强效低耐药
慢性乙型肝炎的治疗现状
!()*+!慢性乙型肝炎的治疗现状陈学福，张东敬，罗晓丹，陈 仁广东省人民医院（广东省医学科学院）感染科，广州５１００８０摘要：ＨＢＶ感染引起的慢性乙型肝炎是全球性的公共卫生问题，慢性ＨＢＶ感染的抗病毒治疗是关键，抗病毒治疗的目标主要通过病毒学、血清学和生化学指标来定义。
已批准上市的两大类抗病毒药物干扰素和核苷（酸）类似物均能减少肝脏炎症和纤维化以及降低肝硬化和肝细胞癌的发生率。
然而，抗病毒治疗的理想目标是功能性治愈，其显著改善慢性乙型肝炎的远期结局。
目前治疗方法的局限性在于抑制ＨＢＶ复制，但不能清除病毒，ＨＢｅＡｇ和ＨＢｓＡｇ血清学清除率低。
研发以功能性治愈为目标的新型药物，并评价与现有药物的协同、联合等作用是ＨＢＶ治疗和发展的重要方向。
关键词：乙型肝炎，慢性；核苷（酸）类药物；干扰素α；治疗学中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０５－１０１１－０５ＣｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢＣＨＥＮＸｕｅｆｕ，ＺＨＡＮＧＤｏｎｇｊｉｎｇ，ＬＵＯＸｉａｏｄａｎ，ＣＨＥＮＲｅｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ＆ＧｕａｎｇｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＣｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｃａｕｓｅｄｂｙｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓａｇｌｏｂａｌｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｉｓｓｕｅ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｐｌａｙｓａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅ，ａｎｄｔｈｅｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｆｉｎｅｄｂｙｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．Ａｓｔｈｅｔｗｏｔｙｐｅｓｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｄｒｕｇｓａｐｐｒｏｖｅｄｆｏｒｍａｒｋｅｔｉｎｇ，ｂｏｔｈｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｎｄｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓｃａｎａｌｌｅｖｉａｔｅｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｓｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｉｄｅａｌｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅ，ｗｈｉｃｈｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ．ＴｈｅｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｏｆｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｔｈａｔｉｔｃａｎｉｎｈｉｂｉｔＨＢＶｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｂｕｔｃａｎｎｏｔｃｌｅａｒｔｈｅｖｉｒｕｓ，ｗｉｔｈｌｏｗｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｌｅａｒａｎｃｅｒａｔｅｓｏｆＨＢｅＡｇａｎｄＨＢｓＡｇ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｗｉｔｈｔｈｅｇｏａｌｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｉｓｔｉｎｇｄｒｕｇｓａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｆｏｒＨＢＶｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢ，Ｃｈｒｏｎｉｃ；Ｎｕｃｌｅｏ（ｔ）ｉｄｅＡｎａｌｏｇｕｅｓ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０５．００４收稿日期：２０２１－０３－２５；修回日期：２０２０－０３－２５基金项目：广东省中医药局科研项目（２０１８１００７）作者简介：陈学福（１９６９—），女，主任医师，主要从事病毒性肝炎的研究通信作者：陈仁，ｃｒｌｍｃｚｘ＠１６３．ｃｏｍ 防治ＨＢＶ感染已成为全球公共卫生问题［１］。
