合使用免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂（CNI）和抗增殖药物，包含或不包含糖皮质激素。
2.2 建议将他克莫司作为CNI一线用药。
2.2.1 建议在肾移植术前或术中就开始使用他克莫司或环孢素A（CsA），而不是等到移植肾功能开始恢复才开始使用。
（2D 他克莫司；2B 环孢素A）2.3 建议将麦考酚酯作为抗增殖药物的一线用药。
2.4 对于低排斥风险的患者和接受过诱导治疗的患者，建议移植术后1周内可停止使用糖皮质激素。
2.5 如要使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi），推荐在移植肾功能完全恢复、手术伤口愈合之后使用。
3 长期维持阶段的免疫抑制药物3.1 如未发生急性排斥反应，建议移植术后2~4个月内采用最低维持剂量的免疫抑制药物。
3.2 建议持续应用CNI，而不是停药。
3.3 如果移植后一周仍在使用泼尼松，建议继续使用而不是停药。
4 减少药品费用的策略4.1 如果因为费用问题而无法进行移植，则可以采取合理的降低药物费用的策略。
相比透析而言，移植后即使使用较低级别的药物也可以维持相对较长的预期寿命和较高的生活质量。
4.1.1 建议可以采取的降低药物费用的策略包括：_ 将生物制剂诱导限制于有高排斥风险的肾移植受者。
_ 使用酮康唑来减少CNI的剂量。
_ 使用非二氢吡啶类的钙离子通道阻滞剂（CCB）来减少CNI的剂量。
_ 使用硫唑嘌呤替代麦考酚酯。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其抑制剂与肾脏疾病的研究进展
但 是 ， Ｔ Ｒ是 一种 普遍存 在 的激酶 ， ｍＯ 雷帕 霉素抑 制 剂 同时
也 阻止几乎所有的细胞类型 ， 包括 肾细胞 。
个具有 小 Ｇ Ｐ Ｓ Ｔ ａｅ活性的蛋 白 ． 细胞 中的 Ｒ ｅ ｈ ｂ～Ｇ Ｐ呈活 Ｔ 性 状 态 。， Ｃ Ｉ ２是 Ｇ Ｐｉ 激 活蛋 白 ， 作 用 于 Ｒ ｅ １ ｓ Ｔ ｒｅ ｓ 它 ｈｂ—Ｇ Ｐ使 Ｔ
用雷帕霉素 ｌ－２。 】１ ］
▲南方 医科大学在读 博士研 究生
△通信 作者。科 主任 ， 授 ， 教 博士研 究生导师 ； Ｅ—ｍ ｉ ｗ ｉａｂ ＠ ａｌ ｅｌ ｎｏ ： ｉ
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广东医学
２ １ ９月 第 ３ ０ ２年 ３卷第 １ ８期
年 ，ｒ ｎ Ｂｏ 等证 实并克 隆 了哺乳 动物 Ｔ Ｒ基 因， ｗ Ｏ 其产 物 只有
一
抑 制蛋 白家族 。 非磷 酸化 时则抑制 真核 细胞翻 译起 始 因子 ４ （ Ｉ４ ） Ｅ ｅＦ Ｅ 活性 。ｍ Ｏ Ｔ Ｒ活化并磷酸化 ４ Ｂ ， Ｅ Ｐ 然后 由 ｅＦ Ｅ、 ｌ４
ｅＦ Ｇ 一 种 支 架 蛋 白 ） ｌ４ Ｒ Ａ 螺 旋 酶 ） ｅＦ 形 成 Ｉ４ （ 、ｅＦ Ａ（ Ｎ 和 ｌ３
诱 导 肾 小 管 上 皮 细 胞 凋 亡 的 双 重 作 用 …。 值 得 注 意 的
Ｔ Ｃ ／ Ｓ ２复合物 的调 节， ｍ Ｏ Ｓ １Ｔ Ｃ 是 Ｔ Ｒ信 号的正调节物 ］ 。生
长 因子 还 可 以通 过 细 胞 外调 节蛋 白激 酶 （ Ｒ Ｅ Ｋ）一Ｒ Ｋ— Ｓ ＴＣ Ｓ ２一ｍ Ｏ Ｃ 信 号通路调 节 ｍ Ｏ Ｃ ＴＲ １ Ｔ Ｒ １活性。Ｅ Ｋ或 Ｒ Ｋ Ｒ Ｓ 在一个特定 的位 置通 过磷 酸化 ｒ Ｃ 。 ｒ ｃ失去 活性进 而 Ｉ ２使 ｒ Ｓ Ｓ
