机械通气所致肺损伤生物学标志探究进展
呼吸机相关性肺损伤的炎症机制研究进展
机 分 为 两 组 ， 组 接 受 传 统 机 械 通 气 模 式 ｆ 均 潮 气 量 ｌ． 一 平 １１ ｍ ／ｇ Ｌｋ ，平 均 气 道 平 台峰 压 ３ ｍ １ｃ Ｈ Ｏ，平 均 呼 气 末 正 压 通 气
统计 ， ＩＩ的发生 率在 机械 通气 患者 中高达 １ ％，而且在 临 ＶＬ ５
给机 体 大潮 气量通 气时 ， 可产 生一个过度 牵拉 的作 用 ， 其
主要 作用 于肺 泡上皮细胞周 围基质 ． 基质再把作 用力传给 所黏 附的细胞 ， 其发生 变形 ， 生剪切 力。细胞受外力作用后 ， 使 产 首 先作用 于细胞 骨架和 细胞膜 。实验证 明 ， 当对 细胞进行 ３ ％幅
致 Ｃ 的 大 量 内流 ．细 胞 内 Ｃ 浓 度 升 高致 使 血 管 通 透 性 升
的浓度 明显低 于常规组 患者 ．血浆 中的 Ｉ－ 平在低潮 气量 Ｌ６水
高 ＰＥ Ｅ Ｐ组 患者 中亦明显较 低【５ Ｔｅ ｂ￣ 等 ｒ用 高潮 气量 ］ ｒｍ ｌ Ｉ ６ ］ （０ｍｌｋ ） Ｐ Ｅ ４ ＿ ｇ 无 Ｅ Ｐ为 大 鼠 通 气 ２ｈ后发 现 ， 鼠 肺 泡 灌 洗 液 ｄ 大 中的 Ｔ Ｆ仪、Ｌ１ Ｎ 一 Ｉ Ｂ和 Ｉ－ 广 Ｌ６明显增加 ，降低潮 气量 至 １ ５ｍＵｋ ｇ
（Ｅ Ｐ ． ｅ ２ ， Ｐ Ｅ ）６５ ｍＨ０］ 另一 组接 受低 潮气 量高 Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ机械 通 气 （ 平均 潮气量 ７６ｍ ｇ 平均气道 平 台峰 压 ２ ． ｃ Ｈ Ｏ， ． Ｕｋ ， ４６ ｍ 平均 Ｐ Ｅ ４８ｅ ２ ，并且 连续 ３ Ｅ Ｐ １ ． ｍＨ０） ６ｈ检测 两组病人血 浆和肺 泡 灌洗液 中的 细胞 因子 ， 结果发 现 ． 低潮 气量 高 Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ组 患者肺 泡灌 洗液 中的 中性粒 细胞 ，Ｎ 一 、Ｌ １ 、Ｌ６和 Ｉ 一 因子 Ｔ Ｆ仅 Ｉ一Ｂ Ｉ－ Ｌ８等
急性肺损伤机制研究进展
急性肺损伤机制研究进展朱凯锐;赵航【摘要】急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALL/ARDS)是临床上的危重症,死亡率能达到40％-60％,当前仍无特效疗法.治疗药物和方法的研究都基于对ALI/ARDS 发病机制的深刻认知,本文总结归纳了ALL/ARDS的机制研究,希望能为ALL/ARDS 治疗药物和方法的后续研究提供参考.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)019【总页数】4页(P2872-2874,2925)【关键词】急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;凋亡机制;炎症机制【作者】朱凯锐;赵航【作者单位】浙江工业大学,浙江省杭州市310000;浙江工业大学,浙江省杭州市310000【正文语种】中文【中图分类】R563.8急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重的ICU患者脓毒症后的常见并发症。
1994年，ARDS的美国—欧洲共识会议(AECC)发表了一份关于定义、机制，相关结果和临床试验协调的声明试图描绘以及指导治疗，然而，由于适用于ALI和ARDS定义标准重叠，特别关于低氧水平和成像解释，仍然存在一些混乱[1]。
2012年，ARDS的柏林定义发表，强调了基于低氧血症的程度对ARDS 3个分类，轻度，中度和重度。
ALI与高发病率和死亡率密切相关，近年来，一些研究者报告了存活率的改善，主要是由于实施新的保护性通气策略和药物治疗。
即便如此，仍然需要使用多种方法(生物，基因组和遗传)的持续研究工作，以提供ALI清楚的基础病理生理机制。
本文将重点阐述ALI机制研究进展。
1 病理学特征1.1 发病机制 ALI/ARDS的常见原因是败血症(最常见的原因是肺源性的严重败血症)、外伤、误吸、多次输血、急性胰腺炎、吸入性损伤和某些类型的药物毒性。
弥漫性肺泡损伤(DAD)是临床ALI的主要病理学相关特征。
该过程的组织学表征在早期渗透或早期损伤阶段中发生，经过增生或组织化阶段，最后进入愈合或消退阶段[2]。
丝裂原活化蛋白激酶与高通气量高氧肺损伤研究进展
3中外医疗IN FOR IGN M DI L TR TM NT 中外医疗2008NO.25C HI NA FORE I GN ME DI C AL T REATME NT 综述随着对高氧肺损伤的发病机制不断深入,发现高通气量和高氧在造成肺损伤方面占有同等地位,更甚至前者超过后者。
研究发现丝裂原活化蛋白激酶(m itogen a ctiv at ed pr ote in kina se,MA P Ks)在高通气量高氧肺损伤及机体保护反应的细胞内信号传递中起重要作用。
1MAPK s 信号转导通路M A P K s 是细胞外多种刺激传向胞内的信号转导通路的交汇点,参与调节细胞增殖、分化、生存和凋亡等多种生物学行为。
2MAPKs 信号转导通路介导高通气量高氧下肺损伤高氧高通气量中中性粒细胞的增加与中性粒细胞趋化因子的上调,MIP-2(macropha ge inflammatory protein-2),AP-1(activator pr otein-1)有关。
Li-F u Li 等分别在通气1h 、5h ,测量了MIP -2mR NA 的表达,AP -1的激活,MI P -2蛋白产物,微血管通透性。
发现这些项在高氧通气量30m L /k g 与其他对照组相比有明显的增加。
单纯的高氧在IL-8和MIP -2的产生中起到很小的作用。
2.1在通气量30mL/kg 的空气和高氧时对于JNK 1或者JNK 2位点纯合子的破坏都有显著的减少,说明在MAPK 通路的活化中可能需要JNK 1和JNK 2顺次激活。
高氧增加高流量时JNK 和ER K1/2的磷酸化蛋白,但对于非磷酸化蛋白没有明显影响。
JNK 1和JNK 2的磷酸化都有减少在JNK 1敲出的小鼠和JNK 1缺失JNK 2完整的小鼠。
而且每个基因都可以通过交叉互换表达出JNK 的不同形式,这就导致JNK2表达代偿减少。
2.2将小鼠提前经ERK 1/2抑制剂(PD98059)处理后分别暴露在高通气量(30mL/kg)的空气和高氧的ERK 1/2的激活。
急性肺损伤-急性呼吸窘迫综合征机械通气治疗研究进展
Ａ Ｄ 。Ａ 和 Ａ Ｄ ＲＳ ｕ Ｒ Ｓ的临床特征 均为进 行性 呼吸 困难和 顽
固性低氧血症 … 。
机械通气是近年来治疗 Ａ ＩＡ Ｄ Ｌ／ Ｒ Ｓ的主要手段 ， 同时 但 也存在诸 多矛盾 。Ａ ＩＡ Ｄ Ｌ Ｒ Ｓ患者一方 面肺泡出现不均一 性 ／ 萎陷 ， 机械通气需要有 足够的潮气量 和通 气时间甚至 呼气 末
一
Ａ Ｄ 患者最佳 Ｐ Ｅ ＲＳ Ｅ Ｐ的方法 。但研究发现 ， 在较低 Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ水 平 （２ｅ ） １ ｍＨ ０ 时随着 Ｐ Ｅ 水平 的增加 ，ａ ＥＰ ＰＯ 逐渐增加 ， 但 在较高水平 ＰＯ 增加不 明显 。因此有 学者提 出，Ｅ ＰＰＯ ａ Ｐ Ｅ —ａ，
可以和 Ｐ Ｅ 一 Ｅ Ｐ顺应性曲线共 同判断最佳 Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ水 平。这种方 法很少需要患者的参 与而且容易操 作。但 临床患者 Ｐ Ｏ 的 ａ： 增加还与心输 出量 、 氧性肺血管 收缩等肺泡复 张以外的因 低 素有关 ， 因此 ， 在把氧合作为最佳 Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ水平 的判断标准时应
该特别谨慎 。
、
保护性肺通气策略
正常人潮气量多为（ ７ ｍ ／ ｇ但 目前对 Ａ ＩＡ Ｄ ６— ） ｌｋ ， Ｌ／ Ｒ Ｓ患
者多采用（２— ５ ｍ／ ｇ的潮气 量进行机 械通气 ， １ １ ） ｌｋ 因肺泡 过
