药物分析 第十六章 药品质量控制中的新方法与新技术
第十六章药物分析中的新技术新方法课件
对于一些复杂样品，如生物体液、组织等，传统方法难以进行分析，而新技术新方法能够更好地应对这些挑战。
应对复杂样品的分析挑战
新型色谱技术
总结词
高效液相色谱法是一种常用的分离分析技术，具有高分离效能、高灵敏度、高选择性等优点。
详细描述
高效液相色谱法使用高压泵将流动相泵入色谱柱，通过不同物质在固定相和流动相之间的分配系数差异实现分离。该方法可用于多种类型化合物的分离分析，如离子、极性分子、手性分子等。
一种基于分子光学散射效应的检测方法
拉曼光谱法是利用拉曼散射现象测量分子振动和转动能级的变化，从而推断出分子的结构和组成。在药物分析中，拉曼光谱法可用于快速鉴别药物的化学结构和成分，以及监测药物在生物体内的代谢过程。
一种基于原子核磁性质的检测方法
核磁共振法是利用原子核的磁性质，测量原子核自旋磁矩的变化，从而推断出分子的结构和组成。在药物分析中，核磁共振法可用于深入研究药物的化学结构和组成，以及监测药物在生物体内的动态变化。
除了药物分析，质谱法还被广泛应用于食品安全、环境监测、生物医学等领域。
质谱法的优点在于其高灵敏度、高分辨率和高通量，可以同时对多种化合物进行定性和定量分析，且分析速度快、准确度高。此外，质谱法还可以提供化合物的结构信息和分子量信息，有助于化合物的鉴定和分离。
质谱法的缺点在于其仪器设备昂贵、操作复杂和维护成本高。此外，对于某些复杂基质中的低浓度样品，质谱法的干扰和基质效应可能会影响分析结果的准确性和可靠性。
代谢组学技术概述：代谢组学技术是一种研究生物体内代谢产物的组成、变化和调控的技术。它通过对代谢产物的全面分析和鉴定，揭示生物体的代谢过程和功能机制。
新型药物分析方法展望
利用人工智能和机器学习技术，实现药物分析过程的自动化和智能化，提高分析效率和准确性。
药品质量控制的新标准与新技术
药品质量控制的新标准与新技术随着科技的不断发展和全球医药业的进步，药品质量控制亦迎来了新的标准与技术。
这些新标准和技术的应用，对于保障药品的安全性、有效性和稳定性具有重要意义。
本文将探讨一些药品质量控制领域中的新标准和新技术。
一、药品质量标准的新进展随着时间的推移，药品质量标准不断完善和更新。
传统的药品质量标准主要通过药典来规范，包括药材药典、药品药典等。
然而，仅仅依靠这些传统标准已经无法满足现代药品产业的快速发展与创新需求。
因此，药品质量标准也在不断地进行更新和改进。
1. 新一代药品质量标准新一代药品质量标准的特点是综合性、科学性和国际性。
例如，国际药典（Pharmacopoeia）作为一个全球通用的药品质量标准，将各国的标准进行整合，确保药品在国际范围内具有一致的质量要求。
此外，新一代药品质量标准还在具体指标上更加严格和细致，以确保药品的安全性和有效性。
2. QbD质量设计方法Quality by Design（质量设计）是一种基于药品品质的全面、科学和系统的质量控制方法。
QbD质量设计方法通过将质量要求作为药品研发的主导原则，并采用多因素实验设计、试验设计、统计学、数学建模等方法，以实现药品品质全过程控制。
这种方法的引入，使药品质量控制更加科学化、系统化和可预测性，有利于提高药品的质量稳定性。
二、药品质量控制的新技术药品质量控制的新标准与新技术密不可分。
下面将介绍一些药品质量控制领域中的新技术。
1. 近红外光谱技术（NIR）近红外光谱技术是一种基于药品样品的特性反射谱图，通过分析光谱图的吸收和反射，以获得药品的质量信息。
近红外光谱技术非常适合药品质量控制，因为它可以非侵入式地对药品进行分析，而且分析过程快速、准确，且适用范围广泛。
近年来，近红外光谱技术在药品质量控制中的应用越来越广泛，为药品生产企业提供了一种高效和可靠的质量检测手段。
2. 质谱技术质谱技术是指通过药品样品的质荷比分析，以获取药品的质谱图谱的技术。
药物分析第十六章药品质量控制中的新方法与新技术
药物分析第十六章药品质量控制中的新方法与新技术随着科学技术的不断发展，药品的质量控制方法也在不断更新。
药品质量控制的目标是确保药品具有高纯度、高效力和良好的稳定性。