正大天晴考试总结一(适用症-口号-定位-主要竞争品)
(一)甘利欣:适应症：适用于伴有谷丙氨基转移酶升高的急、慢性病毒性肝炎的治疗。
产品口号：用时省心、用完放心产品定位：各种原因所致肝损伤治疗的经典药物主要竞品：甘利欣；美能；阿拓莫兰；古拉定；易善复；凯西莱(二)天晴甘美:适应症：适用于慢性病毒性肝炎。
改善肝功能异常。
产品口号：快速抗炎，迅速恢复肝功能产品定位：天晴甘美注射剂，快速，强效抗炎，是住院期肝功能损伤患者治疗的第一选择(三)天晴甘平:适应症：适用于伴有谷丙氨基转移酶升高的急、慢性肝炎的治疗。
【产品优势】提高了甘草酸口服生物利用度，显著增强疗效；甘草酸与磷脂双效协同高效持久；安全性更高；长期治疗能达到持续抗炎，稳定肝功能、阻止肝纤维化进展之效；专利金奖产品，具有制剂、组合物两项专利。
产品口号：双效协同保肝，高效持久安全产品定位：持久抗炎，稳定肝功能---------病毒性肝炎；药物性肝病；酒精性肝病和脂肪肝(四)润众:适应症：本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
产品特点：强效、快速、低耐药产品优势：首家上市；润众与博路定同品同质；价格合理产品口号：恩润广众，让更多慢乙肝患者受益的恩替卡韦产品定位：慢乙肝初治患者首选用药；阿德福韦酯(ADV)应答不佳患者的最佳选择主要竞品：名正；代丁；贺维力；阿迪仙；贺普丁；博路定；素比伏；润众，和恩/和定(五)名正：适应症：适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
产品特点：持久低耐药，安全无交叉产品口号：名正言顺，言之有理的选择，顺利的进行抗病毒治疗。
主要竞品：博路定；素比伏；贺普丁；阿迪仙；贺维力；代丁；名正；(六)天晴复欣：适应症：用于慢性乙型病毒性肝炎及肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下和其它原因引起的白细胞减少症。
产品口号：植物干扰素产品定位：病毒性肝炎；肝炎肝硬化；免疫低下患者主要竞品：1) 恒迈-苦参素氯化钠注射液0.6g：100ml，36元，江苏恒瑞医药2) 博尔泰力-宁夏博尔泰力药业股份有限公司，2ml：200mg*10支/盒，80元。
异烟肼耐药改用或合用利福平仍有效
共 １ ７味 药 ， 平 均 每 味 药 不 到 １克 。 只 起 到 调 理 预 防作 用 ， 都 不到治 疗量 ， 所 以 对 身 体
没 有损 害 。 防风通 圣丸只 能预 防还 能治 病 Ⅱ 马？ 当 然 。要 不 就 流 传 不 了一 千 年 。它能 治 风 热 感
当 然 用量 都 是 比较 大 的 。 读 者 都 不 是 专 业 医
常 常 与 异 烟 肼 及 其 他 抗 结 核 药 联 合 应 用 于 强 化 治 疗 和 维 持 治疗 两 个 阶段 ， 也 就 是 抗 结
核 治 疗 的 全 过 程 。不 过 ， 利 福 平 的应 用也 有
福 平 。临床 观 察 发 现 ， 无 论 替 换 为 利福 平 还
是加 用利福 平 ， 都 可使 疗 效 显 著 增 强 ， 取得
鳓 警
气前 一 天 ， 节 气 当天 ， 节气 后 一天 ） ， 每 天 只 吃 ２包 （ 早晚 各一包 ） 每 包 ６克 每 天 １ ２克 ， 炎、 扁平疣、 风 火 牙疼 等 等 。 有 人 用 它预 防 和 治 疗 高血 压 有效 ， 还 有 人 用 它减 肥 成 功 。 此 外 医学 界 有 报道 治 疗 成 功 的 病 多 达 几 十 种 ，
６ ０
Ｉ ［ ２ ０ １ ７ ． ０ ８ ］ Ｉ
生， 自 己也 用 不 了 ， 就 不 多说 了 。 为 什 么 能 治
许 多病 ， 就 因为 它是祛 邪扶正 ， 上 下 内外 全
面调理 。 我们 能 利 用 防 风 通 圣 丸 来 预 防 节 令
病就可 以了。
冒兼 里 热 证 ，也 能 治 皮 肤 表 面 红 肿 诸 证 ， 象
青春 痘 、 荨麻疹 、 红肿 的过敏 ， 牛皮癣 、 腮 腺
ETV、TDF、TAF，三种一线乙肝抗病毒药物如何选？
ETV、TDF、TAF，三种一线乙肝抗病毒药物如何选？2019年最新版《中国慢性乙型肝炎防治指南》以“强效低耐药”为原则，将恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）作为慢乙肝抗病毒治疗的一线推荐药物。
在有多种可供选择的抗病毒药物情况下，如何选择适合长期治疗的药物，不仅需要考虑药物疗效，还要根据患者自身身体状况和经济状况等多方面综合考量，实现个性化治疗。
恩替卡韦适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
自2010年FDA批准ETV上市以来，该药物表现出良好的抗病毒疗效，副作用相比其它药物大大降低，但是，近年来出现一定耐药性。
另外，动物实验发现恩替卡韦可通过乳汁分泌，因此，孕妇及哺乳期妇女禁用。
富马酸替诺福韦酯，每片300 毫克，该药物的出现使乙肝病毒的耐药性问题得到极大改观，且表现出良好的抗病毒效果，临床研究TDF保持8年零耐药的记录。
然而，TDF具有一定肾毒性，长期使用会产生轻微肾损伤和降低骨密度风险。