肾脏疾病与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及抑制剂的研究进展探讨
在肾移植患者发 生急性 肾损 伤状 况 的时候 ，可 以在短 时间 内对其予 以间断使用。
３ 结 语
雷 帕霉素作 为 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ特异性 抑制 剂 ，不 会抑 制任 何 其 他蛋 白激 酶 ，只具 有抑 制 ｍＴ Ｏ Ｒ 的功效 ，因为 雷帕霉 素 对 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ的特异性 比较 高 ．其 已经建立 了 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ在疾病发 病机 制与 细胞生物学 中的重要作用 ：同时 ，Ｍｔ ｏ ｒ ｃ １ 能够对细胞 自
【 关键词 】 肾脏疾病 ；哺乳动物 ；雷帕霉素靶蛋 白； 抑 制剂 ｔ 【 中图分类号 】Ｒ ６ ９ ２ 【 文献标识码 】Ｂ 【 文献编号 】Ｉ Ｓ Ｓ Ｎ ． ２ ０ ９ ５ ． ８ ２ ４ ２ ． ２ ０ １ ６ ． １ ０ ． ７ ８ ７ ６ ． ０ ｌ
作为 肾小管上皮 细胞通 过表 型改变 转 变成成 纤 维细胞 的过 程 ，而 通 过 管 状 基 底 膜 迁 移 成 纤 维 细 胞 会 向 问 质 转 变 。 Ｔ Ｏ Ｒ不 仅 具 有 肾 小 球 肥 大 功 效 ，还 具 有 促 进 系 膜 基 质 增 急性 肾小 管损 伤恢 复 的关键 在 于健存 肾小 管上 皮 细胞 ｍ 具 备 的恢 复能 力 、增 殖 能 力 的 高 低 ．而 对 于 雷 帕 霉 素 免 疫 生 、促进基地膜增厚 以及促进基质蛋 白合成等一系列作用 。 抑制 特性 的广 泛 应 用 ．主 要 是 为 了 抑 制 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ 介 导 的 Ｔ细 ２ ． ２非糖尿病慢性肾病 近 年 来 。关 于 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ在其他 肾脏疾病 模 型 中的作 用研 胞 克隆与增 殖 ；但是 ，因为 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ是一 种常 见 激酶 ．因此 究报道逐年增 多 ，诸 多研 究结 果显示 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ抑 制剂 在非 糖 雷帕霉素抑制剂对于一些常见的细胞 类型具有 阻止功效。 尿病慢性 肾病 中具有 延缓 肾小 管 间质 炎症 、促 进纤 维化 细 相关研究 中报 道 中明确 提 出，急性 肾损伤 动物 模 型的
西罗莫司药学特点及其在肾移植中的应用
总结
• 目前没有公认的较为详细的 mTORi治疗方案指南，各个中心也只是按照自
身经验进行方案的调整。如今个体化治疗渐渐成为临床主流， 转换时间、 合并用药情况、患者存在的危险因素等将会影响到转换方案的制定，因此 需要考虑多种因素， 对于是否给予负荷剂量、mTORi浓度控制范围如何、 其他免疫抑制药如何选择等问题仍需要长时间的临床研究来证实 .
