浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物
抗生素的时间依赖性与浓度依赖性
抗生素的时间依赖性与浓度依赖性Prepared on 21 November 2021抗生素的“时间依赖性”与“浓度依赖性”一、相关概念：最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）或（Minimalinhibition concentration，MIC）指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。
：最低杀菌浓度（Minimal bactericidal，concentration, MBC）是指最初的实验活菌数减少％或以上所需要的最低抗菌药物的浓度。
：抗生素后效应（PostantibioticEffects，PAE）是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。
：首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。
二、“时间依赖性”抗生素1.定义：时间依赖性抗生素（Time-dependentantibiotics ）抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系相对较小，要求药物维持一定的血药浓度，适宜的给药间隔时间才可保持疗效。
当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。
2.范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素类（1）时间依赖性（短PAE）：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类、氟胞嘧啶；（2）时间依赖性（长PAE）：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类(阿奇霉素)。
3.特点：（1）无首次接触效应；（2）当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。
DDD与时间浓度依赖性药物
时间依赖性抗菌药如β－内酰胺类，体内血药浓度超过MIC(最低抑菌浓度)的时间越长，则疗效越佳，因此一日剂量分为2－4次给药可充分发挥疗效。
浓度依赖性抗菌药如氟喹诺酮类和氨基糖甙类，其疗效取决于单位时间内的高浓度，所以一日量一次用疗效好，不必分次给药(但重症者例外)。
时间依赖性（短PAE）青霉素类头孢菌素类氨曲南碳青霉烯类大环内酯类复方磺胺甲恶唑克林霉素类时间依赖性（长PAE）四环素万古霉素替考拉宁氟康唑新型大环内酯类(阿奇霉素)浓度依赖性氨基糖苷类氟喹诺酮类甲硝唑两性霉素【常识】“时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素“时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素“时间依赖型”抗生素：范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间它已成为临床疗效的重要因素关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度血清药物浓度高于MIC的时间％(％T>MIC值)％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋40％～50％的有效血药浓度时间％T>MIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。
对于免疫功能正常的患者，β －内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性为了延长β－内酰胺类抗生素的血药浓度，使40％以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种：⑴采用延长其排出的药物泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin）艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid）⑵低剂量多次给药⑶持续静脉给药⑷选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺类抗生素⑸先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗“浓度依赖型”抗生素：范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应特点：⑴有首次接触效应(first exposure effect)⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。
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时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗生素
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时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗生素
抗菌药物的投药间隔时间取决于药物的半衰期、有无PAE及其时间长短以及抗菌作用是否有浓度依赖性，原则上浓度依赖性抗生素应将其1日剂量集中使用，适当延长给药间隔时间，以提高血药峰浓度;而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过病菌的MIC时间，与血药浓度关系不大，故其给药原则应缩短间隔时间，使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间至少60%。
