抗生素的时间依赖性与浓度依赖性
1抗菌药物的分类及抗菌特点
(一)天然青霉素类
代表药物
青霉素G
特点
1.杀菌作用强，毒性小； 2.除革兰阳性球菌外，对革兰阳性杆菌(如白喉杆菌、破伤风杆菌)、革兰 阴性球菌(如脑膜炎球菌)及螺旋体有效； 3.窄谱，对肠道阴性菌无效； 4.口服不吸收，对酸不稳定，不耐酶； 5.约80%金葡菌对其不同程度耐药； 6.有过敏反应，严重者发生过敏性休克。
第3代
具有抗 MRSA的 活性 (研究阶段)
研究阶段
美罗培南
一．对肾脱氢肽酶稳定，即提高了抗菌活性，又降低了其 对肾及中枢的毒性。 二．对革兰阴性和阳性需氧菌、厌氧菌皆有良好抗菌作用 。 三．对VRSA及屎肠球菌对本品耐药。
碳青酶烯类
通用名
常用量(成人)
亚胺培南西司他丁钠 美罗培南 比阿培南
0.5q6h或1.0 q8h(亚胺培南量) 0.5-1.0 q8h 0.3q 12h,一日不超过1.2g
氨基糖甘类(静止期杀菌剂) 磷霉素(快速杀菌剂) 糖肽类(快速杀菌剂) 利福霉素类(杀菌剂) 氟喹诺酮类(快速杀菌剂)
一．大环内酯类(快速抑菌剂) 二．四环素类(快速抑菌剂) 三．氯霉素类或酰胺醇类(快速抑菌剂) 四．林可霉素类(快速抑菌剂) 五．磺胺类(慢速抑菌剂)
氨基糖甘类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑等
1-2g/d,bid;严重感染：4g/d分2-3次
溶媒(静滴)
NS,5%GS NS,5%GS NS,5%GS NS,5%GS
葡萄糖液、电解质 液、氨基酸液
葡萄糖液、电解质 液、氨基酸液
三代头孢
通用名
常用量(成人)
头孢曲松
1-2g,qd;严重感染：4g/d,分1-2次，静滴。
头孢他啶
1-6g/日，分2-3次，静滴。
美罗培南和亚胺培南的区别
美罗培南和亚胺培南的区别同属于Ⅱ类碳青霉烯类药物,亚胺培南和美罗培南间也存在一定差别。
1. 药代动力学和药效动力学抗生素可以分为时间依赖性和浓度依赖性。
浓度依赖性抗生素包括氨基糖苷类和喹诺酮类药物,其疗效与曲线下面积(AUC)、最小抑菌浓度(MIC)或血药峰浓度(CMAX)/MIC 的比值密切相关。
给药目的是尽量提高血药峰值浓度。
时间依赖性抗生素包括β内酰胺类药物,其疗效与药物浓度大于最低抑菌浓度的持续时间(T>MIC)相关,给药目的是尽可能延长血药浓度超过MIC的时间。
美国Maglio等观察了5000例院内感染患者使用不同抗生素(亚胺培南、美罗培南、头孢他定等)时的药效动力学特点。
对于时间依赖性药物,则希望其血药浓度大于MIC的时间为给药间隔时间的70%,即70%T>MIC。
结果显示,亚胺培南达到这一目标的比率为98%,美罗培南为87.6%。
该研究显示,亚胺培南的药效动力学更好。
意大利Novelli等在ICU患者中比较了亚胺培南和美罗培南的药代动力学特点。
对于常见致病菌,亚胺培南的CMAX及血药浓度-时间曲线下面积均明显高于美罗培南。
表明亚胺培南的药代动力学特点好于美罗培南(图2)。
2. 耐药就碳青霉烯类抗生素而言,以铜绿假单胞菌为例,亚胺培南和美罗培南主要存在以下耐药机制。
膜孔蛋白碳青酶烯类药物要进入铜绿假单胞菌内部,必须通过细胞壁上特殊的膜孔蛋白,如果该膜孔蛋白缺失,细菌则会对亚胺培南和美罗培南耐药。
外排泵系统铜绿假单胞菌的细胞壁上存在外排泵系统,正常情况下主要排除体内的代谢产物,但进入体内的药物也有可能通过外排泵系统被排出。
例如,喹诺酮类药物可增加外排泵系统的表达,在其自身被排出的同时,其他广谱抗生素如美罗培南也会被排出。
同时,美罗培南本身也会激活外排泵系统,进而导致细菌对其他药物耐药。
但有趣的是,这种机制对亚胺培南并不起作用。
总之,膜孔蛋白缺失会导致细菌对亚胺培南和美罗培南均耐药,而外排泵机制上调,则只导致对美罗培南耐药,对亚胺培南无影响。
时间依赖性抗茵药及浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化
时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化浏览数：386 更新时间：2009-6-15 9:52:10【摘要】根据药效学特点，抗菌药可分为两大类：第1类为浓度依赖性抗菌药，如氨基糖苷类和喹诺酮类，其杀菌作用与浓度密切相关，即血药峰浓度越高杀菌力越强，氨基糖苷类应用时宜将一日用药总量一次给药，如此应用不但抗菌效果好还可能降低耳、肾毒性；第2类为非浓度依赖性或时间依赖性抗菌药，如β-内酰胺类，其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切，而与大于对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。
