时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗生素
抗生素的时间依赖性与浓度依赖性
抗生素的时间依赖性与浓度依赖性Prepared on 21 November 2021抗生素的“时间依赖性”与“浓度依赖性”一、相关概念：最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）或（Minimalinhibition concentration，MIC）指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。
：最低杀菌浓度（Minimal bactericidal，concentration, MBC）是指最初的实验活菌数减少％或以上所需要的最低抗菌药物的浓度。
：抗生素后效应（PostantibioticEffects，PAE）是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。
：首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。
二、“时间依赖性”抗生素1.定义：时间依赖性抗生素（Time-dependentantibiotics ）抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系相对较小，要求药物维持一定的血药浓度，适宜的给药间隔时间才可保持疗效。
当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。
2.范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素类（1）时间依赖性（短PAE）：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类、氟胞嘧啶；（2）时间依赖性（长PAE）：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类(阿奇霉素)。
3.特点：（1）无首次接触效应；（2）当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。
时间依赖型抗菌药与浓度依赖型抗菌药
时间依赖型与浓度依赖型抗菌药物抗菌药物在临床上广泛应用，为了增加药效，我们往往采用增加给药剂量方法。
可是，增加给药剂量真的就能增加药效吗？其实，抗菌药物的治疗效果取决于其在人体内的浓度与维持的时间，依据药动学与药效学（PK/PD）的相关参数将抗菌药物分为浓度依赖型、时间依赖型与时间依赖型兼长PAE三大类抗菌药。
浓度依赖型抗菌药物浓度依赖性抗菌药物（Concentration-dependentantibiotics ) 是指抗菌药物的抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用（FEE）和较长的PAE。
首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。
抗菌药物后效应（PostantibioticEffects，PAE）：是指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。
最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）：指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。
主要参数：AUC0-24/MIC(AUIC)、C max/MIC抗菌药物的杀菌作用取决于血浆峰浓度和药物浓度-时间曲线下面积（AUC），而与作用时间关系不大，提高血浆峰浓度可提高疗效；当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应。
通常浓度依赖性抗菌药宜每日1次给药, 如氨基糖苷类一般只需1日给药1次, 因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度), 从而获得使C max与MIC的比值达到最大的机会, 产生最佳的杀菌作用和临床疗效[1]。
代表药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、达托霉素、甲硝唑时间依赖型抗菌药物时间依赖性抗菌药物（Time-dependent antibiotics ）是指抗菌药物的抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4～5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加[1]。
浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物
浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物临床药师根据最近审核医嘱发现，普外科医嘱出现给药次数不合理情况，现把浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物区别和用药情况汇总，以供临床医生参考。
一、概念浓度依赖性抗菌药物：是指药物的疗效与剂量（Cmax）有关。
即药物的抗菌活性随药物浓度增大而增大。
1. 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加2. 临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC >10 或AUC24/MIC>125临床应用中还要结合药物不良反应特征：①氨基糖苷类（AUC24/MIC）药效学为浓度依赖性，但其副作用为时间依赖，因此在安全剂量范围内，减少给药次数有利于提高峰浓度，降低谷浓度，从而提高疗效，降低不良反应的发生。
②喹诺酮类（Cmax/MIC）药效学与副作用均为浓度依赖，因此，在提高剂量时要注意不良反应的发生，特别是老年人及具有神经疾病的患者。
时间依赖性抗菌药物：是指其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，而与血药峰浓度关系不大。
1. 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC 之上有关。
2. 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40% ~60%给药间歇以上。
最低抑菌浓度（MIC）:体外培养基中孵育18- 24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。
抗生素的后效应(PAE)：是抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间（h）即为PAE。