时间依赖性抗菌药物（杀菌作用非浓度依赖性、无PAE或很短），代表药物有青霉素类，第一、二、三代头孢菌素和氨曲南等，投药方法应缩短给药间隔，最好每6～8h1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间。
浓度依赖性抗生素（杀菌作用有浓度依赖性，有较好的PAE），代表药物有氨基糖苷类和喹诺酮类，投药方法应提高血药浓度，适当延长投药间隔时间。
介于浓度、时间依赖之间的药物（（杀菌作用非浓度依赖有一定的PAE），代表药物有碳青酶烯类、第四代头孢菌素类、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类等，投药方法介于上二者之间。
除药敏学以外，投药间隔时间还要考虑药物的毒副作用与血药浓度的关系。
氨基糖苷类杀菌作用属于浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关，无论其半衰期长短，对肾功能正常者，将每日剂量1次应用与分成2～3次应用相比，其疗效不变或更好，而对肾、耳毒性反而降低;对肾功能减退者，氨基糖苷类应首次给予1天的半量，以保持体液中的血药浓度，继则肌酐清除率计算每日用量，分2次给药。
同样属浓度依赖性的喹诺酮类药物，因其毒性与血药浓度相关，除半衰期很长的药物外，一般不采取每日应用1次，多数以每12h给药1次。
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时间依赖性抗茵药及浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化
时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化浏览数：386 更新时间：2009-6-15 9:52:10【摘要】根据药效学特点，抗菌药可分为两大类：第1类为浓度依赖性抗菌药，如氨基糖苷类和喹诺酮类，其杀菌作用与浓度密切相关，即血药峰浓度越高杀菌力越强，氨基糖苷类应用时宜将一日用药总量一次给药，如此应用不但抗菌效果好还可能降低耳、肾毒性；第2类为非浓度依赖性或时间依赖性抗菌药，如β-内酰胺类，其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切，而与大于对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。
应用时宜持续或一日多次给药。
【关键词】浓度依赖性抗菌药；时间依赖性抗菌药抗菌药发挥杀菌作用需要一定浓度药物作用于靶位并持续一定时间，在药代动力学参数中代表浓度与时间关系的是时间-浓度曲线下面积(AUC)，对AUC值的要求应结合细菌敏感性判定，即AUC/MIC 比值(AUIC)，对于浓度依赖性抗菌药，由于不易很快与细菌受体结合达到饱和，浓度越高杀菌效果越好。
因此，预测该类抗菌药疗效的重要指标是血药峰浓度(Cmax)与MIC的比值或AUC/MIC的比值。
临床研究证实随着Cmax/MIC的增加，临床有效率增加；Cmax为病原菌MIC 的8一l2倍时，可获得90％以上的临床有效率。
有对院内肺炎的治疗研究表明，在开始治疗后48h内能使氨基糖苷类Cmax/MIC>10，7d后白细胞计数和体温恢复正常的可能性达90％。
主张根据血药浓度监测结果强化氨基糖苷类给药剂量，以确保达到理想的Cmax/MIC比值。
对于时间依赖性抗菌药，随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增大，当浓度增加到一定程度(4倍MIC)时与细菌受体结合很快达到饱和，即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效，将组织浓度保持高于细菌的MIC即可获得较好的临床效果。
因此，药物浓度维持在MIC 以上的时间，即T>MIC是评价疗效的重要指标。
对每一种药物，每一种细菌T>MIC比例各不相同，如替卡西林对大肠埃希茵、葡萄球菌T>MIC期望值分别为60％与20％。
时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的比较
时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的比较时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物的抗菌效应主要取决于其血药浓度高于细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，即当其血药浓度高于MIC时，其杀菌效应便达到了饱和状态，即使继续增加血药浓度，其杀菌效应不会相应增加。
这类药物主要包括β-内酰胺类、大环内酯类（阿奇霉素除外）、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、万古霉素、氯林可霉素与氟胞嘧啶类等[1]。
使用此类药物时，采取多次给药或持续静脉给药方案，可能会取得更好的疗效。
浓度依赖性抗菌药物是指抗菌药物的抗菌效应主要取决于其血药浓度高于MIC，具有浓度依赖性，即药物峰值浓度越高于MIC，其对致病菌的作用越强，作用速度也就越快。
这类药物主要包括甲硝唑、氨基糖苷类、喹诺酮类等[2]。
使用此类药物时，每日单次足量给药可有效提高抗菌疗效，同时可有效防止耐药菌株的产生、延长抗菌药物后效应（PAE）、降低毒性。
标签：时间依赖性；浓度依赖性；抗菌药物随着对药效动力学（Pharmacodynamics，PD）和药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究的进一步深入，研究者发现抗菌药物的抗菌疗效不仅取决于MIC，同时也与其药代动力学特点及PAE等密切有关。