度扩张和气道压过高以及小气道和肺单位的周期性开放和闭
合增加的局部剪切力等 因素共 同作用 ， 发呼吸机相关 性 易诱 肺损伤（ Ａ Ｉ 。多年来 ， Ｖ Ｌ） 人们努力 寻找一种相对安全 的通 气
ｃ ｔ ｎ ｊｒ， Ａ Ｉ 的问题 。因此 ， 择最合适 的机械 通 ｉｅ ｌ ｇｉ ｕ Ｖ Ｌ ） ａｄｕ ｎ ｙ 选
拐点 的测定和判 断。Ｒｎｒ等发现 ， 着 Ｐ Ｅ ａｅ ｉ 随 Ｅ Ｐ的增加 而复
机械通气致肺损伤的研究进展
ＶＩ Ｉ 原 发 病 及肺 损 伤 类 型 、 度 、 间等 有 Ｌ 与 程 时 关 。其早 期 主要表 现 是 肺 泡 的 炎症 反 应 ， 随后 发 生
肺 间质增 生 和 肺纤 维 化 ， 至 支 气 管一 发 育 不 良 。 甚 肺
肺损 伤 （ Ｉ Ｉ 的发生 率也 逐 渐增 高 。对 ＶＩ Ｉ 伤 Ｖ Ｌ） Ｌ损 机 制的研 究经 历 了气压 伤 、 积伤 、 切伤 和生 物伤 容 剪 等几 个 阶段 。通 常 认 为 ， 械 通 气 导 致 ＶＩ Ｉ 多 机 Ｌ 是
种损 伤机 制综 合作 用 的结 果 ， 非 某 一种 损 伤 作 用 而 的结 果 。现对 ＶＩ Ｉ Ｌ 的各种 损 伤机制 作 一综述 。
并发症 之 一 。在 Ｆ ａ ｋＪ Ａ． ｒｎ ． 等 的报 道 中 ， 又将 其 细分 为通 气机 相关 性 肺 损伤 （ ＶＡＬ ） 呼 吸机 所 致 Ｉ及 ＶＩ Ｉ二 者 既有 区别 又有联 系 ， Ｌ， ＶＡＬ 指不 管 在 临床 Ｉ 设置 还是 实验 研究 中对 已有 损伤 的肺 行机 械通 气时 造成 的额 外 的损 伤 ； ＶＩ Ｉ 常 指 的是 由有 害 性 而 Ｌ 通
通 常将 机械 通气 分为 传统 的有 创机 械通 气 和无 创机 械通气 （ Ｖ） ＮＩ 。有创 机械 通气 自 ２ Ｏ世 纪 ５ ０年 代 以来 得 到广泛 的 应 用 ， 急 重 症 患者 提 供 了一 种 为
救命 的手段 。 自 ２ ０世 纪 ９ ０年 代 以 来 ， Ｖ 开 始 得 ＮＩ
虽然 在 临床上 有些 肺 损 伤 不 易 被 发 现 ， 难 以 区分 也 原有 的肺 部病 变 和 ＡＬ ， 机 械通气 所 导致 的 ＶＩ Ｉ Ｉ但 Ｌ 是广 泛存 在 的 ， 不 同 的 是 其 程 度 和 持 续 的 时 间 。 所
缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展
㊃综 述㊃缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展林红卫 金发光第四军医大学附属唐都医院呼吸与危重症医学科,西安710000通信作者:金发光,E m a i l j i n f a g@f mm u e d u c n ʌ摘要ɔ 急性肺损伤(A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的医疗负担㊂缺氧诱导因子1(H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂大量研究证实,H I F -1与A L I 的发展过程密切相关,且可以作为A L I 的潜在治疗靶点㊂本文就H I F -1在A L I 中的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 急性肺损伤;缺氧诱导因子1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009A d v a n c e m e n t o f p a t h o l o g i c a l r o l e o f h y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1i na c u t e l u n g i n j u r yL i n H o n g w e i J i nF a g u a n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e T a n g d u H o s p i t a l t h eF o u r t h M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t yX i 'a n710000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r J i nF a g u a n g E m a i l j i n f a g @fmm u e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ A c u t e l u n g i n j u r y A L I i s a n a c u t e h y p o x i c r e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y a r i s i n g fr o m v a r i o u s i n t r a p u l m o n a r y a n de x t r a p u l m o n a r y i n j u r i e s c o n s e q u e n t l y r e s u l t i n g i ns i g n i f i c a n tm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y a n da g l ob a ld i s e a s eb u r d e n H y p o x i a -i n d uc i b l ef a c t o r1 H I F -1 i sa ni m po r t a n t t r a n s c r i p t i o n f a c t o r r e g u l a t i n g v a r i o u sh y p o x i a -i n d u c e d c e l l u l a r r e s p o n s e s a n d p l a ys ad o m i n a n t r o l e i nv a r i o u so x y g e n -d e p e n d e n t p h y s i o l o g i c a la n d p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s A l a r g en u m b e ro f e v i d e n c e sh a v e d e m o n s t r a t e d a n i m p o r t a n t r o l e o fH I F -1i n t h e p a t h o g e n e s i s o fA L I i n d i c a t i n g H I F -1a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o rA L I T h i s p a p e r r e v i e w s t h e l a t e s t r e s e a r c h p r o gr e s so n H I F -1i n t h e p a t h o ge n e s i s o fA L I ʌK e y wo r d s ɔ A c u t e l u n g i n j u r y H y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全㊂目前虽然特殊I C U 和肺保护性机械通气策略已经出现,神经肌肉阻滞剂和干细胞治疗正在开发中,但很少有其他方法在A R D S 的治疗中被证明是有效的,这仍然是一个亟待解决的临床问题,迫切需要进一步研究A L I /A R D S 的发病机制,发展判断疾病严重程度㊁治疗反应和预后的生物标志物㊂缺氧诱导因子1(h y p o x i a -i n d u c i b l ef a c t