血管生成与肿瘤ppt课件
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晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识解读 PPT课件
抗血管生成药物的选择和应用
共识推荐了多种抗血管生成药物，包括贝伐珠单抗、阿帕替尼等，并指出了它们的应用 时机、剂量和注意事项等。
抗血管生成药物与其他治疗手段的联合应用
共识认为，抗血管生成药物与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用可以进一步提高 治疗效果。
争议点及探讨方向
1 2
抗血管生成药物的疗效评价标准
01
BEVERLY-2研究
02
RELAY研究
03
CAMEL研究
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对 照的Ⅲ期临床研究，评估贝伐珠单抗 联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞 肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性 。
一项评估雷莫芦单抗联合多西他赛二 线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研 究，结果显示联合治疗组患者的总生 存期（OS）和无进展生存期（PFS） 均显著延长。
促进学术交流与合作
专家共识的制定过程是一个集思广益、博采众长 的过程，可以促进不同学科、不同领域专家之间 的交流与合作，推动肺癌治疗领域的学术进步。
提高治疗效果
抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中具有一定的 疗效，但不同药物之间的疗效和安全性存在差异 。通过专家共识的制定和实施，可以优化治疗方 案，提高治疗效果。
临床表现与诊断
症状
体征
晚期NSCLC患者常出现咳嗽、咯血、胸痛 、呼吸困难等症状，还可伴有发热、消瘦 、乏力等全身症状。
晚期NSCLC患者可出现肺部肿块、淋巴结 肿大、胸腔积液等体征。
影像学检查
组织学诊断
X线胸片、CT等影像学检查是诊断晚期 NSCLC的重要手段，可发现肺部肿块、淋 巴结肿大等异常表现。
目前尚缺乏统一的疗效评价标准，需要进一步研 究和探讨。
抗血管生成药物的耐药性问题
共识推荐了多种抗血管生成药物，包括贝伐珠单抗、阿帕替尼等，并指出了它们的应用 时机、剂量和注意事项等。
抗血管生成药物与其他治疗手段的联合应用
共识认为，抗血管生成药物与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用可以进一步提高 治疗效果。
争议点及探讨方向
1 2
抗血管生成药物的疗效评价标准
01
BEVERLY-2研究
02
RELAY研究
03
CAMEL研究
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对 照的Ⅲ期临床研究，评估贝伐珠单抗 联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞 肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性 。
一项评估雷莫芦单抗联合多西他赛二 线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研 究，结果显示联合治疗组患者的总生 存期（OS）和无进展生存期（PFS） 均显著延长。
促进学术交流与合作
专家共识的制定过程是一个集思广益、博采众长 的过程，可以促进不同学科、不同领域专家之间 的交流与合作，推动肺癌治疗领域的学术进步。
提高治疗效果
抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中具有一定的 疗效，但不同药物之间的疗效和安全性存在差异 。通过专家共识的制定和实施，可以优化治疗方 案，提高治疗效果。
临床表现与诊断
症状
体征
晚期NSCLC患者常出现咳嗽、咯血、胸痛 、呼吸困难等症状，还可伴有发热、消瘦 、乏力等全身症状。
晚期NSCLC患者可出现肺部肿块、淋巴结 肿大、胸腔积液等体征。
影像学检查
组织学诊断
X线胸片、CT等影像学检查是诊断晚期 NSCLC的重要手段，可发现肺部肿块、淋 巴结肿大等异常表现。
目前尚缺乏统一的疗效评价标准，需要进一步研 究和探讨。
抗血管生成药物的耐药性问题
《肿瘤的血管生成》课件
瘤血管生成的程度。
病理组织学检查
通过病理组织学检查，观 察肿瘤组织中的血管密度 、形态和结构，判断肿瘤
血管生成的情况。
肿瘤血管生成的治疗策略
抑制血管生成
通过抑制血管内皮生长因子的表 达或抑制其受体，阻止肿瘤血管 的生成，从而抑制肿瘤的生长和 扩散。
抗血管生成药物
研发针对肿瘤血管生成的特异性 药物，直接抑制肿瘤血管的生长 和功能，达到治疗肿瘤的目的。
管腔形成
内皮细胞重新排列形成管腔结构，完成新 血管的构建。
04
肿瘤血管生成的诊断与治疗
肿瘤血管生成的诊断方法
影像学检查
通过CT、MRI和PET等影 像学检查，观察肿瘤内部 的血管形态和血流情况， 判断肿瘤的血管生成状态
。
生物标志物检测
检测血液或组织中的生物 标志物，如血管内皮生长 因子（VEGF）等，评估肿
肿瘤细胞旁分泌机制还涉及到一些细胞因子的释放，如白细 胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这些 细胞因子可以吸引免疫细胞和内皮细胞等，促进血管生成和 肿瘤生长。
肿瘤细胞诱导血管生成因子
肿瘤细胞通过诱导血管生成因子的表达，如VEGF、bFGF 、PDGF和TGF-β等，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分 化，进而诱导新血管的形成。