本章将介绍药品质量控制中的一些新方法和新技术，包括分析方法、质量标准和质量管理。
一、分析方法的更新1.高效液相色谱（HPLC）：HPLC是一种基于液相的分离技术，广泛应用于药物分析中。
相比传统色谱方法，HPLC具有分离效果好、分离时间短等优点。
该方法可以用于定量分析、质量控制和研究药物中的化学成分。
2.质谱法：质谱法是分析物质结构和组成的重要方法。
质谱法可以用于检测和鉴定药物中的化合物，确定其分子式和结构。
质谱法具有高灵敏度、高分辨率和高准确度的特点，广泛用于新药开发和药物质量控制中。
3.红外光谱法（IR）：红外光谱法是一种常见的药物分析方法，可以用于分析和鉴定药物中的功能基团。
这种方法通过测定物质对不同波长红外光的吸收情况来确定物质的结构和成分。
二、质量标准的更新1.国家药典：国家药典是药品质量控制的重要依据，根据药品质量控制的要求和标准编制而成。
随着药品研究和开发的不断深入，国家药典也在不断更新和修订。
2.生物学方法：随着生物技术和分子生物学的快速发展，生物学方法在药品质量控制中的地位越来越重要。
生物学方法包括细胞毒性、细胞增殖、细胞凋亡等指标的检测。
三、质量管理的更新1.质量风险评估：质量风险评估是一种系统性的方法，用于评估药品质量控制中的风险。
通过对药品生产过程的分析和评估，确定可能存在的质量风险，采取相应的措施来控制和降低风险。
2.质量控制圈：质量控制圈是一种质量管理方法，通过团队的共同努力和持续改进，实现质量的持续改善。
质量控制圈将质量控制的过程视为一个循环，包括计划、实施、监控和改进四个阶段。
4.电子数据管理系统（EDMS）：EDMS是一种基于计算机技术的数据管理系统，用于管理和存储药品质量控制的数据。
EDMS可以确保数据的完整性和安全性，并提供数据的追溯和查询功能。
药物分析--药物分析中的新技术新方法
检测器
数
据
处
毛细管恒温系统
理 系
毛 细
高压电源
统
管
（+） 缓冲液/样品
(－) 缓冲液
毛细管电泳装置示意图
在柱检测器
HPCE 是经典电泳技术与现代微柱分离相结合 的一种快速、高效的液相分离技术。具有以下特点：
1. 高效率：柱子长，故理论塔板数大。 2. 高灵敏度： CE 分离后一般用激光诱导荧光检 测法（ LIF ）或安培电化学检测法（ EC ），可检测 到10-19mol/L ，甚至到单细胞检测。 2. 高速：做一个样只需几十秒到几十分钟。 3. 微量：进样 1? L即可。 4. 低成本： 5. 易于自动化：
青霉素发酵液的高效毛细管电泳图： 1. 青霉素G钠 ；2. 6-APA ；3. 对羟基苯乙酸 ；
4. 邻羟基苯乙酸 ；5. 苯乙酸
2. 中药成分分析 如：黄酮及其甙类分析
黄芩中6种黄酮类成分的胶束电动毛细管色谱分离图： 1.汉黄芩甙；2. 黄芩素；3.黄芩甙；4. 千层子素；5. 汉黄芩素；
6.内标水杨酸；7.白杨素
? 优点：
通常只给出分子离子峰（或准分子离子 峰）。
? 适用化合物：
蛋白质、多肽、寡核苷酸等生物大分子。
5、API（大气压离子化） 软电离技术
（1）ESI（电喷雾离子化） ? 特点：
能够产生多电荷离子。 ? 适用化合物：
对生物大分子及其他分子量大的 化合物的分析较有利。
毛细管 + 4kV
+ －
－
二次离子束
+
快原子枪
样品靶
快原子轰击质谱示意图 :
FAB的特点：
? 优点： 样品不须汽化；既给出化合物的分子 量信息，又给出结构信息。 适用范围广，仪 器商品化较早，普及率高。
第十六章 药物分析新技术PPT课件
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（二）手性HPLC拆分法的类型
直接法：柱前手性衍生化法 间接法：手性流动相拆分法、手性固定相拆分法 1．柱前手性衍生化法：对映体混合物以手性试剂作柱 前衍生化，形成非对映体，然后以常规（偶见手性）固 定相分离。 对手性衍生化试剂的要求：高光学纯度。 常用的手性衍生化试剂：羧酸衍生物类、胺类、异硫氰 酸酯类、异氰酸酯类、萘衍生物类、光学活性氨基酸类、 固相衍生化试剂。