o r1,H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂A L I 导致缺氧的发生,而缺氧也是调控H I F -1的主要因素之一㊂实验研究发现,H I F -1途径与A L I 密切相关㊂近年来,关于H I F -1与A L I 的研究逐渐成为一个热点㊂1 A L I1 1 概述 A L I 和更严重[氧合指数<200mmH g(1mmH g =0 133k P a )]的A R D S 是急性全身炎症过程的肺部表现,临床表现为双侧肺浸润和严重的低氧血症㊂A L I /A R D S 的病因很多,包括但不限于感染㊁创伤㊁药物效应㊁脓毒血症㊁摄入物㊁吸入物㊁淹溺㊁休克㊁急性嗜酸粒细胞肺炎㊁呼吸机使用㊁免疫介导的肺出血和血管炎以及放射性肺炎㊂A R D S 的总发病率尚不清楚,据报道每年每10万人中约有2~8例A R D S ;A L I 则更为常见,每年每10万人中约有25例[1]㊂另有文献报道,在美国每年大约有15万人被诊断为A R D S [2]㊂A L I 和A R D S 主要发生在年轻㊁以前体健的人群中,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的负担㊂据统计,A R D S 的病死率一直保持在40%左右[3]㊂1 2 A L I 的发病机制 A L I 和A R D S 的发展和严重程度与肺泡巨噬细胞活化后中性粒细胞向肺部迁移密切相关[4]㊂同时肺泡上皮和中性粒细胞释放趋化因子(如C X C L -8㊁㊃5881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期 I n t JR e s p i r ,D e c e m b e r 2019,V o l .39,N o .24Copyright ©博看网. All Rights Reserved.E N A-78)㊁促炎细胞因子[如I L-1㊁I L-6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)]㊁急性期反应物(如C 反应蛋白)和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶9),过度的中性粒细胞炎症会导致肺泡上皮细胞外基质破坏和通透性增加,损伤肺泡-毛细血管屏障[5-6],引起非心源性肺水肿的发展㊂T a k e u c h i和A k i r a[7]的研究表明模式识别受体在A L I过程中可启动炎症信号级联效应,释放T N F-α㊁I L-8等促炎细胞因子,同时刺激细胞凋亡或自噬㊂在一项小鼠研究中,T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R s)信号通路已被证明参与A R D S的发展过程,组织损伤后产生的透明质酸降解产物与T L R4和T L R2相互作用,能够诱导A L I的炎症反应,该研究还报道了肺上皮细胞中高分子量透明质酸的过表达对肺损伤和细胞凋亡具有保护作用[8]㊂此外,补体的血管内活化可导致中性粒细胞活化㊁隔离并黏附于肺毛细血管内皮,导致血管内皮细胞损伤坏死和A L I㊂肺泡内补体的激活可导致补体和中性粒细胞依赖的A L I,引发细胞因子或趋化因子风暴,加重A L I[9]㊂值得注意的是,A R D S的后续过程是可变的㊂部分患者肺泡水肿液再吸收,肺泡上皮损伤区域修复,临床呼吸衰竭恢复㊂其他患者肺泡水肿持续,随后逐渐出现肺泡内纤维化和瘢痕[10]㊂2H I F-121概述H I F-1最初是由S e m e n z a和W a n g[11]在1992年研究缺氧诱导的促红细胞生成素基因表达时从细胞核中提取出的一种蛋白质,广泛存在于机体细胞中㊂目前H I F-1作为调节细胞对氧张力变化反应的主要转录因子被广泛共识[12]㊂H I F-1调节参与能量代谢㊁增殖和细胞外基质重组的基因,从而影响血管张力的调节㊁缺血性心血管功能障碍㊁低氧性肺动脉高压㊁肿瘤的发生和发展㊁糖和能量的代谢㊁铁的代谢㊁休克及炎症等生理和病理生理过程㊂22H I F-1的结构与活性调节H I F-1是一种异源二聚体,由功能亚基H I F-1α和被称为芳香烃受体核转运蛋白的结构亚基H I F-1β组成[13]㊂H I F-1α活性亚基的C末端含有2个反式激活结构域㊁1个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的氧依赖性降解区以及1个抑制域㊂H I F-1有2种转录共激活因子:C R E B结合蛋白和p300,这2种转录共激活因子与反式激活结构域的相互作用是转录激活的必要条件[14]㊂H I F-1β亚基在细胞内比较稳定,H I F-1α亚基的稳定性随细胞内氧含量的变化而波动,其机制与P H D s-H I F s-p V H L 通路密切相关㊂脯氨酸羟化酶(p r o l y l h y d r o x y l a s ed o m a i n p r o t e i n s,P H D s)是一类F e2+依赖性㊁以氧分子为底物的蛋白质,目前只有P H D1㊁P H D2㊁P H D3参与H I F-1α的羟基化作用㊂在常氧条件下,P H D s用氧分子羟化H I F-1α亚基中的2个脯氨酸残基,羟基化的脯氨酸残基被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白/E3泛素-连接酶复合物识别,导致H I F-1α亚基进行蛋白酶体途径水解[15]㊂在缺氧条件下,没有足够的氧气供P H D s羟化H I F-1α亚基,H I F-1α亚基不能被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白识别和进一步降解,从而保持其含量的稳定性㊂H I F-1α进入细胞核后与H I F-1β结合形成H I F-1异源二聚体,结合目标基因启动子中的缺氧反应原件,从而驱动H I F-1依赖的转录程序[16]㊂23 H I F-1在肺中的生物学效应细胞对氧波动的反应在很大程度上由H I F所介导㊂氧气被吸入后,第一个接触到的器官是肺,但目前对肺H I F-1氧敏感通路的认识比较有限㊂在肺血管方面,B r u s s e l m a n s等[17]的研究表明H I F-1α缺失的杂合子小鼠暴露于慢性缺氧环境中,其肺动脉高压进程受阻,部分原因是肺血管重构受限㊂相反,携带R200W突变V H L的小鼠,因不能有效地降解H I F-1,导致其更容易发生肺动脉高压[18]㊂其次,H I F-1在肺动脉平滑肌细胞的活性与缺氧诱导的肺血管重构密切相关㊂体外培养的肺动脉平滑肌细胞在常氧状态下可以表达H I F-1α信号,而在缺氧状态下H I F-1α信号的表达进一步增强㊂B a l l 等[19]的研究显示他莫昔芬诱导的平滑肌特异性H I F-1缺失可减弱慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压㊂另一项研究显示,当肺动脉平滑肌细胞特异性H I F-1α失活的S M22-C r e小鼠暴露于缺氧状态下,细动脉肌化程度有降低的趋势,且H I F-1α可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化来减少血管张力[20]㊂关于H I F-1α在气道上皮的作用机制方面, S h e r m a n等[21]的研究证实了在缺氧的Ⅱ型肺泡上皮细胞中,H I F相关通路和炎性小体激活过程中相关蛋白的表达显著增加㊂其次,有研究证实肺神经上皮小体对持续或慢性缺氧的反应与P H D-H I F依赖机制有关㊂在人类和动物模型中,缺氧导致神经上皮小体的增生,P H D1和P H D3被证实参与了这一反应[22]㊂此外,许多关于H I F-1在肺生物学作用的研究都侧重于慢性缺氧方面,因此有必要进一步研究急性缺氧状态下的H I F-1依赖性通路,以探索肺组织中新的氧敏感相关分子和细胞适应性机制㊂3H I F-1与A L I31 H I F-1与A L I的发病机制311 H I F-1与A L I缺氧缺氧是A L I的表现之一,可以导致肺功能和肺损伤修复的失常㊂A