因此，不适合肾功能不全和骨质疏松患者。
富马酸丙酚替诺福韦于2016年被美国FDA和日本药监机构批准，2017年获得欧洲委员会批准，2018年中国国家药品监督管理局也批准该药上市，至此，为乙肝患者带来新的希望。
TAF 是在TDF基础上研发生产的最新抗病毒药物，与TDF相比，TAF的体外血浆半衰期达31分钟，是TDF（半衰期0.4分钟）的78倍；同时，TAF可靶向送至肝细胞，使靶细胞内的药物浓度大幅度提高。
TAF每片25毫克，只需不到TDF十分之一的药量就可以达到相当的抗病毒效果。
服用TAF后转氨酶复常率更高，但是不会造成肾脏和骨骼损伤，目前未出现一例耐药发生。
一直以来，乙肝药物昂贵的价格也是导致乙肝患者无法得到良好治疗的重要因素。
可以说，乙肝患者不仅要长期与慢病毒抗争，还要承担巨大的经济负担。
乙肝治疗的三大误区
乙肝治疗的三大误区作者：钟华茂来源：《肝博士》 2012年第1期误区一：“升阶梯”式用药有人认为乙肝治疗应该采用“升阶梯”式的序贯治疗方案，即先使用价格比较便宜的药物，而不考虑降病毒能力的强弱和耐药的发生率，可以等耐药发生后再换用“更好”的药物。
其实乙肝治疗无论是在国内还是国外都不存在“升阶梯”式治疗，“慢性乙肝患者应该了解初始治疗策略的制定是整个治疗成功与否的关键，若在初始治疗时就选择既强效又低耐药的抗病毒药物，就能保证乙肝治疗的长期有效进行，最终达到控制乙肝疾病进展的目的。
”误区二：治疗以保肝为主得了乙肝，治疗以保肝为主吗？目前乙肝治疗主要有抗病毒治疗（针对病因）、免疫治疗、抗炎保肝对症治疗和抗肝纤维化治疗。
由于乙肝是由乙肝病毒感染而引起的，因此抗病毒治疗是乙肝治疗的根本。
调查显示，不少患者认为乙肝抗病毒药物抑制病毒复制的快慢、降低病毒载量的幅度对乙肝治疗的结果影响不大。
检测抗病毒治疗是否有效，最简便的指标是患者的乙肝病毒水平。
药物的抗病毒能力越强，患者乙肝病毒水平就降得越快越低，病毒变异的机会就相应减少，从而达到快速改善症状、早期控制病情、降低病毒反弹的目的。
最新研究数据表明，与阿德福韦相比，恩替卡韦的降病毒能力更快更强。
治疗48周时，58%恩替卡韦治疗的患者病毒载量下降到不可检测水平，阿德福韦对照组为19%。
误区三：首次治疗不用考虑耐药问题耐药一旦发生，会导致病情反复、病程恶化等不良后果，同时交叉耐药的存在也会给后续治疗带来极大困难。
耐药发生以后，即使加大药物剂量或者换药，疗效也不如初治时就用降病毒能力强、耐药发生率低的药物效果好。
同时，乙肝耐药变异株会长期存在于感染的肝细胞内，并可能传播给健康人群，使受染人群在感染初期就有了耐药病毒株，导致难治性乙肝人群增加，产生新的公共卫生问题。
现有的乙肝抗病毒药物的耐药数据显示，在核苷初治患者中使用不同的药物，在治疗第四年的耐药发生率分别为拉米夫定为71％，阿德福韦为18％，恩替卡韦低于1％。
抗菌药物指导原则围手术期预防用药解读
抗菌药物指导原则围手术期预防用药解读1.选择适当的药物：根据手术类型、手术部位和术前的细菌定植情况，选择适当的抗菌药物。
一般来说，对于病原体易于产生耐药性的手术，应选择强效抗菌药物；而对于对病原体耐药性较低的手术，选择较低的药物浓度即可。
2.预防性使用：抗菌药物应在手术开始之前的适当时间内使用，以达到预防感染的目的。
一般来说，对于长时间手术，应提前使用；而对于短时间手术，可在手术开始时使用。
3.具体手术部位预防：对于不同的手术部位，应使用相应的抗菌药物。
例如，对于皮肤感染易发生的手术，如切口感染易发生的骨科手术，应选用对表皮和黏膜常见致病菌有较强抗菌活性的药物。
4.合理的药物选择：应选择广谱的抗菌药物，能够对手术部位容易感染的病原体具有较好的杀菌作用。
同时，还应考虑抗菌药物的药动学参数，如药物的吸收、分布、代谢和排泄的特点。
5.根据患者情况调整：应根据手术患者的个体情况，如年龄、肝肾功能、过敏史等，选择合适的抗菌药物。
对于肝肾功能不全的患者，应调整药物剂量和给药间隔时间。
6.术前应用：抗菌药物应尽量在手术前使用，因为预防感染所需的药物浓度需要在手术开始之前达到峰值。
此外，术前使用还可以避免感染的发生，减少手术时间和恢复时间。
7.切勿滥用抗菌药物：不应滥用抗菌药物进行预防，除非有明确的感染风险。
滥用抗菌药物会导致耐药菌株的产生，并增加药物不良反应的发生概率。
8.术后适当维持用药：手术后应根据病情发展和感染风险，适当延长抗菌药物的使用时间。
但应避免长时间使用抗菌药物，以避免出现耐药性和不良反应。
总体而言，围手术期预防用药是为了减少手术患者发生感染的风险。
选择合适的抗菌药物、合理使用药物以及根据患者情况调整用药方案都是关键的原则。
在实际应用中，应根据手术患者的具体情况和手术类型，综合考虑上述原则，制定合理的用药方案，以最大程度地预防感染的发生。
同时，还需密切监测患者的感染状况和药物不良反应，及时调整用药方案，保证治疗效果和患者的安全。
一线核苷酸类似物经治的慢性乙型肝炎患者低病毒血症的发生及治疗策略
一线核苷（酸）类似物经治的慢性乙型肝炎患者低病毒血症的发生及治疗策略郑嵘炅，鲁晓擘新疆医科大学第一附属医院感染性疾病中心，乌鲁木齐 830054通信作者：鲁晓擘，*********************（ORCID：0000-0001-5532-7551）摘要：强效低耐药口服抗病毒治疗可使HBV复制受到强力抑制，但部分患者接受恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦治疗48周及以上仍存在低病毒血症（LLV）。