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2.色谱条件：HP-5毛细管柱(30ｍ×0.32mm ,膜厚 0.1μ ｍ ) 。 氮 磷 检 测 器 , 不 分 流 进 样 ( 阀 关 闭 时 间 0.75min), 进 样 口 温 度 :280℃, 柱 温:200℃(1min)20℃/min280℃ (15min),载气为高 纯氮(2.2ｍml/min),尾吹气为高纯氮(10ml/min)。
第十六章 药品质量控制中的现 代分析方法与技术
1
一、高分辨气相色谱法
毛细管气相色谱法使用的色谱柱是空心的 毛细管柱，叫开管柱：固定液涂渍或固定化在 柱管内壁上，而载气和其中的样品从中心的通 道上通过。柱材料主要是熔融石英（FSOT）。
2
（一）色谱柱
1．毛细管柱的类型：
柱类型
柱内径
柱长
普通开管柱 0.2～0.53mm
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（三）应用示例----人尿中劳拉西泮的检测
1.测定意义：劳拉西泮(简称LRZ)上用为催眠、镇静 和抗癫痫药物 ,常被犯罪分子作为麻醉药物用于麻醉 抢劫等麻醉后犯罪。为了确证这类案件的性质 ,经常 需要对受害人的血、尿等体液中麻醉药物或其代谢物 进行检测。人体摄入该药后其血液中药物浓度较低 , 且犯罪分子所用药量一般不使受害人死亡,而且此类 案件一般报案较迟，因此血中药物浓度较低 ,对其检 测较为困难。该药主要以葡萄糖醛酸苷的形式由尿液 排泄。
药物分析的新技术和方法学研究
药物分析的新技术和方法学研究药物分析是医药学中最为重要的研究领域之一，它的关注点主要是药物的成分鉴定、含量测定和质量评价等方面。
随着人们对药物质量和安全性的要求不断提高，药物分析科学也不断发展壮大，不断出现新的技术和方法学。
下面我们就来了解一下药物分析的新技术和方法学研究。
一、液相色谱-质谱联用技术液相色谱-质谱联用技术是近年来药物分析领域最为广泛采用的一种分析方法。
它克服了传统色谱技术对样品结构、性质和亲和性的局限性，使得药物成分的鉴定和定量测定更为准确、精确。
此外，液相色谱-质谱联用技术还具有分离度高、灵敏度高、可重现性好等特点，因此被广泛应用于药理学、药代动力学、药物制剂研究和临床检验等方面。
二、电化学法分析技术电化学法分析技术是利用电化学原理，通过对药物化学反应中生成的电流和电势的变化进行分析的方法，它特别适合于对电化学活性的药物成分进行定量测定。
此外，电化学法分析技术还可以利用电极反应原理，对药物在生物体内代谢过程中的转化和代谢产物的生成进行分析和研究。
三、核磁共振技术核磁共振技术是一种非常先进的药物分析技术，它可以通过核磁共振频谱图谱对药物的分子结构进行分析和鉴定，进而对药物进行定量测定和质量评价。
与传统药物分析技术相比，核磁共振技术具有分辨率高、信号强度大等特点，而且可以对无毒性的化合物进行分析和研究，因此被广泛应用于药物分析研究的不同领域。
四、质谱成像技术质谱成像技术是一种新兴的药物分析技术，主要是通过质谱分析和成像技术对药物的成分及其分布进行分析和研究。
质谱成像技术可以高通量地测定药物样品中各成分的含量和空间分布情况，尤其适用于针对药效活性较高的化合物进行分析和鉴定。
此外，质谱成像技术还可以对药物的药效、毒性等方面进行专门研究，因此在药物研究领域具有极高的应用价值。
综上所述，药物分析的新技术和方法学研究正不断繁荣发展。
我们可以看到，液相色谱-质谱联用技术、电化学法分析技术、核磁共振技术和质谱成像技术等技术研究的发展，不仅能有效提高药物质量和安全性，还能为我们更好地理解药物的特性和作用机制提供有力的支持和指导。
第十六章药品质量控制中现代分析方法与技术
第十六章药品质量控制中的现代分析方法与技术第一节从毛细管电泳到微流控芯片实验室林炳承研究员，博士生导师，1944年11月生于浙江宁波。
1968年毕业于南京工学院，1986年在中国科学院大连化物所获博士学位。
20世纪80年代从事色谱研究。
90年代从事毛细管电泳研究，1999年起开始芯片实验室研究。
中国化学会毛细管电泳专业小组组长。