L I的早期事件包括毛细血管内皮损伤㊁肺泡上皮细胞的凋亡和肺水肿,而晚期以Ⅱ型肺泡上皮细胞的反应性增生为主,进而导致肺纤维化㊂有研究指出,H I F-1在肺缺血再灌注损伤中可导致肺血管功能障碍[23],而在脑缺血再灌注损伤诱导的肺损伤研究过程中则发现,机体可能通过H I F-1α/血管内皮生长因子信号通路上调抗氧化应激活性,促进血管生成和修复内皮屏障,实现自我保护[24]㊂虽然这些研究都没有测试H I F-1的缺失与检测到的血管通透性变化是否直接相关,但从表面上看,这些结果意味着H I F-1可能同时发挥屏障保护和屏障破坏的作用㊂关于肺泡上皮细胞损伤和随后的肺纤维化,肺挫伤后低氧Ⅱ型肺泡上皮细胞的分子特征表明H I F-1α在其凋亡过程中起着重要作用[21]㊂通过炎症水平的N O上调H I F-1可能是上皮细胞创伤修复受到抑制的原因[25]㊂此外,有研究证实,上皮-间充质转化可以加剧A L I患者肺纤维化[26],这一过程中肺泡上皮细胞中的活性氧可以起到稳定H I F-1α的作用[27]㊂虽然这些研究为H I F 参与A L I的发展提供了间接证据,但H I F-1在肺毛细血管㊃6881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.通透性等方面的作用仍不乏争议,因此目前还需要进一步在多种肺损伤模型中研究H I F-1α,以确定其在A L I中的确切作用㊂312 H I F-1与A L I的炎症反应 A L I过程中存在正反馈的促炎效应,大量的炎症因子会提高H I F-1的表达,而增加的H I F-1又会刺激炎症因子大量释放,放大炎症反应,加重肺损伤㊂L i u等[28]利用海水吸入性肺损伤大鼠模型研究证实,高渗通过激活A TM和P I3K促进H I F-1α的m R N A表达和激活p38抑制H I F-1α的蛋白降解2种方式增加H I F-1α的表达,H I F-1α的表达增加促进大鼠肺泡巨噬细胞(N R8383)中炎症因子的产生,促进大鼠肺组织炎症㊂一项体外研究报道,由脓毒症淋巴液培养的人Ⅱ型肺泡上皮细胞(A549)和人肺微血管内皮细胞,其细胞活力显著下降,炎症细胞因子(T N F-α㊁I L-6㊁I L-1)水平升高,利用免疫荧光定位及R T-P C R检测H I F-1的表达被激活[29]㊂这些结果初步表明,脓毒症致急性肺炎症损伤过程是通过H I F-1α依赖途径发生的㊂此外,在A L I中H I F-1也可以作用到具体的炎症因子,发挥促炎作用㊂S u r e s h 等[30]的实验表明,与野生型小鼠相比,Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性H I F-1α条件敲除小鼠肺挫伤后各时间点肺损伤程度均显著降低,促炎细胞因子如I L-1㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白2的释放明显降低,这一过程是通过核转录因子κB介导的,且肺上皮细胞中的H I F-1被证明可以调节I L-1的启动子活性,由此可以推断Ⅱ型肺泡上皮细胞中H I F-1的活化是肺挫伤后急性炎症的主要驱动因素㊂另一项研究显示H I F-1α作用于T N F-α的下游,抑制血管扩张刺激磷蛋白的表达,调节急性肺部炎症过程,这些分子在肺泡-毛细血管屏障的损伤中发挥重要作用[31]㊂32 H I F-1与A L I的治疗321 H I F-1抑制与A L I A L I的缺氧及炎症反应都与H I F-1密切相关㊂实验证据表明,H I F-1参与了A L I的急性期与慢性期的全过程,目前很多研究都致力于通过药物抑制H I F-1途径来治疗A L I㊂阿托伐他汀可以通过下调H I F-1α-连环蛋白通路,降低百草枯中毒诱导的上皮-间充质转化,减轻大鼠百草枯中毒引起的肺损伤和肺纤维化,且这种效应与剂量有关[32]㊂盐酸戊乙奎醚可以抑制H I F-1α㊁I L-1β和I L-6表达水平,减弱大鼠的重症急性胰腺炎相关A L I的严重程度[33]㊂缺血前给予右美托咪定可通过调控P I3K/A k t/H I F-1α信号通路,在大鼠肺缺血再灌注损伤中起到保护作用[34-35]㊂57-二羟基-8-甲氧基黄酮对内毒素诱导的A L I的保护机制与上调抗氧化酶㊁抑制核转录因子κB磷酸化和H I F-1的上调有关[36]㊂丙泊酚通过降低H I F-1α㊁B c l-2/E1B-19k D a相互作用蛋白3和细胞因子的产生,减少脂多糖诱导的大鼠肺上皮细胞凋亡,预防脓毒症所致A L I[37]㊂此外,一些传统中草药也被证明可以通过抑制H I F-1途径治疗A L I㊂大花红景天萃取物通过下调H I F-1α的靶基因血浆内皮素1和血管内皮生长因子的水平,保持肺泡-毛细血管屏障的完整性,减轻高原肺水肿[38]㊂丹参㊁白藜芦醇等也被证明可以通过抑制H I F-1途径来治疗A L I[39-41],这为传统中医药治疗A L I提供了科学依据,同时在A L I的药物治疗方面提供了新的研究思路㊂322 H I F-1在A L I中的保护作用虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在一些研究中,H I F-1却被发现可以在多种病因导致的A L I中起到保护作用㊂骨髓间充质干细胞可以在损伤肺组织内分化为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞,增加肺泡表面活性物质的分泌,减少炎症反应,抑制炎症介质的释放㊂百草枯中毒后肺组织中H I F-1α的表达上调,通过血管内皮生长因子的介导对骨髓间充质干细胞发挥显著的增殖动员作用[42]㊂在脂多糖联合急性缺氧诱导A L I大鼠模型中,缺氧可通过激活肺泡巨噬细胞T L R4信号通路加重A L I炎症,靶向上调H I F-1α可以抑制T L R4基因启动子活性,从而抑制T L R4表达和巨噬细胞炎症,提示H I F-1α与T L R4的交互作用通路在A L I中的潜在治疗和预防价值[43]㊂E c k l e 等[44]报道了H I F-1α通过优化肺泡上皮碳水化合物代谢来减轻A L I㊂M a g n a n i等[45]报道了H I F-1介导的蛋白激酶C z e t a降解可以稳定质膜钠钾A T P酶,以防止缺氧引起的肺损伤㊂这些研究揭示了H I F-1在A L I期肺保护中的惊人作用,为研究H I F-1与A L I的治疗提供了另一个重要的方向㊂4结语A L I与A R D S的病理生理学表现为过度炎症反应,通过破坏肺泡-毛细血管屏障导致富含蛋白的肺水肿液积聚, H I F-1是这些过程中的重要参与者,且参与过程是复杂的,尤其是关于H I F-1在肺血管渗漏方面的作用还存在争议㊂此外,进一步阐明H I F-1在肺多种氧敏感通路中的作用,探索肺泡上皮细胞的凋亡机制都可能成为下一步研究的方向㊂在A L I的治疗方面,虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在肺挫伤㊁移植和其他肺损伤的病例中却发现,H I F-1的升高对恢复和生存是有利的[14],这些都为H I F-1在A L I乃至危重症医学治疗中的应用提供了新思路㊂总之,更全面深入地了解H I F-1在A L I/A R D S中的作用,有助于更好地理解这种常见肺部疾病的发病机制,并为新的治疗方法提供新的靶点和预后生物标志物㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 P a r e k hD D a n c e rR C T h i c k e t tD R A c u t el u n g i n j u r y JC l i n M e d L o n d2011116615-618D O I107861c l i n m ed i c i n e11-6-6152 B u t tY K u r d o w s k aA A l l e nT C A c u t e l u n g i n j u r y a c l i n i c a la n dm o l e c u l a rr e v i