应用时宜持续或一日多次给药。
【关键词】浓度依赖性抗菌药；时间依赖性抗菌药抗菌药发挥杀菌作用需要一定浓度药物作用于靶位并持续一定时间，在药代动力学参数中代表浓度与时间关系的是时间-浓度曲线下面积(AUC)，对AUC值的要求应结合细菌敏感性判定，即AUC/MIC 比值(AUIC)，对于浓度依赖性抗菌药，由于不易很快与细菌受体结合达到饱和，浓度越高杀菌效果越好。
因此，预测该类抗菌药疗效的重要指标是血药峰浓度(Cmax)与MIC的比值或AUC/MIC的比值。
临床研究证实随着Cmax/MIC的增加，临床有效率增加；Cmax为病原菌MIC 的8一l2倍时，可获得90％以上的临床有效率。
有对院内肺炎的治疗研究表明，在开始治疗后48h内能使氨基糖苷类Cmax/MIC>10，7d后白细胞计数和体温恢复正常的可能性达90％。
主张根据血药浓度监测结果强化氨基糖苷类给药剂量，以确保达到理想的Cmax/MIC比值。
对于时间依赖性抗菌药，随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增大，当浓度增加到一定程度(4倍MIC)时与细菌受体结合很快达到饱和，即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效，将组织浓度保持高于细菌的MIC即可获得较好的临床效果。
因此，药物浓度维持在MIC 以上的时间，即T>MIC是评价疗效的重要指标。
对每一种药物，每一种细菌T>MIC比例各不相同，如替卡西林对大肠埃希茵、葡萄球菌T>MIC期望值分别为60％与20％。
浅谈抗菌药物的时间依赖性与浓度依赖性
浅谈抗菌药物的时间依赖性与浓度依赖性作者：李枝端来源：《中国社区医师》2013年第36期[读者来信]进修时上级医师讲过，半衰期为0.5～1小时的β-内酰胺类抗生素理论上应至少每4～6小时用药1次。
半衰期为1-2小时的β-内酰胺类应至少每6-8小时用药1次。
而在临床中，基层医师为应用方便，常2次/日甚至1次/日用药，这会不会影响到药物疗效？希望通过贵刊这个平台邀请相关老师以举例的形式就药物半衰期与药物使用次数之间的关系及抗菌药物用药频次与疗效的关系进行讲解，以引起基层医师对这个问题的关注。
另外，说明书说每6～8小时给药1次，是早、中、晚用药吗？[专家指导]抗生素与抗菌药物概念略有不同抗生素系指来源于微生物的代谢产物或其半合成产品，在低浓度下具有确切抗菌作用，并且可供全身性应用的药品。
其后发现来自于微生物的代谢产物还有部分具有抗肿瘤、调节代谢等诸多活性，因此广义抗生素包括抗细菌和抗肿瘤的抗生素。
抗菌药物则包括抗菌抗生素，以及人们通过化学合成得到的和抗生素具有类似抗菌作用的药品，如喹诺酮类、磺胺类、硝基呋喃类、硝基咪唑类、乙胺嘧啶类、嗯唑烷酮类等。
另外，关于抗微生物药的概念，则包括了用于治疗各种微生物（包括原虫）感染的药品，抗菌药物包含于其中。
在一些较为严谨场合，基层医师可以抗菌药物概念提及，以避免出现表述上的错误。
当然，“读者来信”中提到的β-内酰胺类属于抗生素，是对的。
药物半衰期与用药频次大致成反比关系t1/2长则用药频次少，但也不是t1/2短的药物用药频次就一定多。
如奥美拉唑t1/2约为40分钟，但其作用机制在于对质子泵活性泵的抑制，而静止泵转化为活性泵需要一定时间，一般1次/日给药就够了。
抗菌药物用药频次与疗效关系密切现代药物代谢动力学/药物效应动力学（PK/PD）理论认为，各类抗菌药物在体内的抗菌模式大致可分为浓度依赖性和时间依赖性。
浓度依赖性抗菌药物抗菌活性在一定范围内随药物浓度的增高而增加，当最大血药浓度（cmax）大于最小抑菌浓度（MIC）的8～10倍时，抗菌活性最强，具有较强的抗菌后效应（PAE），血药浓度低于MIC时对致病菌仍有一定的抑菌作用。
抗菌药物的时间浓度依赖性
宁波大学答题纸（2011—2012学年第 1 学期）课号： 143A16AA1 课程名称：临床药理学改卷教师：焦效兰学号： 096080017 姓名：吴一波得分：如何更有效地根据药物的时间依赖性、浓度依赖性合理使用抗菌药物？抗菌药物依照药代动力学与药效动力学（PK/PD）特征可分为时间依赖型和浓度依赖型。
不同类型的抗菌药物应依据不同PK/PD特点来制定不同的给药方案。
目前，用于指导临床用药的PK/PD参数包括：①药物浓度高于最小抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration;MIC）的时间占给药间期的百分比（T＞MIC%），受此参数制约的抗生素主要是β-内酰胺类和大环内酯类。