二、常见抗菌药物时间依赖型与浓度依赖型分类抗菌药物PK/PD分类抗菌药物分类PK/PD指标临床给药方案抗菌药物备注时间依赖型（短PAE）T>MIC每天多次给药青霉素类、头孢菌素类（头孢曲松，头孢尼西除外）、氨曲南、碳青霉烯类、大环类酯类（阿奇霉素除外)、克林霉素、氟胞嘧啶1、头孢尼西、头孢曲松半衰期(T1/2)大于2h，一次给药可使T>MIC达12h到24h；每天给药1-2次。
时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的比较
时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的比较时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物的抗菌效应主要取决于其血药浓度高于细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，即当其血药浓度高于MIC时，其杀菌效应便达到了饱和状态，即使继续增加血药浓度，其杀菌效应不会相应增加。
这类药物主要包括β-内酰胺类、大环内酯类（阿奇霉素除外）、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、万古霉素、氯林可霉素与氟胞嘧啶类等[1]。
使用此类药物时，采取多次给药或持续静脉给药方案，可能会取得更好的疗效。
浓度依赖性抗菌药物是指抗菌药物的抗菌效应主要取决于其血药浓度高于MIC，具有浓度依赖性，即药物峰值浓度越高于MIC，其对致病菌的作用越强，作用速度也就越快。
这类药物主要包括甲硝唑、氨基糖苷类、喹诺酮类等[2]。
使用此类药物时，每日单次足量给药可有效提高抗菌疗效，同时可有效防止耐药菌株的产生、延长抗菌药物后效应（PAE）、降低毒性。
标签：时间依赖性；浓度依赖性；抗菌药物随着对药效动力学（Pharmacodynamics，PD）和药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究的进一步深入，研究者发现抗菌药物的抗菌疗效不仅取决于MIC，同时也与其药代动力学特点及PAE等密切有关。
根据PK/PD 特征，可将目前临床上应用的抗菌药物分为2类：时间依赖性抗菌药物（Time-dependent killers）和浓度依赖性抗菌药物（Concentration-dependent killers）。
这种分类方法与临床用药疗效、药物毒性的大小及用量用法的改变密切相关，同时对于指导临床上合理应用某些抗菌药物具有重要的临床意义。
1 抗菌药物后效应（PAE）PAE系指抗菌药物与其敏感致病菌短暂接触后，即使当其药物浓度下降到低于MIC或消除后，该致病菌仍受到持续抑制生长的效应。
PAE在不同药物、不同细菌持续时间有很大差异，其持续作用时间长短主要取决于抗菌药物的作用机制，同时还受抗菌药物浓度、作用时间等因素影响。
浓度依赖型和时间依赖型抗菌药物简介及应用
MIC
抗菌药物药效学与药代动力学分类
抗菌药类别
PK/PD 参数
药物
时间依赖性 T>MIC ％
（ 短T1/2 ）
时间依赖性 （长T1/2 ）
AUC24/MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、、 克林霉素
万古霉素、替考拉林、 阿齐霉素、氟康唑
浓度依赖性
AUC24/MIC 或Cmax/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉 素B
PAE（抗菌后效应）
? 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后， 再除去培养基中的抗菌药，去除抗菌药后 的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常。
? 并非所有的抗菌药与细菌之间均发生PAE， 但是当PAE存在时，其时程常具浓度依赖性。
抗菌药物药效学与药代动力学分类
抗菌药类别
PK/PD 参数
药物
时间依赖性 T>MIC ％
浓度依赖型和时间依赖型 抗菌药物简介及应用
几个基本概念
PK：（Pharmacokinetics）药物代谢动力学， 简称药动学
PD： （Pharmacodynamics）药物效应动力学， 简称药效学
MIC：（minimum inhibitory concentration ）最小 抑菌浓度
PAE：(post antibiotic effects）抗菌药物后效应
MIC
抗菌药物药效学与药代动力学分类
抗菌药类别
PK/PD 参数
药物
时间依赖性 T>MIC ％
（ 短T1/2 ）
时间依赖性 （长T1/2 ）
AUC24/MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、、 克林霉素
万古霉素、替考拉林、 阿齐霉素、氟康唑
时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗生素
时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗生素
抗菌药物的投药间隔时间取决于药物的半衰期、有无PAE及其时间长短以及抗菌作用是否有浓度依赖性，原则上浓度依赖性抗生素应将其1日剂量集中使用，适当延长给药间隔时间，以提高血药峰浓度;而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过病菌的MIC
时间，与血药浓度关系不大，故其给药原则应缩短间隔时间，使24h 内血药浓度高于致病菌的MIC时间至少60%。
时间依赖性抗菌药物（杀菌作用非浓度依赖性、无PAE或很短），代表药物有青霉素类，第一、二、三代头孢菌素和氨曲南等，投药方法应缩短给药间隔，最好每6～8h1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间。
浓度依赖性抗生素（杀菌作用有浓度依赖性，有较好的PAE），代表药物有氨基糖苷类和喹诺酮类，投药方法应提高血药浓度，适当延长投药间隔时间。
介于浓度、时间依赖之间的药物（（杀菌作用非浓度依赖有一定的PAE），代表药物有碳青酶烯类、第四代头孢菌素类、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类等，投药方法介于上二者之间。
除药敏学以外，投药间隔时间还要考虑药物的毒副作用与血药浓度的关系。
氨基糖苷类杀菌作用属于浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关，无论其半衰期长短，对肾功能正常者，将每日剂量1次应用与分成2～3次应用相比，其疗效不变或更好，而对肾、耳毒性反而降低;对肾功能减退者，氨基糖苷类应首次给予1天的半量，以保持体液中的血药浓度，继则肌酐清除率计算每日用量，分2次给药。
同样属浓度依赖性的喹诺酮类药物，因其毒性与血药浓度相关，除半衰期很长的药物外，一般不采取每日应用1次，多数以每12h给药1次。
（学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）。
时间依赖性、浓度依赖性抗菌药物的特性