根据PK/PD 特征，可将目前临床上应用的抗菌药物分为2类：时间依赖性抗菌药物（Time-dependent killers）和浓度依赖性抗菌药物（Concentration-dependent killers）。
这种分类方法与临床用药疗效、药物毒性的大小及用量用法的改变密切相关，同时对于指导临床上合理应用某些抗菌药物具有重要的临床意义。
1 抗菌药物后效应（PAE）PAE系指抗菌药物与其敏感致病菌短暂接触后，即使当其药物浓度下降到低于MIC或消除后，该致病菌仍受到持续抑制生长的效应。
PAE在不同药物、不同细菌持续时间有很大差异，其持续作用时间长短主要取决于抗菌药物的作用机制，同时还受抗菌药物浓度、作用时间等因素影响。
时间依赖性、浓度依赖性抗菌药物的特性
时间依赖性、浓度依赖性抗菌药物的特性各种抗菌药物对不同病原菌具有不同的抗菌活性和药代动力学特点，因此其临床疗效亦不相同。
动物试验及临床研究结果显示，抗菌药物的体内杀菌活性可分为以下几种类型：⑴浓度依赖性，即药物浓度愈高，杀菌作用愈强。
此类药物通常均具有较长的抗菌药物后续作用，即抗生素后效应。
抗生素后效应是指抗生素或抗菌药作用于细菌一段时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此段时间即为抗生素后效应。
属此类型者有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑等。
⑵时间依赖性，药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC的4~5倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖。
此类药物通常无明显抗生素后效应。
β内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等均属此类，大环内酯类的大部分品种、克林霉素、利奈唑胺等亦属此类。
⑶时间依赖性，但其杀菌作用呈现持续效应，即有明显的抗生素后效应。
属此类型者有阿奇霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性菌素类等。
治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，应参考抗菌药物的药代动力学/药效学参数制定给药方案，如时间依赖性的β内酰胺类抗生素等消除半衰期短者应多次给药以使T>MIC的时间延长，达到最佳疗效，而浓度依赖性的氨基糖苷类、氟喹诺酮类则可减少给药次数，增加每次给药剂量，或单次给药，使AUC24/MIC和C max/MIC值达较高水平。
但仍需注意：⑴浓度依赖性药物一日一次给药的治疗方案并非适用于所有感染者，例如对感染性心内膜炎患者的治疗，氨基糖苷类抗生素仍需一日多次给药。
⑵通常组织液中药物浓度与血药浓度呈平行关系。
但由于药物进入组织内需经穿透过程，因此组织液药物高峰浓度较血药峰浓度之后到达，组织液内药物谷浓度亦滞后于血药谷浓度，因此基于血药浓度获得的C max/MIC值可能被估计过高，而T>MIC值则估计过低，在制订给药方案时需综合考虑上述影响因素。
抗菌药物PK与PD-时间依赖性VS浓度依赖性
抗菌药物PK/PD-时间依赖性VS浓度依赖性目录抗菌药物PK/PD-时间依赖性VS浓度依赖性 (1)PK/PD基本概念 (1)抗菌药物的PK/PD理论 (2)区别 (3)利用PK/PD理论，优化抗菌治疗效果 (4)常见时间依赖性抗菌药物 (5)抗菌药物的药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/P D）是综合考虑抗菌药物的抗菌效应与体内代谢过程的研究，是合理使用抗菌药物研究的一大进步，已经改变了抗菌药物使用的一些基本概念，在感染治疗，特别是耐药菌感染的治疗中发挥着越来越重要的作用。
PK/PD基本概念PK利用数学模型，描述药物在体内的浓度变化过程，探讨药物吸收、分布、代谢与排泄规律，给出药物代谢的基本参数（如血药浓度等），对设计给药方案具有参考价值。
PD研究包括体外、动物与临床研究。
临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法（K-B法），属定性测定，只能提供临床敏感、耐药或中介3种选项；最低抑菌浓度（MI C）是药物体外抑制细菌生长所需要的最低浓度，是测定抗菌活性的半定量参数。
将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落形成单位（CFU）计数，绘制时间-菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。
其斜率反映杀菌速度，可通过该曲线比较不同抗菌药物的杀菌速度和作用持续时间。
一般情况下，随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小。
若该杀菌趋势持续增加，不同浓度药物的杀菌曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性；相反，若随药物浓度逐渐增加，杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，则该抗菌活性模式称为非浓度依赖性，相应抗菌药物为时间依赖性抗菌药物（图）。
抗菌药物的PK/PD理论PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数，如0~24 h曲线下面积/MIC（AU C0~24/MIC）、血药峰浓度/MIC（Cmax/MIC）与抗菌药物超MIC时间（T＞MIC）等，所得结果更符合临床实际。
时间依赖性——精选推荐
“时间依赖性”与“浓度依赖性“时间依赖型”抗生素：范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。