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导途径
涉及多种生长因子和细胞因子信号转导，与肿瘤血管生成密切相关。
血管生成的细胞生物学过程
内皮细胞增殖
在肿瘤组织中，内皮细胞受到刺激后增殖 ，形成新的血管。
基质降解
内皮细胞通过分泌蛋白水解酶降解细胞外 基质，为新血管的形成创造空间。
细胞迁移
内皮细胞从原有血管向肿瘤组织迁移，形 成新的血管。
病理组织学检查
通过病理组织学检查，观 察肿瘤组织中的血管密度 、形态和结构，判断肿瘤
血管生成的情况。
肿瘤血管生成的治疗策略
抑制血管生成
通过抑制血管内皮生长因子的表 达或抑制其受体，阻止肿瘤血管 的生成，从而抑制肿瘤的生长和 扩散。
抗血管生成药物
研发针对肿瘤血管生成的特异性 药物，直接抑制肿瘤血管的生长 和功能，达到治疗肿瘤的目的。
管腔形成
内皮细胞重新排列形成管腔结构，完成新 血管的构建。
04
肿瘤血管生成的诊断与治疗
肿瘤血管生成的诊断方法
影像学检查
通过CT、MRI和PET等影 像学检查，观察肿瘤内部 的血管形态和血流情况， 判断肿瘤的血管生成状态
。
生物标志物检测
检测血液或组织中的生物 标志物，如血管内皮生长 因子（VEGF）等，评估肿
肿瘤细胞旁分泌机制还涉及到一些细胞因子的释放，如白细 胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这些 细胞因子可以吸引免疫细胞和内皮细胞等，促进血管生成和 肿瘤生长。
肿瘤细胞诱导血管生成因子
肿瘤细胞通过诱导血管生成因子的表达，如VEGF、bFGF 、PDGF和TGF-β等，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分 化，进而诱导新血管的形成。
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导途径
涉及多种生长因子和细胞因子信号转导，与肿瘤血管生成密切相关。
血管生成的细胞生物学过程
内皮细胞增殖
在肿瘤组织中，内皮细胞受到刺激后增殖 ，形成新的血管。
基质降解
内皮细胞通过分泌蛋白水解酶降解细胞外 基质，为新血管的形成创造空间。
细胞迁移
内皮细胞从原有血管向肿瘤组织迁移，形 成新的血管。
血管生成及其在肿瘤治疗中的作用
血管生成及其在肿瘤治疗中的作用一、血管生成的定义和机制血管生成是指新的血管形成过程，可分为两种类型：物理性血管生成和新生血管生成。
物理性血管生成通常发生在子宫内膜、大脑和肝脏等组织，而新生血管生成通常发生在有肿瘤和其他疾病的组织中。
两种类型的血管生成都涉及多种生物学机制，如细胞迁移、分化、增殖和树突形成等。
物理性血管生成通常发生在生理过程中，如子宫内膜在月经周期中的修复和再生过程中。
此过程通过上皮细胞和内皮细胞分泌相关蛋白质和信号分子来调控。
一些蛋白质，如血小板源性生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等，对血管生成特别重要。
新生血管生成通常发生在有肿瘤和其他疾病的组织中。
此过程主要由至少三个发生序列组成：肿瘤或其他疾病细胞从产生点释放VEGF等信号分子；VEGF等信号分子使毗邻的内皮细胞向肿瘤或其他疾病细胞移动并开始分化；最后，毗邻的内皮细胞形成新的血管。
二、血管生成在肿瘤治疗中的作用血管生成与肿瘤的发生、生长和扩散等相关，因此血管生成也是肿瘤治疗的一个重要领域之一。
血管生成可以通过两种方式来影响肿瘤治疗：（1）通过调节肿瘤生长，影响肿瘤的治疗效果；（2）通过与其他肿瘤治疗方法联合使用，增强治疗效果。
1.调节肿瘤生长血管生成可影响肿瘤生长。
若血管生成过程受到良好的控制，则可阻止肿瘤渐进式生长。
通过控制血管生成，尤其是在早期治疗中，有可能防止肿瘤的扩散和复发。
研究表明，VEGF成为阻断血管生成的常用靶点，靶向抗血管生成药物包括人源化抗VEGF单抗贝伐珠单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼等药物。
在预防乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌和其他恶性肿瘤的扩散方面，这些药物已经显示出了很好的疗效。
2.联合治疗通过联合使用血管生成抑制剂和其他肿瘤治疗方法，可以增强治疗效果。
如将靶向抗VEGF单抗贝伐珠单抗与放疗和化疗联合，可显著提高患者对治疗的反应和生存率。
联合使用这些药物时，如何选择最合适的剂量和方案是非常关键的。
抗血管生成药物在恶性肿瘤中的治疗现状 ppt课件
莫芦 mFOLFOX6＋安
45％ 46％
P=0.83
6.44月 6.74月
N.S
11.7月 11.5月
慰剂
XELOX＋帕唑帕 尼
57.6％
NA
6.5月
NA
10.5月
P＝0.1 P=0.557
N.S NA
阴性 阴性 阴性
贝伐珠单抗
2014 ASCOGI 摘要115
XP+贝伐
N.S
NA 8.9月 NA 14.3月 NA
REGARD/RAINBOW研究设计：
REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究
• 经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后
进展的转移性胃或胃食管交界腺癌
• 一线治疗转移性病灶后4个月内或
R
辅助治疗后6个月内疾病进展
• (N=355)
主要终点：OS 次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性
Fuchs C, et al. 2016 ASCO GI,Poster, abs TPS178.
分层因素： ECOG PS(0 vs. 1), 原发 肿瘤部位(胃 vs. 胃食管结合部)，疾病 可测量性 (可测量 vs. 不可测量)，地理 位置