时间依赖性、浓度依赖性抗菌药物的特性各种抗菌药物对不同病原菌具有不同的抗菌活性和药代动力学特点，因此其临床疗效亦不相同。
动物试验及临床研究结果显示，抗菌药物的体内杀菌活性可分为以下几种类型：⑴浓度依赖性，即药物浓度愈高，杀菌作用愈强。
此类药物通常均具有较长的抗菌药物后续作用，即抗生素后效应。
抗生素后效应是指抗生素或抗菌药作用于细菌一段时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此段时间即为抗生素后效应。
属此类型者有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑等。
⑵时间依赖性，药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC的4~5倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖。
此类药物通常无明显抗生素后效应。
β内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等均属此类，大环内酯类的大部分品种、克林霉素、利奈唑胺等亦属此类。
⑶时间依赖性，但其杀菌作用呈现持续效应，即有明显的抗生素后效应。
属此类型者有阿奇霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性菌素类等。
治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，应参考抗菌药物的药代动力学/药效学参数制定给药方案，如时间依赖性的β内酰胺类抗生素等消除半衰期短者应多次给药以使T>MIC的时间延长，达到最佳疗效，而浓度依赖性的氨基糖苷类、氟喹诺酮类则可减少给药次数，增加每次给药剂量，或单次给药，使AUC24/MIC和C max/MIC值达较高水平。
但仍需注意：⑴浓度依赖性药物一日一次给药的治疗方案并非适用于所有感染者，例如对感染性心内膜炎患者的治疗，氨基糖苷类抗生素仍需一日多次给药。
⑵通常组织液中药物浓度与血药浓度呈平行关系。
但由于药物进入组织内需经穿透过程，因此组织液药物高峰浓度较血药峰浓度之后到达，组织液内药物谷浓度亦滞后于血药谷浓度，因此基于血药浓度获得的C max/MIC值可能被估计过高，而T>MIC值则估计过低，在制订给药方案时需综合考虑上述影响因素。
抗菌药物PK与PD-时间依赖性VS浓度依赖性
抗菌药物PK/PD-时间依赖性VS浓度依赖性目录抗菌药物PK/PD-时间依赖性VS浓度依赖性 (1)PK/PD基本概念 (1)抗菌药物的PK/PD理论 (2)区别 (3)利用PK/PD理论，优化抗菌治疗效果 (4)常见时间依赖性抗菌药物 (5)抗菌药物的药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/P D）是综合考虑抗菌药物的抗菌效应与体内代谢过程的研究，是合理使用抗菌药物研究的一大进步，已经改变了抗菌药物使用的一些基本概念，在感染治疗，特别是耐药菌感染的治疗中发挥着越来越重要的作用。
PK/PD基本概念PK利用数学模型，描述药物在体内的浓度变化过程，探讨药物吸收、分布、代谢与排泄规律，给出药物代谢的基本参数（如血药浓度等），对设计给药方案具有参考价值。
PD研究包括体外、动物与临床研究。
临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法（K-B法），属定性测定，只能提供临床敏感、耐药或中介3种选项；最低抑菌浓度（MI C）是药物体外抑制细菌生长所需要的最低浓度，是测定抗菌活性的半定量参数。
将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落形成单位（CFU）计数，绘制时间-菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。
其斜率反映杀菌速度，可通过该曲线比较不同抗菌药物的杀菌速度和作用持续时间。
一般情况下，随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小。
若该杀菌趋势持续增加，不同浓度药物的杀菌曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性；相反，若随药物浓度逐渐增加，杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，则该抗菌活性模式称为非浓度依赖性，相应抗菌药物为时间依赖性抗菌药物（图）。
抗菌药物的PK/PD理论PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数，如0~24 h曲线下面积/MIC（AU C0~24/MIC）、血药峰浓度/MIC（Cmax/MIC）与抗菌药物超MIC时间（T＞MIC）等，所得结果更符合临床实际。
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时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗生素
抗菌药物的投药间隔时间取决于药物的半衰期、有无PAE及其时间长短以及抗菌作用是否有浓度依赖性，原则上浓度依赖性抗生素应将其1日剂量集中使用，适当延长给药间隔时间，以提高血药峰浓度;而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过病菌的MIC时间，与血药浓度关系不大，故其给药原则应缩短间隔时间，使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间至少60%。
时间依赖性抗菌药物（杀菌作用非浓度依赖性、无PAE或很短），代表药物有青霉素类，第一、二、三代头孢菌素和氨曲南等，投药方法应缩短给药间隔，最好每6～8h1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间。
浓度依赖性抗生素（杀菌作用有浓度依赖性，有较好的PAE），代表药物有氨基糖苷类和喹诺酮类，投药方法应提高血药浓度，适当延长投药间隔时间。
介于浓度、时间依赖之间的药物（（杀菌作用非浓度依赖有一定的PAE），代表药物有碳青酶烯类、第四代头孢菌素类、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类等，投药方法介于上二者之间。
除药敏学以外，投药间隔时间还要考虑药物的毒副作用与血药浓度的关系。
氨基糖苷类杀菌作用属于浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关，无论其半衰期长短，对肾功能正常者，将每日剂量1次应用与分成2～3次应用相比，其疗效不变或更好，而对肾、耳毒性反而降低;对肾功能减退者，氨基糖苷类应首次给予1天的半量，以保持体液中的血药浓度，继则肌酐清除率计算每日用量，分2次给药。
同样属浓度依赖性的喹诺酮类药物，因其毒性与血药浓度相关，除半衰期很长的药物外，一般不采取每日应用1次，多数以每12h给药1次。