德国洪堡基金、日本学术振兴会研究员，比利时布鲁塞尔自由大学访问学者，香港大学、德国Tübingen大学、美国Truman州立大学、意大利科学院访问教授。
1987年初，林炳承由洪堡研究基金资助，到德国吐宾根大学深造。
一次在接待美国波士顿大学的B. Karger教授时他得知，美国Anak. Chem.(《分析化学》)杂志刚刚引入了一个有生物学背景的博士作为编辑，以加强分析化学和生命科学结合的力度。
这一消息引起他很深的共鸣。
他一直认为，当代化学需要关注两大对象，一是生命科学，二是材料科学，分析化学更多的是前者，这是20世纪后期科学发展进程决定的，不以个人的意志为转移。
在众多的分析化学分支中，电泳技术已经在生物大分子的研究中显示出了独到的优势，80年代以来，人们开始注意把支撑电泳过程的载体从平板转移到50-100微米内径的毛细管上，从而有可能使电泳技术兼有高效、快速等特点，从那时起他萌生了以毛细管电泳研究为切入点进入生命科学领域的想法。
回国以后，林炳承带领几名同事开始着手筹建一个全新的毛细管电泳实验室。
他们利用洪堡基金会赠送的价值4万马克的仪器和张存浩所长拨给的3万元基金，迅速开展了第一轮研究工作。
此后他们又和美国伯乐公司合作，充分利用对方提供的价值8万美元的仪器和试剂、备件，有力地把研究工作推进到一个新的高度。
当然，一个新学科的建立和发展，不会是一帆风顺的。
90年代中前期，曾经有人对毛细管电泳的应用和市场前景产生质疑，并因此对其研究价值提出疑问。
有一段时期，林炳承直面压力，反复思考，他以其丰富的学术积累和渊博的知识断定，这是一个应当坚持的方向，不能动摇。
药物分析课件第16章药品质量控制中的现代分析方法与技术ppt
[（R）-1-萘基甘氨酸和3，5-二硝基 苯甲酸以共价键结合]
流动相 正己烷-二氯乙烷-甲醇 该法的拆分机理为“三பைடு நூலகம்手性识别模式”。
病原体侵入机体，消弱机体防御机能 ，破坏 机体内 环境的 相对稳 定性， 且在一 定部位 生长繁 殖，引 起不同 程度的 病理生 理过程
对热不稳定、稀的和宽沸程样品较 理想；能给出定量结果
非挥发物在柱的中积累导致柱变性 和柱效损失
病原体侵入机体，消弱机体防御机能 ，破坏 机体内 环境的 相对稳 定性， 且在一 定部位 生长繁 殖，引 起不同 程度的 病理生 理过程
直接进样：样品无须事先浓缩，进样器温度可较 低，载气消耗量小，分析所需样量小 适用于浓度范围要比不分流进样宽一个 数量级以上的样品，有利于对热不稳定 的样品；当样品中含有挥发性低的组分 时，难于定量分析
液膜厚度 5～60m 0.1～1.0μm
1μm或5μm
病原体侵入机体，消弱机体防御机能 ，破坏 机体内 环境的 相对稳 定性， 且在一 定部位 生长繁 殖，引 起不同 程度的 病理生 理过程
2．毛细管柱的选择 常用的固定液有：SE-31、OV-1、SE-54、SE52、OV-1701、Carbowax 20M。 柱的选择：根据样品组分的沸点，一般地，相差 2℃或2℃以上的组分，采用非极性毛细管柱分离； 若沸点相差在2℃以内的组分，则需在极性较大 的毛细管柱上分离。
流动相中L-苯丙氨酸为配基交换型手性添加剂，硫酸 铜为二价金属螯离子，L-苯丙氨酸与铜离子螯合，分布 于流动相中，遇到色氨酸对映体，共同形成配位络合物 对，然后在反相柱上拆分。
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优点 柱效高 重复性好 分离速度快
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进样方式 1、分流进样
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2、不分流进样
样品注入后，在汽化室气化，在开口端 冷却，以液体形式收集，然后快速加热 色谱柱进行再进样。Grob偶然发现，色 谱峰没有过分展宽。利用了溶剂效应。 溶剂在柱头富集，是靠近溶剂峰出来的 组分峰成为尖峰。适用于痕量分析，对 宽沸程样品也能获得满意结果。
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色谱条件 色谱柱 HP ODS柱，2004.6mm 5m 柱温 40℃