主要终点：PFS
次 要 终 点 ： OS, PFS2, ORR, DCR, TTP, DOR, QOL, PK, 安全性，免疫原 性
Gyorgy Bodoky, et al. 2016 ASCO GI, Poster, Abs 45
REGARD：特殊不良反应
不良事件 出血 鼻紐 高血压 蛋白尿
胃肠道反应 肾功能 感染 静脉栓塞 心脏毒性 动脉栓塞 胃肠穿孔
RAM+PTX（N=327）
血管生成与肿瘤转移
血管生成与肿瘤转移大量的研究表明，血管生成是肿瘤转移的前提和基础，通常情况下，没有新生血管生成的恶性肿瘤往往生长缓慢。
原发肿瘤其直径多为1~2mm，细胞数局限于106个，病变长期处于静止状态，仅能局部浸润，尚不能发生转移。
当肿瘤继续生长，其直径大于2mm，微血管逐渐形成，瘤实体随之迅速增大，大量肿瘤细胞借助血管向远处转移。
因此，新生血管形成是肿瘤转移连锁过程开始的关键环节。
某些血管生成素和促血管生成因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、转化生长因子、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)等，通过促进血管生成而极大地增加肿瘤的转移。
一、肿瘤血管生成过程肿瘤内的新生毛细血管网是在周边组织原有血管的基础上向肿瘤组织内延伸，扩展而形成的。
这些血管一方面为肿瘤细胞提供营养物质，排泄代谢产物；另一方面也为肿瘤细胞侵袭进入血液循环系统向远处转移提供了机会。
肿瘤的血管形成过程通常包括以下几个步骤：(一)血管扩张，通透性增加血管生成的初期，在一氧化氮(NO)的作用下，血管开始扩张，局部的VEGF 可使内皮细胞开窗进而使血管的通透性增加，血浆蛋白渗出血管外，为内皮细胞迁移和增殖提供良好的微环境。
一些蛋白水解酶如纤溶酶原激活物、MMPs等也参与降解基质成分。
由于基质成分的降解，使得原来被隔离在基底膜内的生长因子如VEGF、FGF等得以释放和激活，从而引起内皮细胞的增殖和迁移。
另一方面，肿瘤细胞也通过产生大量的MMP—2、MMP—9和u—PA等加速新生血管的生成。
(二)内皮细胞增殖和迁移一旦道路通畅，增殖的内皮细胞便开始向远处迁移。
这个过程受多种生长因子的调控，包括VEGF及其受体、EGF和FGF等。
肿瘤血管生成和肿瘤治疗培训课件
Inhibitors
Interferons a/b Angiostatin Endostatin Vasostatin Canstatin Tumstatin Platelet factor-4 Thrombospodin-1 IL-12 16 kD prolactin fragment IL-18 IP-10 53 kD antithrombin III
肿瘤的血管依赖性理论的提出
1787
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
1800 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从 而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1
1971
里程碑的发表: Judah Folkman 提出 肿瘤生长是血管生成依赖的
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
为分子量34-45kD的同源二聚 体糖蛋白。
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近年又发现其他一些与
VEGF功能相似、结构上有
一定同源性的多肽因子，包
括胎盘生长因子(placentor
growth factor，PIGF)，
VEGF-B(VEGF相关因子，
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肿瘤血管生成的基本过程
①血管生成因子的产生过多使之与抑 制因子失衡，导致内皮细胞激活，产 生血管生成表型；
②血管部位细胞外基质改变、基底膜 降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移；
③新生内皮细胞索形成管状毛细血管 襻及管腔；
肿瘤的血管生成ppt课件
2、VEGF的mRNA经过不同的剪接可形成5种VEGF 异构体，即VEGF121、VEGF145、VEGF165、 VEGF189、VEGF206。
肿瘤的血管生成
20
VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
肿瘤的血管生成
11
⑶ 血管异常生长
肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不 同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
肿瘤的血管生成
12
⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各 区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
肿瘤的血管生成
13
⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
肿瘤的血管生成
20
VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
肿瘤的血管生成
11
⑶ 血管异常生长
肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不 同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
肿瘤的血管生成
12
⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各 区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
肿瘤的血管生成
13
⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
肿瘤治疗的新思路抗血管生成与肿瘤血管正常化课件PPT示范课件
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
康莱特注射液＋健择组)撤回知情同意，没有进行治疗。
Avastin 联合靶向 EGFR 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005）
KLT可以通过多种不同机制抑制体内及体外肿瘤生长。
的单克隆抗体西妥昔单抗（
Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 恩度血管结构和基底膜正常化
Huang G, C结hen L直. 肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA
恩度治疗后能产生一个特定的“时间窗”，这时肿瘤血管出现短暂的正常化，与放化疗联合治疗能产生协同作用。
） 2010年6月30日为止所入组能进行分析的35位患者的详细情况：35位患者中有2人在随机后(患者0006-1014和患者0011-1033，均分入
肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
抗恩血度管 血治流 疗和促血抗进管血表V管面E正通G常透F化性的机实理验人源化抗体（IgG1）
跨血管NO梯度的产生？
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
康莱特注射液＋健择组)撤回知情同意，没有进行治疗。
Avastin 联合靶向 EGFR 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005）
KLT可以通过多种不同机制抑制体内及体外肿瘤生长。
的单克隆抗体西妥昔单抗（
Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 恩度血管结构和基底膜正常化
Huang G, C结hen L直. 肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA
恩度治疗后能产生一个特定的“时间窗”，这时肿瘤血管出现短暂的正常化，与放化疗联合治疗能产生协同作用。
） 2010年6月30日为止所入组能进行分析的35位患者的详细情况：35位患者中有2人在随机后(患者0006-1014和患者0011-1033，均分入
肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
抗恩血度管 血治流 疗和促血抗进管血表V管面E正通G常透F化性的机实理验人源化抗体（IgG1）
跨血管NO梯度的产生？
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血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和基质重塑 产生血管样通道,通道内无内皮细胞衬覆，通道外基底膜PAS 染色为阳性。
-
22
第三节 肿瘤血管形成的影响因素及调控机制
肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，受多种因子 调节，是刺激因素和抑制因素失衡的结果。
已经报道的有30多种血管生长因子： bFGF aFGF 、 VEGF、EGF、HGF 、TNF、IL－8、粒细胞集落刺激因子 (G－CSF)等。
-
2
-
3
肿瘤血管生成是指肿瘤细胞诱导的微血管生 长以及肿瘤中血液循环建立的过程。肿瘤血管形 成是肿瘤发生、生长和浸润与转移的重要条件。
-
4
随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤 血管形成在肿瘤发展中的重要地位及抗血管生 成治疗肿瘤的作用成为肿瘤治疗的一个全新的 领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的主 要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。
-
20
⑺拟血管生成
研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与经典的肿瘤血管 生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生 成模式。黑色素瘤细胞通过自身变形并与细胞外基质相互作 用模仿血管壁结构形成可输送血液的管道系统，从而重建肿 瘤的微循环，并在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液 供应，并将这个过程命名为血管生成拟态(vasculogenic mimicry)。-5源自第一节 肿瘤血管生成的基本过程
血管
血管形成
胚胎发育时形成原始血管结构 出芽方式继续增生分化出新生血管
血管生成
Cap基底膜降解、EC迁移、增殖、 形成管状结构，基底膜及血流贯通
生理条件下严格受控
病理的血管生成，特别是肿瘤条件下的血管生成呈持 续、失控性的过程。
-
6
血管生成（平衡被打破）
（1）原血管基底膜的酶解；（2）内皮细胞的迁移； （3）内皮细胞的增殖；（4）新生毛细血管的成熟器官化构建。