代谢产物与西罗 莫司原形相比的 免疫抑制活性 <10％。
排泄：西罗莫司的全身清除率为 127至240 mL /小时/ kg 。在西罗 莫司的口服制剂清除中表现出较 大的个体差异，据报道亚洲人与 黑人患者相比，黑人患者的清除 率高出45％。
西罗莫司主要在粪便中排泄，尿 中百分比很小，每日一次给药， 西罗莫司的消除半衰期为57至63 小时[4]。
诱发淋巴瘤和其他恶性肿瘤、尤其是皮肤癌、应减 少在阳光下和紫外线下接触
头痛、失眠、情绪不稳定、焦虑，偶有心悸、晕厥、 房颤、心动过速等 恶心、呕吐、腹泻，严重者出现消化性溃疡 血小板减少、白细胞减少、血红蛋白降低 切口愈合不良、蛋白尿、痤疮、皮疹、听力障碍、 白内障等
药物相互作用
药
似乎四联的
方案（低剂
量CNI+SRL+
低剂量 MMF+GC） 比三联方案 表现出了在 急性排斥发 生率、移植 物存活率方 面的优势， 但长期结果 仍未知。
结论：三联方案CNI+MMF+ST其中使用CsA的患者，转换为SRL 可能会受益；而对于将MMF转换为SRL时，CNI剂量可以适当减 少；由包含SRL与低剂量CNI的四联组合方案也是一个有前途的 疗法，等待将来更长后续临床试验来阐明其优越性。对于患者
常见不良反应类型 肾毒性 肝毒性 内分泌紊乱 感染
雷帕霉素在移植物抗宿主病防治中作用的研究进展
雷帕霉素在移植物抗宿主病防治中作用的研究进展
王丹;魏锦;冯一梅;张曦
【期刊名称】《中国实验血液学杂志》
【年(卷),期】2024(32)1
【摘要】移植物抗宿主病(GVHD)降低异基因造血干细胞移植后患者的疗效和生活质量,特别是激素耐药的GVHD,探索新的防治策略至关重要。
雷帕霉素通过抑制mTOR信号通路,在急、慢性GVHD的预防和治疗中均显示出一定的临床优势。
另外,雷帕霉素可以调节T细胞、B细胞、树突细胞、骨髓来源的抑制细胞等细胞亚群,阐明了其有效防控GVHD的机制。
本文就mTOR抑制剂雷帕霉素防治GVHD 的最新研究进展作一综述,同时就如何优化使用雷帕霉素提出新的思考。
【总页数】6页(P302-307)
【作者】王丹;魏锦;冯一梅;张曦
【作者单位】川北医学院附属医院血液科;陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)血液病医学中心
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路在心脏发育和重构中作用的研究进展
2.IL-10在移植物抗宿主病免疫调节作用中的研究进展
3.自噬相关哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路在脊髓损伤中的作用研究进展
4.内皮损伤在移植物抗宿主病发生发展
中作用的研究进展5.雷帕霉素及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在免疫调节中的作用研究进展
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肾移植标准[指南]
![肾移植标准[指南]](https://img.taocdn.com/s3/m/2dcbdb35580102020740be1e650e52ea5518ce71.png)
肾移植受者的诊治执行规范I 免疫抑制治疗1 诱导治疗1.1 推荐在肾移植术前或术中即开始联合应用免疫抑制药物。
1.2 推荐将使用生物制剂进行诱导治疗纳入到肾移植受者（Kidney Transplant Recipient, KTR）初始的免疫抑制方案中。
1.2.1 推荐白介素2受体拮抗剂（IL2Ra）作为诱导治疗的一线用药。
1.2.2 对于有高排斥风险的肾移植受者，建议使用抗淋巴细胞制剂而不是白介素2受体拮抗剂。
2 初始维持阶段的免疫抑制药物2.1 推荐维持疗法中，联合使用免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂（CNI）和抗增殖药物，包含或不包含糖皮质激素。
2.2 建议将他克莫司作为CNI一线用药。
2.2.1 建议在肾移植术前或术中就开始使用他克莫司或环孢素A（CsA），而不是等到移植肾功能开始恢复才开始使用。
（2D 他克莫司；2B 环孢素A）2.3 建议将麦考酚酯作为抗增殖药物的一线用药。
2.4 对于低排斥风险的患者和接受过诱导治疗的患者，建议移植术后1周内可停止使用糖皮质激素。
2.5 如要使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi），推荐在移植肾功能完全恢复、手术伤口愈合之后使用。