e w J A r c h P a t h o lL ab M e d20161404345-350D O I105858a r p a2015-0519-R A3S p a d a r oS P a r k M T u r r i n iC e ta l B i o m a r k e r sf o ra c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m ea n d p r o s p e c t s f o r p e r s o n a l i s e dm e d i c i n e J J I n f l a mm L o n d2019161D O I101186s12950-018-0202-y4 W i l l i a m s A E C h a m b e r s R C T h e m e r c u r i a l n a t u r e o f㊃7881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.n e u t r o p h i l s s t i l l a n e n i g m a i nA R D S J A mJ P h y s i o l L u n gC e l lM o lP h y s i o l20143063L217-L230D O I101152a j p l u n g0031120135 O'K a n eC M M c K e o w n S W P e r k i n s G D e ta l S a l b u t a m o lu p-r e g u l a t e sm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9i nt h ea l v e o l a r s p a c ei n t h e a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i t C a r eM e d20093772242-2249D O I101097C C M 0b013e3181a5506c6 N a t h a n iN P e r k i n s G D T u n n i c l i f f e W e t a l K e r b s v o nL u n g r e n6a n t i g e ni sa m a r k e ro f a l v e o l a r i n f l a mm a t i o nb u t n o to fi n f e c t i o ni n p a t i e n t s w i t h a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i tC a r e2008121R12D O I101186c c67857 T a k e u c h i O A k i r a S P a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s a n di n f l a mm a t i o n J C e l l20101406805-820D O I101016j c e l 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All Rights Reserved.j b i o p h a20170410330S u r e s h MV R a m a k r i s h n a nS K T h o m a s B e t a l A c t i v a t i o n o fh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αi n t y p e2a l v e o l a r e p i t h e l i a l c e l l i sam a j o r d r i v e r o f a c u t e i n f l a mm a t i o n f o l l o w i n g l u n g c o n t u s i o nJ C r i tC a r eM e d2*******e642-e653D O I101097C C M 000000000000048831 T a n g M T i a nY L i D e t a l T N F-αm e d i a t e d i n c r e a s e o fH I F-1αi n h i b i t sV A S Pe x p r e s s i o n w h i c h r e d u c e s a l v e o l a r-c a p i l l a r yb a r r i e r f u nc t i o nd u r i n g a c u t el u n g i n j u r y A L I J P L o SO n e201497e102967D O I101371j o u r n a l p o n e010296732 D u J Z h uY M e n g X e t a l A t o r v a s t a t i na t t e n u a t e s p a r a q u a tp o i s o n i n g-i n d u c e d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n v i ad o w n re g u l a t i n g h y p o x i a-i n d u c i b l ef a c t o r-1a l p h a J L i f eS c i2018213126-133D O I101016j l f s20181002633 Z h u R Z h a o Y L i X e t a l E f f e c t s o f p e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d eo n s e v e r ea c u t e p a n c r e a t i t i s-a s s o c i a t e d a c u t el u n g i n j u r y i n r a t s J B i o m e dP h a r m a c o t h e r2018971689-1693D O I101016j b i o p h a20171202534 Z h a n g W Z h a n g J Q M e n g F M e t a l D e x m e d e t o m i d i n ep r o t e c t s a g a i n s t l u n g i s c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r y b y t h e P I3K A k t H I F-1αs i g n a l i n gp a t h w a y J JA n e s t h2016305826-833D O I101007s00540-016-2214-135 L i a n g S W a n g Y L i u Y D e x m e d e t o m i d i n ea l l e v i a t e sl u n gi s c h e m i a-r e p e r f u s i o ni n j u r y i nr a t sb y a c t i v a t i n g P I3K A k tp a t h w a y J E u rR e v M e dP h a r m a c o lS c i2019231370-377D O I1026355e u r r e v_201901_1678536S u n H L P e n g M L L e eS S e ta l E n d o t o x i n-i n d u c e da c u t e