VEGF145，多数组织以其成熟的形式VEGF165表达为主，促 进细胞有丝分裂潜能方面VEGF165比VEGFl21更强。 5种类 型的VEGF具有相同的生物学活性，其中VEGF121和VEGF165 以可溶性方式分泌，另外三种VEGF以与细胞表达蛋白多糖 结合的形式存在 。VEGF/VPF的蛋白家族基本成员包括胎盘 生长因子和VEGFB，C，D，E。原来命名为血管通透因子 (VPF)。
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13
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⑶ 血管异常生长 肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不
同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
血管丰富区——热点
-
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新生的Cap从肿瘤外围长入肿瘤中
-
16
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⑹ 血管内皮细胞的异质性是其突出的生物学特性，主 要表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成分与代谢特点 上。在某些器官的肿瘤组织中，其血管内皮细胞仍保留 着该器官的抗原性，说明内皮细胞表面抗原来源的部位 可能在肿瘤转移时的选择性粘附、体液因子的区域性释 放中发挥作用或由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。
-
25
2、VEGF的受体（VEGFR）
VEGF选择性的，具有高度亲和性的直接作用于两种Ⅲ 型酪氨酸激酶受体：VEGFR-1(flt-1)和VEGFR-2 (KDR/flk-1)来发挥作用，VEGFR-2是发挥主要功能的受 体。基因打靶技术证实VEGFR-1和VEGFR-2在血管发生中起 重要的作用。
血管生成(angiogenesis)
是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新的 以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可发 生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心肌 梗塞后和糖尿病。
-
1
血管生成过程是受严密调控的过程，该过程 处于血管生成激活物或促进因子和其它必需过程 （促进血管内皮细胞增殖）与血管生成抑制因子 （阻止血管生成过程）的共同调控之下。该调控 也被称为“血管生成开关” 。
-
7
-
8
-
9
肿瘤无血管生成的支持就不能进一步增长
肿瘤生长过程
血管前期 肿瘤生长休眠期， 直径<1～2mm
血管期
瘤体积增大,浸润、转移 有诱导血管形成的能力。
肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响， 又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。
-
10
-
11
第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性
一、肿瘤血管形成的特征 ⑴ 失控性：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性， 10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种 持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平 释放造成的。
-
12
⑵ 不成熟性：不规则、窦状壁薄、BM膜厚薄不一、断裂、 碎片或缺乏。内皮细胞超微结构中管样小体明显增多，细 胞之间连接松散。部分毛细血管壁缺乏内皮细胞。很少进 化为成熟的小动脉或小静脉，不具收缩功能，不受神经体 液调节。对正常血管有活性的物质对该血管不起作用(乙酰 胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度）。
新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支
-
17
⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区， 各区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢， 非坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的 均值低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少， 肿瘤中实际增加的效应血管管径小，血流慢，营养耗尽。
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23
一、促肿瘤血管生成的生长因子
㈠ 血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) 一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂因子 。
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1、VEGF的结构： 五种异构体：VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206、
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⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。