②24小时曲线下面积（AUC）与MIC的比率，其相关抗菌药物是氨基糖苷类及氟喹诺酮类等。
③血药峰浓度（PeakConcentration；C max）与MIC的比率，其相关抗菌药物有四环素类、氨基糖苷类及氟喹诺酮类。
一、时间依赖型抗菌药物时间依赖型抗菌药物（timedependentantibacterials）是指药物的疗效与浓度大于MIC 的时间有关。
此类药物当其浓度到达一定程度以后，再增加剂量，其抗菌疗效不再增加。
如β-内酰胺类，当其浓度达到4~5倍于MIC时，杀菌效果最佳，再增加血药浓度，杀菌效果则不再增加。
因此，对于时间依赖型抗菌药物，治疗的关键是浓度大于MIC的时间（T，timeaboveMIC），通常T/t（给药间隔）为40%~60%，能够获得较好的疗效。
因此，对于这类抗菌药物，如果t1/2短，而又无显着的抗生素后效应（PostantibioticEffect,PAE），应将日剂量分次给药，确保其在给药间隔内能有40%~60%的时间药物的血药浓度大于MIC，增大接触时间以达最优化的疗效和最低的细菌耐药率。
在临床应用中，对于t1/2>2h的β-内酰胺类抗生素，一次给药可使T>MIC达12h（如头孢尼西）到24h（如头孢曲松），每日给药1-2次即可；对于t1/2为1-2h的β-内酰胺类抗生素，如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日要2-3次给药；其它头孢菌素和大部分青霉素类半衰期为30-60min，需每日3~4次给药。
常用浓度依赖抗菌药物
常用浓度依赖抗菌药物根据根据药效学特点, 抗菌药可分为两大类: 时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗菌药物。
那你知不知道常用浓度依赖抗菌药物是什么?下面是店铺为你整理的常用浓度依赖抗菌药物的相关内容，希望对你有用!常用浓度依赖抗菌药物抗菌药物作用的浓度依赖型或称剂量依赖型是指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度(或给药剂量)成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。
1. 浓度依赖性抗生素：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等。
药代动力学，药效动力学参数(PD/PK 参数)：AUC/MIC 90 和 Cmax/MIC 90。
2. 特点：(1)对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。
对于革兰阴性菌需 AUC/MIC 90 大于 125，而 Cmax/MIC 90 大于 8-10，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用。
(2)有首次接触效应和较长的抗生素后效应。
该类抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与其作用时间关系不密切。
此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一定范围可增加对机体的毒性反应。
例如氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2-3 次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。
3. 临床上采用的给药方案：浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成正比，一般采取一日剂量，一次给药。
常用时间依赖性抗菌药物抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其同细菌接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在 MIC 以上的持续时间。
1. 时间依赖性抗生素：(1)短 PAE 时间依赖性青霉素类头孢菌素类氨曲南碳青霉烯类大环内酯类复方磺胺甲恶唑克林霉素类;(2)长 PAE 时间依赖性四环素万古霉素替考拉宁氟康唑新型大环内酯类(阿奇霉素)。
“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”。
老年患者抗生素合理应用