国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后LLV与慢性乙型肝炎肝纤维化进展、失代偿期肝硬化和肝细胞癌发生风险以及长期生存率降低密切相关。
因此，本文聚焦有关一线核苷（酸）类似物治疗后LLV的发生及其危险因素和临床危害以及不同的治疗方案，以期为今后慢性乙型肝炎患者LLV的治疗提供参考。
关键词：乙型肝炎，慢性；核苷类；核苷酸类；低病毒血症Low-level viremia in chronic hepatitis B patients treated with first-line treatment with nucleos（t）ide analogues and its treatment strategiesZHENG Rongjiong， LU Xiaobo.（Center of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， China）Corresponding author： LU Xiaobo，*********************（ORCID： 0000-0001-5532-7551）Abstract：Highly effective oral antiviral therapy with low drug resistance can strongly inhibit HBV replication；however，some patients may still have low-level viremia （LLV） after receiving entecavir， tenofovir disoproxil fumarate， tenofovir alafenamide， or tenofovir amibufenamide for 48 weeks or more. Multiple studies in China and globally show that LLV after antiviral therapy is closely associated with the progression of chronic hepatitis B liver fibrosis，the risk of decompensated liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma，and the reduction in long-term survival rate. Therefore，this article reviews the development，risk factors， and clinical harm of LLV after first-line treatment with nucleos（t）ide analogues， as well as different treatment regimens， in order to provide a reference for the treatment of LLV in chronic hepatitis B patients in the future.Key words：Hepatitis B， Chronic； Nucleosides； Nucleotides； Low-Level Viremia1 低病毒血症（low-level viremia，LLV）再认识共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）对HBV的复制以及感染状态的建立具有十分重要的意义，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙型肝炎患者病毒携带状态，是抗病毒治疗的目标。
传染病学-乙肝抗病毒治疗
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慢性乙型肝炎
代偿性肝病
HBeAg阳性
HBeAg阴性
失代偿性肝病、肝移 植、免疫抑制患者
高耐药屏障，低耐药 （恩替卡韦、替诺福韦）
ALT≥2×ULN；如用IFN治疗， ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜ 2×ULN；
ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或 纤维化≥S2。
20
慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）
对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应 考虑给予抗病毒治疗：
21
病例：
患者，男性，28岁，多次查乙肝标志物提示HBsAg、HBeAb、 HBcAb（+），HBV DNA<100IU/ml。这半年查了两次HBV-DNA 是10的7次方，肝脏生化指标：ALT 32U/L，AST 37U/L，TBIL 12.7umol/ml。