l u n g i n j u r y i n m i c e i s p r o t e c t e d b y57-d i h y d r o x y-8-m e t h o x y f l a v o n e v i a i n h i b i t i o no f o x i d a t i v e s t r e s s a n d H I F-1αJ E n v i r o n T o x i c o l201631121700-1709D O I101002t o x2217237 Y e h C H C h o W S o E C e t a l P r o p o f o l i n h i b i t sl i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d l u n g e p i t h e l i a l c e l l i n j u r y b y r e d u c i n g h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1a l p h ae x p r e s s i o n J B rJA n a e s t h20111064590-599D O I101093b j a a e r00538 L e eS Y L i MH S h iL S e ta l R h o d i o l ac r e n u l a t ae x t r a c ta l l e v i a t e sh y p o x i c p u l m o n a r y e d e m ai nr a t s J E v i d B a s e dC o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d20132013718739D O I101155201371873939 M aL Z h a o Y L iB e ta l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s s e a w a t e r a s p i r a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r yb yi n h i b i t i n g a c t i v a t i o no fn u c l e a rf a c t o r-k a p p aBa n dh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αJ R e s p i rP h y s i o lN e u r o b i o l20131853608-614D O I101016j r e s p20121101640 M aL Z h a oY W a n g R e t a l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s l i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d a c u t e r e s p i r a t o r yd i s t re s s s y n d r o m e v i a MA P K S I R T1p a t h w a y J M e d i a t o r sI n f l a mm 20152015143074D O I101155201514307441 X u M C a o F L Z h a n g Y F e t a l T a n s h i n o n e I I At h e r a p e u t i c a l l y r e d u c e s L P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r y b yi n h i b i t i n g i n f l a mm a t i o n a n d a p o p t o s i si n m i c e J A c t aP h a r m a c o lS i n2015362179-187D O I101038a p s201411242刘泽岩程景林戚金威等低氧诱导因子1α干预诱导骨髓间充质干细胞增殖治疗百草枯中毒后肺损伤J国际免疫学杂志201841113-18D O I103760c m a j i s s n1673-439420180100343 W u G X u G C h e n D W e t a l H y p o x i a e x a c e r b a t e si n f l a mm a t o r y a c u t el u n g i n j u r y v i at h et o l l-l i k er e c e p t o r4s i g n a l i n gp a t h w a y J F r o n tI mm u n o l201891667D O I103389f i mm u20180166744 E c k l eT B r o d s k y K B o n n e y M e ta l H I F1Ar e d u c e sa c u t el u n g i n j u r y b y o p t i m i z i n g c a r b o h y d r a t e m e t a b o l i s m i nt h ea l v e o l a re p i t h e l i u m J P L o S B i o l2013119e1001665D O I101371j o u r n a l p b i o100166545 M a g n a n iN D D a d aL A Q u e i s s e r MA e t a l H I Fa n d H O I L-1L-m e d i a t e dP K Cζd e g r a d a t i o ns t a b i l i z e s p l a s m a m e m b r a n e N a K-A T P a s e t o p r o t e c t a g a i n s t h y p o x i a-i n d u c e d l u n g i n j u r yJ P r o c N a t l A c a d S c i U S A 201711447E10178-E10186D O I101073p n a s1713563114收稿日期2019-03-26㊃9881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. 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体外循环术后肺损伤的研究进展
２ ２ 中 性 粒 细 胞 抑 制 使 用 白 细 胞 牯 附 抑 制 剂 １ ＮＰ １６ ９可减少 中性粒 细 胞牯 附分 子（ Ｄ１ｂ Ｃ １ ） 表 Ｃ ５６ Ｃ ｌ／ Ｄ ８ 的 达， 从而改善肺功能， 降低损伤 』 。单克隆抗体技术能够抑制
特定 的 炎 症 介 质 是 研 究 的 特 点 。Ｄｒ ｅ 等 报 道 了 运 用 ｅ ｒ ｙ
中图分类号 Ｒ ６ ５３ 文 献标 识
血液灌流。 同时 缩短患 者术后机 械通 气时 间和 ＩＵ 滞 留时 Ｃ 问 Ｃ Ｂ预亢糖 皮质激素对减低 Ｔ 一１ 、Ｉ一６ Ｉ＿ ８ 肿瘤 Ｐ Ｉ １Ｉ ， ３ 、Ｉ 、 坏死 园子 （ Ｆ ｎ 、 Ｄ—Ｈ ＴＮ ） Ｃ Ｂ等 炎症 彳 质的释 放 有显著效 卜 果 Ｅ￣ Ｌ ｎＰ 等…研究认 为： ｎｅ ｍａ Ｍ 内固醇可减 少 Ｃ Ｂ期 间的 Ｐ 补体激活， 抑制 内毒素激活 内皮细胞 所致 的牯附分子 表达， 肪 止内皮细胞 对 中性粒 细胞 的过多 粘附 。从 而 明显 降低 Ｃ Ｂ Ｐ
一
ｌＩ ８等 ）蛋 白质 （ 原酶． 性蛋 白酶等 ） 氧 自由基、 …Ｉ 、 腔 弹 、