老年人合理使用抗生素的药动学基础
肾脏是许多肾排泄型抗生素的主要消除途径，老年人应 用主要以原型从肾脏排泄的抗生素如青霉素、双氯西林、 阿莫西林、氨苄西林、羧苄西林、替苄西林、头孢氨苄、 头孢唑林、头孢他啶、氨基苷类、磺胺类、喹诺酮类、万 古霉素、多粘菌素类抗生素时, 应考虑到潜在性肾功能降 低的可能性。
三代头孢菌素使用率
20
耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌
2.5
16
DDD* /每100床位-天 耐药菌株百分率（%）
2.0 12
1.5
8 1.0
0.5
4
0.0
0
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
*DDD=限定日剂量
Urbánek K, Kolár M, LoveckováY, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.
抗生素是一类能抑制或杀灭引 起感染的病原菌的特殊药物
感染性疾病仍然是威胁人类健康的主要疾病，抗生素是 临床上最常用药物之一。
它既要医治细菌性感染，又要保护感染者及其体表和体 内的正常菌群，少受抗生素的影响。
7
抗生素分类
β内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类
其他
时间与浓度依赖抗生素的区 分
血液浓度(mg/L)
1 0
1 0
Cmax/MIC
Cmax/MIC比率达8-10时 细菌清除率可达90%以上
抗生素分类
抗生素分类一按杀菌作用分类时间依赖性抗生素浓度依赖性抗生素二按抗菌作用分类Ⅰ繁殖期杀菌剂（β-类酰胺类）Ⅱ静止期杀菌剂（氨基糖甙类）Ⅲ快速抑菌剂（大环内酯类、四环素类）Ⅳ慢效杀菌剂（磺胺类）联合用药Ⅰ+Ⅱ协同Ⅰ+Ⅲ可能拮抗Ⅱ+Ⅲ累加或协同Ⅲ+Ⅳ累加Ⅰ+Ⅳ无关青霉素类1．青霉素由发酵液提取，应用其不同的盐，如钠盐，钾盐，普鲁卡因青霉素和苄星青霉素。
2．青霉素V 由发酵液提取。
3．耐酶青霉素（新青霉素）由半合成制取，具有抵抗金葡菌B-内酰胺酶的能力。
3.1 苯唑青霉素（新青Ⅱ Oxacillin）3.2 邻氯青霉素（Cloxacillin）3.3 甲氧苯青霉素（新青Ⅰ Methicillin）3.4 乙氧萘青霉素（新青Ⅲ Nafcillin）3.5 氟氯青霉素(Flucloxacillin)4. 广谱青霉素由半合成制取，具有抑制某些革兰氏阴性杆菌的作用，对假单胞菌无效，并可被金葡菌产生的B-内酰胺酶分解。
4.1 氨苄青霉素（Ampicillin）4.2 匹氨青霉素（Pivampicillin）为氨苄青霉素的匹伐酸酯。
4.3 羟氨苄青霉素（Amoxicillin）5.抗假单胞菌青霉素由半合成制取，具有抗假单胞菌作用。
5.1羧苄青霉素（Carbenicillin）5.2 呋苄青霉素（Furbucillin）5.3 磺苄青霉素（Sulbenicillin）5.4 哌拉西林（氧哌嗪青霉素Piperacillin）5.5 替卡西林（Ticarcillin）喹诺酮类分类：第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代诺氟沙星，环丙沙星等。
1990年以前各国使用的喹诺酮类：诺氟沙星Norfloxacin培氟沙星Pefloxacin环丙沙星Ciprofloxacin依诺沙星Enoxacin氧氟沙星Ofloxacin洛美沙星Lomefloxacin妥舒沙星Tosufloxacin1990年以后上市的喹诺酮类药物：替马沙星Temafloxacin Temac1991芦氟沙星Rufloxacin Tebraxin1992氟罗沙星Fleroxacin Magalocin 1992司帕沙星Sparfloxacin Spara1993那氟沙星Nadifloxacin Acuatim1993左氧氟沙星Levofloxacin Cravit1994格帕沙星Grepafloxacin Vaxar1997曲伐沙星Trovafloxacin Trovan1997阿拉沙星Alatrafloxacin TrovanⅠ1997左氧氟沙星体外抗菌活性：G+菌：葡萄球菌\肺炎链球菌\化脓性链球菌\肠球菌G-菌：大肠杆菌\克雷白菌属\变形杆菌属\沙雷氏菌属肠杆菌属\沙门氏菌属\志贺氏菌属\弗劳地枸橼酸盐杆菌\铜绿假单孢菌\弧菌属\流感嗜血杆菌厌氧菌：消化性链球菌其他：淋球菌、支原体、衣原体适应症：呼吸道感染：肺炎、支扩、COPD、化脓性扁桃体炎泌尿系感染：肾盂肾炎、膀胱炎、淋病、前列腺炎生殖系感染：子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎消化系感染：细菌性痢疾、肠炎、伤寒、胆囊炎外科感染：肛周脓肿、乳腺炎、外伤、术后预防感染皮肤软组织感染：疖肿、蜂窝织炎、淋巴管特点：抗菌谱广，对各科感染均有显著疗效。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