3 长期维持阶段的免疫抑制药物3.1 如未发生急性排斥反应，建议移植术后2~4个月内采用最低维持剂量的免疫抑制药物。
3.2 建议持续应用CNI，而不是停药。
3.3 如果移植后一周仍在使用泼尼松，建议继续使用而不是停药。
4 减少药品费用的策略4.1 如果因为费用问题而无法进行移植，则可以采取合理的降低药物费用的策略。
相比透析而言，移植后即使使用较低级别的药物也可以维持相对较长的预期寿命和较高的生活质量。
4.1.1 建议可以采取的降低药物费用的策略包括：_ 将生物制剂诱导限制于有高排斥风险的肾移植受者。
_ 使用酮康唑来减少CNI的剂量。
_ 使用非二氢吡啶类的钙离子通道阻滞剂（CCB）来减少CNI的剂量。
_ 使用硫唑嘌呤替代麦考酚酯。
肾上腺癌骨转移治疗方案
一、引言肾上腺癌是一种起源于肾上腺皮质或髓质的恶性肿瘤，具有高度侵袭性和转移性。
骨转移是肾上腺癌晚期最常见的并发症之一，严重影响患者的生存质量和生命安全。
针对肾上腺癌骨转移的治疗方案主要包括药物治疗、放射治疗、手术治疗和综合治疗等。
本文将对肾上腺癌骨转移的治疗方案进行详细阐述。
二、药物治疗1. 靶向治疗药物（1）mTOR抑制剂：mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是细胞生长、增殖和代谢的关键调控因子。
mTOR抑制剂如依维莫司、西罗莫司等，可抑制肿瘤细胞生长、增殖和转移。
适用于晚期肾上腺癌骨转移患者。
（2）血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂：VEGF是促进血管生成的重要因子，VEGF抑制剂如贝伐珠单抗、索拉非尼等，可抑制肿瘤血管生成，减少骨转移的发生。
适用于晚期肾上腺癌骨转移患者。
2. 化疗药物化疗药物在肾上腺癌骨转移治疗中具有一定的疗效，但副作用较大。
常用的化疗药物包括：（1）多柔比星：是一种广谱抗癌药物，适用于晚期肾上腺癌骨转移患者。
（2）卡培他滨：是一种口服抗癌药物，适用于晚期肾上腺癌骨转移患者。
三、放射治疗放射治疗是肾上腺癌骨转移治疗的重要手段，可缓解骨痛、防止病理性骨折和减少肿瘤细胞负荷。
放射治疗方式包括：1. 外照射放疗：采用直线加速器或伽马刀等设备，对肿瘤部位进行照射。
2. 近距离放疗：采用放射源直接植入肿瘤部位，提高局部治疗效果。
3. 放射性核素治疗：将放射性核素注入体内，使肿瘤组织吸收放射性核素，达到治疗目的。
四、手术治疗手术治疗主要针对肾上腺癌原发灶，对骨转移治疗作用有限。
手术方式包括：1. 肾上腺癌根治术：切除肾上腺肿瘤及周围组织，适用于早期肾上腺癌患者。
2. 肾上腺癌姑息性切除术：切除部分肾上腺肿瘤，适用于晚期肾上腺癌患者。
五、综合治疗1. 药物与放疗联合治疗：将药物治疗与放疗联合应用，提高治疗效果。
如mTOR抑制剂与放疗联合治疗。
2. 药物与化疗联合治疗：将药物治疗与化疗联合应用，提高治疗效果。
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中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识（最全版）一、前言哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi)作为免疫抑制剂在临床应用已经有10多年的历史，目前用于移植后免疫抑制治疗的mTORi主要包括西罗莫司(sirolimus，SRL)和依维莫司(everolimus，EVL)，其他mTORi，如坦西莫司等仅用于抗肿瘤治疗。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是参与细胞内多个信号通路的重要物质，影响细胞生长、增殖、代谢、自噬、血管生成等诸多重要过程。
mTORi进入细胞后，在胞浆内与FK结合蛋白12(FK binding protein-12，FKBP-12)结合形成复合物，进而与mTOR结合，抑制mTOR活性，使p70S6激酶脱磷酸化而失活，从而抑制蛋白质的合成及细胞周期循环。
因此，mTORi可抑制T淋巴细胞、B 淋巴细胞的增殖、分化及抗体的形成，同时也可抑制非免疫细胞(成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞)的增殖[1]。
mTORi可以作为肾移植受者的初始治疗药物，也可以作为其他治疗方案的转换药物。
按照转换时间可将转换治疗分为早期转换(术后2～6个月)和晚期转换(术后6个月以后)；按照转换原因分为主动转换(pre-emptive/proactive)和被动转换(reactive)，主动转换用于避免可预期的钙调磷酸酶抑制剂(calcineur ininhibitors，CNI)的不良反应或用于肿瘤、病毒感染等高危人群，被动转换是指在CNI的不良反应出现后进行转换。