牯附蛋 白（Ｃ Ｍｓｓ］ ｔ ， Ｄ １１ ） 血小板檄话 因子（ Ａ ） Ｉ Ａ ，ｅ ｃｉ ｃ １ ／８ 、 ｅ ｎ Ｐ Ｆ 及补体等 炎症介 质的释放¨ｌ 。过度 的炎症反应 与 Ｃ Ｂ后 并 Ｐ 发症如呼吸衰竭 、 肾功能衰 竭、 血异 常及 多脏 器功能 障 碍 凝
后 的 炎症 反应 ｏ
随着近年来体 外循环 （ Ｐ ） 术 的发展， Ｃ Ｂ技 体外 循环术后 患者肺 部并发症 的发生 半得到 很大降低， 而体 外循环 术后肺 功能 障碍的发生率仍 高达 １ ％～３ ％， ５ ｏ 严重 者可导致 成人 呼 吸窘迫 综合 征 （ Ｄ ） 死 亡。Ａ Ｄ ＡＲ Ｓ 和 Ｒ Ｓ发 生率 在 ０ ２ ％～ ．５ １ ３ 瘸 死率在 ４ ％以上， 高达 ９ ％。所 以， ％． ０ 最 １６ 如何避 免 体外循环术后肺损伤是近年来临床和实验研究的重点。本 文 就近年来的肺损伤发 生的机制 和治疗措施的研究作一综述。 １ Ｃ Ｉ术后肺损伤的发生机制 Ｐ］ 体外循环所致的肺 损伤是 心脏外科 手术后患者 的常见并 发症， 体外循环阻 断升主 动脉、 动脉及停 呼吸机 后， 肺 肺组 织 处于缺血、 氧状恋， 缺 导致肺 表面活性 物质（ ｕ ｎ ｒ ｓｒ ｃ ｐｌ ａｙ ｕｉ — ｍｏ ＇ ａ ｔ ｔＰ ） ａ ， Ｓ 的合成 减少， 时肺 血管 通透性 增 加． 白渗 出， ｎ 同 蛋 肺 水肿及 炎症介质 释放 １ ， ］ 抑制 了 Ｐ Ｓ的合成 及生物 学活性， 进
急性肺损伤动物模型建立的研究进展
Vol.41No.5May 2021上海交通大学学报（医学版）JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY (MEDICAL SCIENCE)急性肺损伤动物模型建立的研究进展付静怡，汪雷，杨异上海交通大学附属第六人民医院胸外科，上海200233［摘要］急性肺损伤（acute lung injury ，ALI ）是指由各种因素导致的低氧性呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫综合征的发生。
ALI 的发病率和病死率均很高，但其发病机制研究和治疗手段的进展不大，因此，建立动物模型来模拟ALI 十分必要。
该文收集和整理近年来关于ALI 动物模型的文献，对ALI 模型动物的选用，以及肺损伤的评估方法进行综述，为ALI 动物模型的建立提供参考。
［关键词］急性肺损伤；动物模型；动物实验［DOI ］10.3969/j.issn.1674-8115.2021.05.022［中图分类号］R332［文献标志码］AResearch progress in animal model of acute lung injuryFU Jing -yi,WANG Lei,YANG YiDepartment of Thoracic Surgery,Shanghai Sixth People's Hospital,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200233,China[Abstract ]Acute lung injury (ALI)refers to the occurrence of hypoxic respiratory failure and even acute respiratory distress syndrome caused by variousfactors.The morbidity and fatality rate of ALI are very high,but the research on its pathogenesis and treatment methods has not made much progress.Therefore,it is very necessary to establish animal models to simulate acute lung injury.In this paper,the literature on animal models of ALI in recent years is collected and summarized,and the selection of animal models of acute lung injury and the evaluation methods of lung injury are reviewed,so as to provide reference for the establishment of animal models of ALI.[Key words ]acute lung injury (ALI);animal model;animal experiment急性肺损伤（acute lung injury ，ALI ）是1994年由美国‒欧洲共识会议委员会首次提出，由多种直接或间接因素（包括但不限于感染、创伤、中毒、休克、肺炎、输血、免疫反应等）导致氧合指数（oxygenation index ，OI ）≤300mmHg （1mmHg=0.133kPa ）的概念，常常导致低氧血症性呼吸衰竭甚至急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome ，ARDS ）的发生［1-3］。
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题目：机械通气所致肺损伤的生物学标志的研究进展单位：上海市瑞金医院作者：沈富毅张富军审校：薛庆生摘要：对于急性肺损伤（acute lung injury,ALI）、急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者，正压机械通气可以挽救生命。
然而，大量实验及临床资料证明，临床医生如何设定通气方案包括潮气量、PEEP及气道平台压等，将影响患者肺损伤的严重性、预后和死亡率。
近年来，固有免疫应答及炎症反应在机械通气所致肺损伤（ventilator-induced lung injury，VILI）发病机制中的作用得到了广泛的研究。
目前的研究结果倾向于炎症反应是VILI发生的主要机制。
研究发现，血浆、血清及肺泡灌洗液内的细胞因子和趋化因子是VILI的主要生物学标志。
关键词：机械通气，肺损伤，VILI，炎症反应，生物学标志Abstract: For patients with ALI(acute lung injury) or ARDS(acute respiratory distress syndrome),the positive pressure mechanical ventilation can save their lives.However,a lot of experimental studies and clinical datas have proved that how the clinicians set the ventilatory strategies(including the tidal volume,the positive end-expiratory pressure and the plateau airway pressure,etc) can affect the severity of the lunginjury,the outcomes and the mortality.In recent years,the effects of the inherent immunity and the inflammation have been widely studied in pathogenesy of the ventilator-induced lung injury(VILI).The investigators find that the inflammation is the main mechanism in VILI and the cytokines and chemokines are the main biological markers in plasm,serum and bronchoalveolar lavage fluid.Keywords:ventilator-induced lung injury,inflammation,biological marker机械通气是治疗急性肺损伤(ALI)与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)不可缺少的手段之一。