流动相 A、纯水；B、乙腈 流速程序 0.0min流速1.5ml/min→
10.0min流速1.5ml/min→ 20.0min流速2.0ml/min 梯度条件 0.0min B：35%→30.0min B：75%
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自动进样的衍生程序
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CH CH NH R
+
OH CH3
H CHCH3 O C Cl O
H CHCH3
O C NR CH CH
O
CH3 OH
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仪器与设备 HPLC Hewlett-Packard 1090型HPLC系统，
配有三元梯度泵（带柱温箱） 自动进样系统（带衍生功能） 二极管阵列检测器（DAD） Pascal工作站 pH计（Beckmen）
第十六章
药品质量控制中的
新方法与新技术
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第一节 色谱分析新方法及其应用 一、高分辨气相色谱法 （HRGC）
high resolution gas chromatography
（一）色谱柱类型
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填充柱
固定液涂布在管内填充的载体表面上
毛细管柱
开管型
涂壁型 固定液涂布在管内壁 载体型 固定液涂布在管内壁
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3、柱头进样
这是一种针对分流和不分 流进样的缺点而设计的进 样方式。其特点：1.必须使 用外径为0.17-0.23mm的细 针，开管柱内径必须大约 0.32mm；2.不能通过隔垫 进样；3.缓慢进样，以免倒 流；4.对热不稳定、稀的和 宽沸程的样品比较理想；5. 能给出定量结果。
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二、手性分离色谱 （CSC）
（二）直接法
手性固定相拆分法
（chiral stationary phase, CSP）
手性流动相拆分法
（chiral mobile phase, CMP） 22
手性衍生化拆分法（CDR）特点 可采用常规固定相 衍生化过程可同时纯化样品 需光学纯手性试剂 衍生化反应较繁琐费时
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萘衍生物类衍生化试剂的应用
的一层载体上
填充型 将载体、吸附剂等装入玻璃管
后，拉制成毛细管
3
熔融石英开管柱 （fused silica open tubular column, FSOT） （开管型毛细管柱）
0.25mm×0.25m×12m、25m、50m 增加柱容量 0.35mm×0.5m 提高柱效 0.15mm×0.1m
chiral separation chromatography 构型命名法
R HO C H
R‘
L型
R H C OH
R’
D型
9
a d
C cb
R型
(Rectus)
a d
C bc
S型
(S半 合成药物
非手性药物
（9）
单一异构体（537）
药物 （556）
（1992）
手性药物 （547）
外消旋体（10）
非手性药物
合成药物 （857） （1436） 手性药物
单一异构体（73）
（579） 外消旋体（506）
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不少光学异构体的生物活性不同而引起不 同的治疗效果
美国FDA（美国食品药物管理局）1992年5 月将“FDA开发新立体异构体药物的政策报告” 递交联邦注册处备案
加拿大健康保护部门1993年11月公布了有 关手性药物开发的简要指南