抗生素的时间依赖性与浓
度依赖性
Prepared on 21 November 2021
抗生素的“时间依赖性”与“浓度依赖性”
一、相关概念：最低抑菌浓度（Minimum inhibitoryconcentration，MIC）或（Minimalinhibition concentration，MIC）指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。
：最低杀菌浓度（Minimal bactericidal，concentration, MBC）是指最初的实验活菌数减少％或以上所需要的最低抗菌药物的浓度。
：抗生素后效应（PostantibioticEffects，PAE）是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。
：首次接触效应（First exposureeffect，FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。
二、“时间依赖性”抗生素
1.定义：时间依赖性抗生素（Time-dependent
antibiotics ）抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系相对较小，要求药物维持一定的血药浓度，适宜的给药间隔时间才可保持疗效。
当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应
不会再增加。
2.范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素类（1）时间依赖性（短PAE）：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类、氟胞嘧啶；（2）时间依赖性（长PAE）：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类(阿奇霉素)。
3.特点：（1）无首次接触效应；（2）当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。
4.“持效时间”：（1）是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数；
（2）持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间；
（3）它已成为临床疗效的重要因素，关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度；（4）血清药物浓度高于MIC的时间％（％T>MIC值）；％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋40％～50％的有效血药浓度时间％T>MIC值时间段。
5.给药方案：一日剂量分为2－4次给药可充分发挥疗效。
三、“浓度依赖性”抗生素1.定义：浓度依赖性抗生素（Concentration-dependentantibiotics ) 抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用（FEE）和较长
的PAE，抗生素的杀菌作用取决于血浆峰浓度，而与作用时间关系不大，提高血浆峰浓度可提高疗效；当血药浓度超
过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应。
2.范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素、甲硝唑、两性霉
素B。
3.特点：⑴有首次接触效应；
⑵有较长的抗生素后效应，临床疗效的关键是提高药物浓度，给药的关键是剂量。
4.给药方案：每日1次给药，如
氨基糖苷类一般只需1日给药1次。
问题：甲硝唑既然属于浓度依赖性抗生素，为啥说明书中
写道“每6-8小时静滴一次”1.甲硝唑蛋白结合率低：；2.甲硝唑PAE相对于其他浓度依赖性抗菌药物来说时间较
短；3.甲硝唑不良反应的发生率较高（达15~30%），不可
能一次剂量过大。