但机械通气和呼吸机的使用过程中，也可能产生或加重肺损伤，其机理主要与肺组织的过度牵张、萎陷肺泡反复闭合—开放产生的剪力损伤及机械通气诱导产生炎症介质的大量释放密切相关1。
下文将对机械通气所致肺损伤（VILI）生物学标志的研究进展做一综述。
临床研究一系列临床研究证明，在治疗急性肺损伤(ALI)与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中，小潮气量、高PEEP机械通气可明显降低患者死亡率并减少呼吸机使用天数。
目前的研究结果倾向于VILI形成的主要原因是炎症反应。
研究中所发现的指标主要有IL-6、IL-8、IL-10、SP-D、IL-1Ra、sTNFR1、sTNFR2等。
1998年，Amato等报道了第一例结果呈阳性的对ARDS患者实施保护性机械通气的随机对照研究，研究结果表明，与常规机械通气相比，保护性机械通气可改善ARDS患者28天内的生存率(图1)、减少呼吸机使用天数、降低气压伤发生率2。
图12000年，Laffey等进行的一项多中心研究结果显示，与大潮气量机械通气相比，对ALI及ARDS患者采用小潮气量机械通气，能明显降低其死亡率并减少呼吸机使用天数。
该研究将861名ALI或ARDS患者随机分为两组，大潮气量组（大潮气量12ml/kg，气道平台压＜50cmH2O）与小潮气量机械通气组（潮气量6ml/kg，气道平台压＜30cmH2O）。
研究在病例数达到861例时终止，因为小潮气量组死亡率明显低于大潮气量组（31.0%vs. 39.8%, P=0.007）,且前28天内减少呼吸机使用天数，小潮气量组高于大潮气量组（12±11 vs. 10±11,P=0.007）。
该试验第1-3天平均潮气量分别为 6.2±0.8ml/kg和11.8±0.8ml/kg，平均气道平台压分别为25±6cmH2O和33±8cmH2O3。
该多中心研究的后续研究中，发现了一系列与VILI相关的生物学标志。
Ware等对患者进行的一项追踪研究显示，在收集到的样本中，常规机械通气组肺泡灌洗液中的中性粒细胞活化作用明显升高4。
Parsons等进行的深入研究（861例患者中的703例进入此项研究）表明，低潮气量可能使炎症反应减弱。
该研究发现高水平的IL-6、IL-8、IL-10分别与所有患者的死亡危险度升高相关。
在低潮气量组中，IL-6的血浆水平下降26%，IL-8的血浆水平下降12%，IL-10至第三天仍无变化。
第三天血浆IL-6水平所对应的死亡率比值比为3.7。
值得注意的是，IL-6与IL-8水平随着ARDS的临床危险因素改变而改变，例如感染可增加这些介质的水平。
然而，作者计算了低潮气量组治疗效果，第三天IL-6水平下降30%5。
Eisner等进行的另一项研究发现，血浆高SP-D（肺泡表面蛋白-D）水平与死亡风险的增加相关。
第三天，低潮气量通气组SP-D显著下降。
由于SP-D为肺泡上皮细胞特有，故低潮气量通气可能减少了肺泡上皮细胞损伤或降低了肺泡上皮细胞对蛋白的通透性6。
一项较早的研究也发现了一系列生物学标志。
该研究将44名使用机械通气8小时以内的ARDS患者作为研究对象，患者随机分为两组，常规机械通气组（平均潮气量11 ± 2 mL/kg，平均PEEP 7 ± 2 cm H2O）及小潮气量组（平均潮气量8 ± 1 mL/kg，平均PEEP 15 ± 3 cm H2O）。
两组气道平台压均限制于35 cm H2O以内。
大约36小时后，小潮气量及高PEEP水平机械通气组中，IL-1Ra、sTNFR1和sTNFR2的血浆及肺泡灌洗液水平明显下降。
相对的，常规机械通气组中，IL-1Ra、sTNFR1和sTNFR2的肺泡灌洗液水平明显升高。
常规机械通气组平均IL-1Ra的BAL浓度在研究开始时为17μg/mL，后上升至32μg/mL。
在小潮气量高PEEP组中，IL-1Ra初始浓度为19μg/mL，36小时后为16μg/mL。
常规机械通气组中，sTNFR1及sTNFR2水平明显升高近2倍。
小潮气量高PEEP组中，肺泡灌洗液内IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平在36小时后下降，而在常规机械通气组中没有变化或者是升高。
这些介质在血浆中有相同的趋势7。
实验室研究研究者们通过各种实验模型（包括VILI、VALI的整体动物模型、离体肺、及分离的肺泡上皮细胞）探索VILI的发生机制，目前的研究结果倾向于炎症反应是VILI发生的主要机制。
Tremblay等首先报道了对大鼠游离肺实验发现，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、MIP-2、INF-γ在大潮气量零PEEP组中明显高于小潮气量高PEEP组及小潮气量零PEEP组8。
之后，许多实验得出了相似的结果。
然而也有部分实验否定了TNF-α与潮气量及PEEP的相关性9 10。
近年来的研究发现，巨噬细胞和单核细胞分别在VILI的起始阶段以及进展过程中起到一定作用。
Eyal FG等的研究表明肺泡巨噬细胞的减少可使肺损伤减小。
实验发现，经过CL2MDP（liposomal clodronate，骨瞵，又名氯甲双磷酸盐，可抑制巨噬细胞、单核细胞的增殖）气管内预处理的大鼠，肺湿干比上升幅度明显小于未预处理组，且肺顺应性与肺泡稳定度均好于未预处理组11。
Michael R Wilson 等发现，在呼吸机高牵张诱发急性肺损伤小鼠模型中，肺边缘Gr-1high 单核细胞明显增多，同时伴随更高的CD11b的表达和更低的L-选择素的表达。
经过CL2MDP气管内预处理的小鼠，肺单核细胞明显减少，并能减少肺损伤12。
最新研究发现，在呼吸机所致急性肺损伤的发展和加重过程中，趋化因子PBEF（pre-B-cell colony enhancing factor）也是一个关键的炎症递质13。
肾素-血管紧张素系统14及ATP-P2Y受体系统15均参与了VILI 的致病过程。
Jerng JS等研究发现，高潮气量组（40ml/kg，持续4小时）肺损伤评分、支气管肺泡灌洗液中的蛋白浓度、前炎症细胞因子、NF-kappaB活性较空白组（无机械通气）明显升高，其肺组织血管紧张素II水平、血管紧张素原、1型、2型血管紧张素II受体的mRNA 水平也明显高于低潮气量组（7ml/kg，持续4小时）和空白组。
高潮气量组中经卡托普利或氯沙坦或PD123319（1型或2型血管紧张素II受体拮抗剂）预处理的大鼠，肺损伤及炎症反应明显减弱14。
而Hiroki等的研究证实，ATP主要通过ATP-P2Y受体系统介导肺部炎症反应。
该研究发现大潮气量机械通气引起肺部炎症反应时，支气管肺泡灌洗液中的ATP浓度明显升高；而经P2受体拮抗剂预处理，可局部减轻炎症反应15。
展望VILI的发病机制目前尚不明确。
尽管部分研究显示，炎症反应可能不是VILI启动的全部，但大量的研究结果仍倾向于炎症反应为VILI的主要发病机制，并发现了一系列与急性肺损伤相关的生物学标志，对急性肺损伤的监测有一定的帮助。
近年来，部分研究者将研究方向转向对抑制剂的研究。
如：ACEI 类及ARB类药物可分别通过阻断ACE活性及ANG-II受体减弱VILI 的炎症反应和细胞凋亡16；NF-kappaB 抗体可降低肺部缺血再灌注损伤和呼吸机所致肺损伤17；多巴胺支气管内滴注可提高高潮气量通气患者肺水肿清除率并显著改善生存率18；预防性吸入IL-10可通过抑制炎症反应改善VILI生存率并减少肺损伤19；IL-1Ra可显著降低损伤性机械通气期间的肺泡上皮细胞通透性，减小肺水肿，同时也减少了气道中性粒细胞，经过IL-1Ra处理，支气管肺泡灌洗液中的RTI40（I型肺泡上皮细胞特有的膜蛋白，与机械通气潮气量呈正相关20）水平减少2.5倍。