欧共体1994年5月发布了有关手性药物开发 的最终指南
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立体异构体 包括一个或一个以上手性中心 其单个对映体之间可互成镜像 几何异构体 非对映异构体
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优对映体（强效体） 具有最高活性或亲和性对映异构体
强效非选择性β-受体阻滞剂噻吗洛尔S(-) 体为优对映体，活性为R(+)体的80~90倍
劣对映体（低效体）
噻吗洛尔R(+)体
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二、手性药物对映体的药效学差异
（一）仅一种异构体有治疗作用
抗高血压 S(-)-α-甲基多巴
（二）药理作用不同
抗疟药 (+)奎宁 抗过敏 (-)奎尼丁
（三）药理作用与强度相似
抗过敏 异丙嗪
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（四）药理作用相似，反应强度不同
氯胺酮 S(+)体较R(-)体镇痛作用强3~4倍
样品位置 0号：水 1号：硼酸盐缓冲液（pH7.4） 2号：(+)-FLEC
(+)-1-(9-芴基)乙基氯甲酸酯
3号~6号：麻黄碱样品
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衍生程序
1-draw 0.0l from vial 0 （水） 2-draw 3.0l from vial 1（硼酸盐缓冲液） 3-draw 0.0l from vial 0 4-draw 1.0l from vial 2 (+)-FLEC 5-draw 0.0l from vial 0 6-draw 1.0l from vial sample 7-draw 0.0l from vial 0
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四、研究手性药物的意义 （一）手性药物质量控制 （二）体内手性药物的分离分析 （三）研制新型手性药物
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五、手性药物HPLC拆分法
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手性药物HPLC拆分法原理 以现代HPLC技术为基础，
向手性药物中引入不对称中心 进行拆分，以达到分离目的
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（一）间接法
手性衍生化拆分法
（chiral derivatization reagent, CDR）
药物
固定相 衍生化试剂
麻黄碱、苯丙胺 布洛芬、萘普生 地尔硫卓 β-肾上腺素阻断剂
CSP CSP RP NP
β-萘氯甲酸酯 萘甲基胺 萘丙酰氯 连萘酰氰
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手性衍生化拆分4对麻黄碱对映异构体 dl 去甲麻黄碱 dl 去甲伪麻黄碱 dl 麻黄碱 dl 伪麻黄碱
衍生化试剂 (+) -FLEC (+)-1-(9-芴基)乙基氯甲酸酯
（五）药理作用相近，毒理作用不同
沙利度胺 S(-)体和R(+)体镇静作用相近， 但S(-)体有胚胎毒及致畸作用
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三、手性药物对映体的药动学差异
（一）吸收 主动吸收有立体选择性
头孢氨苄 口服后仅R(+)体被吸收
（二）代谢
维拉帕米 S(-)体较R(+)体清除率高 10倍
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（三）蛋白结合
华法令
S(-)体与白蛋白的结合率较R(+) 高。S(-)体体外抗凝活性是R(+) 的6~8倍，但体内仅为2~5倍