二、mTORi作为初始治疗药物初始给药时，可以采用CNI(慢撤除或低剂量长期合用)＋SRL＋糖皮质激素(glucocorticoid，GC)方案，其中慢撤除指CNI在4～6周内逐渐停药。
研究证明，当SRL浓度达到8～12 μg/L，撤除或联合应用低剂量CNI 将减轻CNI肾毒性，并改善移植受者的肾功能，同时不增加排斥反应风险，有助于提高移植肾长期存活率。
建议1：免疫低、中危受者和高危受者采用mTORi作为初始治疗药物时，应联合CNI类药物。
建议2：慎用于切口不易愈合的受者，包括体重指数(body mass index，BMI)>30 kg/m2、2型糖尿病、既往有广泛盆腔手术史或放疗史、既往由于前次移植或自身免疫性疾病服用GC的肾移植受者。
建议3：避免用于因局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis，FSGS)、膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MPGN)等易于复发的肾脏疾病而行肾移植治疗的受者[2]。
建议4：初始治疗采用CNI(慢撤除或低剂量长期合用)＋SRL＋GC方案具有较好的临床疗效，且相对安全。
早期研究证明，相对于环孢素A(CsA)＋霉酚酸类(mycophenolic acid，MPA)＋GC方案，SRL＋MPA[或硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)]＋GC(CNI-free)方案能显著提高肾移植受者的肾小球滤过率(glomerularfiltration rate GFR)，同时不增加活检证实的急性排斥反应(biopsy-proven acute rejection，BPAR)发生率，也不降低移植肾存活率[3,4,5,6,7,8]。
然而，之后的研究发现，以SRL为主的CNI-free方案不适合作为初始治疗方案：2007年的研究认为，相对于CNI方案，低剂量SRL方案在维护肾功能、移植物存活率和预防急性排斥反应上效果较差，且不良反应发生率增加。
随后，2009年SYMPHONY研究、2011年ORION研究等[9,10,11,12]均证实了上述结果。
建议5：由于免疫抑制强度弱或不良反应发生风险高，不推荐CNI-free 方案作为肾移植受者的初始治疗方案。
建议6：目前较少将EVL用于初始治疗方案[13,14]，应谨慎使用EVL。
三、mTORi作为转换药物mTORi作为转换药物既可用于移植后早期(术后2～6个月)，也可用于移植后晚期(术后6个月以后)。
早期一般为主动转换，晚期一般为被动转换，但也存在主动转换的情况。
无论主动转换还是被动转换都是为了减轻免疫因素(如肿瘤、病毒感染)或非免疫因素(如移植肾功能减退、心血管不良事件)等引起的并发症。
建议7：由于mTORi与CNI类药物和MPA类药物存在相互作用，在转换初期，应加强血药浓度监测。
当mTORi与MPA合用时，感染、白细胞减少、贫血等不良反应更为常见。
建议8：对于BMI>30 kg/m2、糖尿病、近期内进行较大手术、移植肾功能恢复延迟(delayed graft function，DGF)者，在保证切口愈合、GFR>40 ml/min等条件下，应至少在移植4～6个月以后再进行转换。
建议9：以下情况不宜在转换方案中应用mTORi：(1)尿蛋白>500 mg/d；(2)移植术后3个月内发生急性排斥反应；(3)急性排斥反应的病理诊断为Banff 2A；(4)难以纠正的血脂异常[15]。
(一)早期转换(early conversion)早期转换通常为主动转换，少有被动转换，所以此节主要探讨早期主动转换策略。
主动转换主要有以下优势：1．降低移植受者肾功能损害：免疫抑制剂可以引起移植肾功能损害，其中CNI为主要因素[16]，大量研究证明，由CNI转换为mTORi可以改善移植肾功能。
2．降低肿瘤发生率：肿瘤是引起移植受者长期存活率下降甚至死亡的重要原因。
Kauffman 等[17]比较了移植术后肿瘤的发生率(皮肤肿瘤＋实体瘤)，在33 249例肾移植受者中，mTORi＋CNI组的非皮肤实体瘤发生率为0.6%，而单纯应用CNI组(CsA或他克莫司)的肿瘤发生率约为前者的2倍(1.81%，P<0.01)。
3．降低高血压等心血管风险：心血管疾病是肾移植受者带移植肾功能死亡的主要原因，降低心血管的风险有助于受者的长期存活。