患者女性，HBsAg、HBeAg、HBcAb（+），HBV DNA 2.41E+08IU/ml，转氨酶一直正常。
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特殊人群治疗 老年
应综合评估老年患者的治疗意愿、治疗风险以及治疗获 益情况，优先推荐ETV或TDF等强效低耐药的NAs
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特殊人群治疗
妊娠患者
乙型肝炎病毒（HBV）母婴传播是我国 HBV 感染的主要 传播途径，妊娠患者抗病毒治疗尤为重要，由于妊娠的特殊 性，其抗病毒治疗应注意以下问题： 1.应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗；2.意外妊娠患者的抗 病毒治疗；3.妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗；4.HBV 感染的母婴传播阻断；5.男性抗病毒治疗患者的生育问题。
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韦
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21
0
*
§
*
Chang T-T, et al. NEJM 2006; 354:1000–1010; Gish R, et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1) 267A–268A (abstract 181); Lai CL, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Marcellin P, et al. NEJM 2003;348:808–816; Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42( Suppl. 2):31 (abstract 73); Lau G, et al. NEJM 2005; 352:2882–2695.14
Lai CL, et al. NEJM 2006; 354:1011–1020; Lai C-L, et al. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21(suppl 1): A31. (Abstract 97). Lai C-L, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2003;348:800–807; Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2005;352:2673–2681; Marcellin P, et al. NEJM 2004;348:1206–1217
如有可能，应尽量选用最强效且基因型耐药率 最低的核苷（核苷酸）类药物，并加强患者的依从 性 拉米夫定/ 拉米夫定/替比夫定由于耐药发生率高不推 荐优先选择
——AASLD Guidelines 2007
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539. Can J Gastroenterol Vol 21Suppi C June2007；2008APASL guidelines for HBV management
8
HBVDNA越低越好： 300 拷贝/毫升以下仍可能有疾病进展风险
HBsAg / 乙肝病毒载量, 拷贝/毫升 阴性/未测 阳性 / <300 阳性 / 300-9,999 阳性 / 10,000-99,999 阳性 / 100,000-999,999 阳性 / ≥106 肝癌相对风险性 (95% 可信区间)* 基线评估值 参考组 3.0 (1.4-6.3) 3.3 (1.7-6.6)
历次追踪评估值
Time-dependent 变量
参考组 2.7 (1.1-6.6)
14.4 (8.5-24.4) 32.0 (19.9-51.6)
2.0 (0.8-5.0) 3.0 (1.2-7.3)
30.5 (20.1-46.2) 5.2 (2.2-12.0)
*调整性别、年龄、吸烟和饮酒习惯、基线以及历次追踪的ALT值 P<0.05; P<0.01; P<0.001.
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强效 低耐药 长期治疗
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HBV耐药的临床后果 HBV耐药的临床后果
血清ALT升高 血清ALT升高 HBeAg血清转换率降低 HBeAg血清转换率降低 肝脏组织学损伤加剧 原位肝移植后乙肝复发率增加 表面抗原抗原性改变 耐药HBV的传播 耐药HBV的传播
Delaney et al (2001) Antiviral Chem Chemother. 12:1-35.