特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。
“浓度依赖型”抗生素：范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应特点：⑴有首次接触效应(firstexposureeffect)⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。
因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性。
.抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。
时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。
与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。
对抗生素的进一步研究发现，随着抗生素浓度逐渐增加，杀菌曲线斜率的负值也逐渐加大，杀菌曲线变得逐渐陡直，但当抗生素浓度增加到一定程度后（4MIC），再增加浓度又有两种可能，一则曲线斜率随之增加，另一曲线斜率不再增加，表明前者杀菌作用与浓度密切相关，而后者杀菌作用不完全依赖于抗生素浓度，分别称之为浓度依赖性抗生素与时间依赖性抗生素。
浓度依赖性药物•包括氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素等其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。
可以通过提高C max来提高临床疗效，但C max不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。
•建议给药方法：提高血药浓度、适当延长投药间隔时间。
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浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物
临床药师根据最近审核医嘱发现，普外科医嘱出现给药次数不合理情况，现把浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物区别和用药情况汇总，以供临床医生参考。
一、概念
浓度依赖性抗菌药物：是指药物的疗效与剂量（Cmax）有关。
即药物的抗菌活性随药物浓度增大而增大。
1. 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加
2. 临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC >10 或AUC24/MIC>125
临床应用中还要结合药物不良反应特征：①氨基糖苷类（AUC24/MIC）药效学为浓度依赖性，但其副作用为时间依赖，因此在安全剂量范围内，减少给药次数有利于提高峰浓度，降低谷浓度，从而提高疗效，降低不良反应的发生。
②喹诺酮类（Cmax/MIC）药效学与副作用均为浓度依赖，因此，在提高剂量时要注意不良反应的发生，特别是老年人及具有神经疾病的患者。
时间依赖性抗菌药物：是指其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，而与血药峰浓度关系不大。
1. 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC 之上有关。
2. 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40% ~60%给药间歇以上。
最低抑菌浓度（MIC）:体外培养基中孵育18- 24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。
抗生素的后效应(PAE)：是抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间（h）即为PAE。
二、常见抗菌药物时间依赖型与浓度依赖型分类
抗菌药物PK/PD分类
抗菌药物分类PK/PD指
标
临床给药
方案
抗菌药物备注
时间依赖
型（短PAE）T>MIC
每天多次
给药
青霉素类、头孢菌素类
（头孢曲松，头孢尼西
除外）、氨曲南、碳青
霉烯类、大环类酯类（阿
奇霉素除外)、克林霉
素、氟胞嘧啶
1、头孢尼西、头孢曲松
半衰期(T1/2)大于2h，一
次给药可使T>MIC达12h
到24h；每天给药1-2次。
2、碳青霉烯类中的亚胺
培南、美罗培南等虽然半
衰期短，但其对繁殖期和
静止期细菌均有强大杀
菌活性，又显示较长PAE，
临床使用时可采取多次
给药和适当延长静脉滴
注时间。
时间依赖
型（长PAE）AUC/MIC
足够剂量
分次给药
（每天给
药1次或2
次）
万古霉素、替考拉宁、
阿奇霉素、四环素、链
阳性菌素、恶唑烷酮类
（利奈唑胺）、氟康唑
浓度依赖
型CMAX/MIC
或
AUC/MIC
一日一次
给药
氨基糖苷类、喹诺酮类、
达托霉素、酮内酯类（泰
利霉素）、甲硝唑、两
性霉素B
1、甲硝唑推荐500mg口
服每日3次；静脉滴注
500mg q8-6h
2、氨基糖苷类一日一次
给药不宜用于感染性心
内膜炎、革兰阴性杆菌脑
膜炎等患者。
参考资料：
1、《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）
2、《国家抗微生物治疗指南》（2012年版）
3、《热病抗微生物治疗指南》（第43版）
4、《实用抗感染治疗学》（第2版）汪复、张婴元
5、《药理学》（第7版）
临床药学室
2016年6月13日
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