在一项36个月的研究中，用SRL替换CsA(保留GC)，受者的动脉压明显降低，GFR、移植物的存活率也明显优于CNI组。
建议10：主动转换适用于预防CNI引起的肾损害、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)/BK病毒感染高危受者、合并严重心血管疾病受者、肿瘤高危受者，对于免疫高危受者，建议联合使用CNI类药物。
转换适合时机为切口愈合后、GFR>40 ml/min。
建议11：目前临床采用两联方案较少[18,19]，mTORi早期转换方案应谨慎采用。
mTORi早期转换方案可以采用SRL＋MPA＋GC三联方案，其中CNI 可以采用慢撤除或直接撤除[20,21,22,23,24,25,26]。
国外研究认为，当SRL浓度谷值控制在较高水平(8～15 μg/L)时，相较于CNI组，SRL组的GFR有明显提升，且两组不良反应的发生率并没有差异[27,28]。
但是2个巴西的研究显示，SRL转换组(3个月内：10～15 μg/L，维持浓度谷值：5～15 μg/L)与CNI组的GFR并无差异，而不良反应发生率明显升高[29,30]。
国内研究认为，低浓度的SRL可以改善肾功能，且不良反应发生率无明显增加。
祁洪刚等[22]的研究认为，SRL早期转换组(4～10 μg/L)在转换1年后的血肌酐和GFR都有显著性改善(P<0.05)，该浓度范围与2010年的Smart研究的浓度维持范围相似(5～10 μg/L)，且临床获益相同。
黄洪峰等[31]的研究表明，在我国人群中，相对于CNI组，SRL组(移植后1年内SRL浓度谷值维持在6～9 μg/L，1年后调整为4～7 μg/L)血肌酐水平在转换后1、6、12、24个月都明显低于转换前(P<0.05)，且急性排斥反应发生率无增加，血脂水平上升但较易控制，其他不良反应发生率未见明显增加。
建议12：早期转换为SRL＋MPA＋GC(CNI慢撤除或直接撤除)方案是可行的，建议SRL浓度谷值控制在4～10 μg/L。
早期也可转换为EVL＋MPA＋GC三联方案，CNI可以采用慢撤除或直接撤除。
2012年的ZEUS研究[32](300例受者，随访3年)发现，早期(移植后4.5个月)由CNI转换为EVL(6～10 μg/L，4周内撤除CNI)并维持3年，肾功能可明显改善，虽然相对于对照组(CNI＋MPA＋GC)其BPAR 的发生率较高(分别为13%和4.8%，P＝0.015)，但随访3年后并没有观察到有害影响。
随后，CENTRAL等试验[26,33,34]也得到了相同的结论。
2013年一项中国研究证明，采用直接撤除CNI的方法，EVL组(5～10 μg/L)在1年、3年随访过程中，其肾功能水平均显著高于CNI组(血肌酐：P＝0.013，GFR：P<0.01)，且功能丧失率低于CNI组(分别为4.0%和6.9%)[35]。
此研究还提及在移植1年以后，EVL浓度谷值应维持在3～5 μg/L。
建议13：慢撤除或直接撤除CNI而转换为EVL＋MPA＋GC的三联方案是可行的，建议EVL浓度谷值控制在5～10 μg/L。
建议14：临床应谨慎采用四联免疫抑制方案，且在应用时需对CNI 和MPA类药物进行相应减量，避免免疫抑制过度的情况发生。
(二)晚期转换(late conversion)晚期转换多为被动转换，即在并发症已经出现后再进行转换治疗。
CONVERT研究发现，当GFR>40 ml/min时，受者的肾功能恢复更好。
对于肿瘤、BK病毒感染等高危人群或者为了避免可预期的CNI不良反应，也可以采用主动转换。
建议15：被动转换指征为肌酐爬升、活检证实的慢性移植肾肾病(chronic allograft nephropathy，CAN)、CNI肾毒性损害、器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病(Posttransplantation Lymphoproliferative disorders，PTLD)、肿瘤、CMV/BK感染。
慎用于免疫高危、尿蛋白>500 mg/d、3个月内发生BPAR的受者。
建议16：目前晚期转换为mTORi为主的两联方案的应用较少[36,37,38]，临床应慎重使用。
胡小鹏等[39]发现，对于肾移植术后发生肿瘤的受者，低浓度SRL(4～6 μg/L)联合低剂量CNI＋GC，在保护肾脏的同时降低肿瘤的复发率，且在少数复发人群中，其肿瘤的病理分级有所降低。
王长希等[40]回顾了31例移植后发生CAN的受者，认为SRL(4～8 μg/L)转换方案对于血肌酐水平<265.2 μmol/L(30 mg/L)的受者效果尤其明显，但需要注意血脂、白细胞水平、感染及脑血管事件。