4
强效 低耐药 长期治疗
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R.E.V.E.A.L.研究 R.E.V.E.A.L.研究 基线血清 血清HBV DNA水平与乙肝疾病进展的 基线血清HBV DNA水平与乙肝疾病进展的 相关风险
6
REVEAL研究：肝硬化的发生与基线病毒载量水平相关 REVEAL研究：肝硬化的发生与基线病毒载量水平相关
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( ) ( ) ( ) ( )
0
1年
2年 1年
2年 1年
2年 1年
2年 1年
2年
小
结
R.E.V.E.A.L队列研究最初对基线HBV DNA水平和乙肝疾病 进展的风险关系分析基础上，进一步探讨了基线和随访中 HBV DNA水平和疾病进展的关系，结果显示： – 持续高HBV DNA水平存在高乙肝疾病进展的风险； – 乙肝疾病进展的风险随HBV DNA水平持续升高而增加； 无论初治患者的HBV DNA载量如何，HBeAg状态如何，博路 定均能强效、快速的抑制HBV DNA的复制
AASLD 2007 Poster 907
9
通过类别模式产生的四个HBV DNA轨迹级别
HBV DNA (log10 拷贝/毫升)
8 7 6 5 4 3
Log (300 拷 贝/毫升)
IV级: 持续极高 (n=219)
III级: 高到高 (n=542)
II级: 中到中 (n=380)
2 1 0 0 2 4 6 8 随访（年） 10 12 14
2
慢性乙肝的治疗目标
美国治疗规范 清除或显著抑制HBV HBV病毒复制 清除或显著抑制HBV病毒复制 以防止肝脏疾病进展至肝硬化进而导致肝衰竭 或HCC，并最终导致死亡或需肝移植 AASLD 2007 指南 达到HBV复制的长期抑制 HBV复制的长期抑制 HBV 及肝脏疾病的缓解。 最终的目标为防止肝硬化、肝衰竭及HCC的发生 中国 2005 指南 最大限度地长期抑制或消除HBV HBV， 最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展， 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生， 从而改善生活质量和延长存活时间。
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不同药物治疗核苷初治患者耐药发生率比较
Cumulative probability of resistance (%)
100 80 60 40 20 0
N=
Incidence of resistance (%)
ETV基因型耐药 HBeAg(+) 和 (-)病人
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抗病毒治疗延缓疾病进展的疗效 因耐药的出现而抵消
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肝脏疾病进展患者 肝脏疾病进展患者%
安慰剂 (n=215) M204I/V 突变 (n=209, 49%) 野生株 (n=221)
21%
15 13% 10 5%
5
0 0 6 12 18 24 30 36 随机后治疗的时间（月）
Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.
Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539. Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962. 中国乙肝防止指南
3
AASLD指南建议 AASLD指南建议——首选强效低耐药的药物 指南建议 首选强效低耐药的药物
100
90
80
94 88 79 72 77 71 63 51
恩替卡韦* 恩替卡韦* 替比夫定§ 拉米夫定* 拉米夫定* 阿德福韦
60
患 者 比 例
20 40
Peg IFN#
N/A
<300拷贝 *不可测<300拷贝/mL，2年累积数据；§不可测<300拷贝/mL 不可测<300拷贝/mL， 年累积数据； 不可测<300拷贝/mL <300拷贝/mL 不可测 *1年 <400拷贝/mL / 2年 <1000拷贝/mL; #不可测 <400拷贝/mL <400拷贝 拷贝/mL 2年 <1000拷贝 拷贝/mL; <400拷贝 拷贝/mL
12
E.A.R.L.Y. Study
治疗12 治疗12周、24周、48周根据PCR检测HBV DNA水平分层的患者比例 12周 24周 48周根据PCR检测 周根据PCR检测HBV DNA水平分层的患者比例
ETV N=33 ADV N=32
≥105 HBV DNA (copies/mL) 104 –<105 <10 103 –<104 <10 300 –<103 <10 <300
恩替卡韦以强效、 恩替卡韦以强效、低耐药 实现长期抗病毒治疗的疗效
1
乙肝病毒感染患者的疾病进展
乙肝病毒 复制 血清HBV DNA 肝脏炎症
ALT升高
疾病进展 肝衰竭
肝癌
组织学恶化 炎症坏死 肝纤维化 肝移植 死亡
肝硬化
HBV DNA复制是肝脏疾病进展的根源
Ganem D & Prince AM N Eng J Med 2004; 350: 1118–1129 Fattovich G Semin Liver Dis 2003; 23: 47–58
20
10
Log rank test of trend p<0.001
9.8% 5.9% 4.5%
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
随访年数
Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.
7
R.E.V.E.A.L.研究 R.E.V.E.A.L.研究 Update: 持续血清 血清HBV DNA升高与乙肝疾病进展的 持续血清HBV DNA升高与乙肝疾病进展的 相关风险