杂环化合物的合成

呋喃丙胺：我国首创的非锑剂内服 抗血吸虫病药物，临床用于治疗血吸 虫、姜片虫和华支睾吸虫病。
雷尼替丁 ：用于治疗十二指肠溃 疡、胃溃疡、反流性食管炎等及其他 高胃酸分泌疾病。
速尿(呋塞米) ：利尿作用迅速、临床 上用于治疗心脏性水肿、肾性水肿、肝 硬变腹水、功能障碍或血管障碍所引起 的周围性水肿等。
抗精神病药物奥氮平(olanzapine)中的噻吩环就可以 用此法合成。
四、吲哚、异吲哚及咔唑衍生物 吡咯和苯环稠合可以形成吲哚(indole)、异吲哚 (isoindoIe)或者咔唑(carbazole)环。 吲哚发生亲电取代反应时，先发生在吡咯环上，而且 主要在3-位上发生，这和吡咯的情况有所不同，吡咯的 亲电取代优先在2-位发生。这种现象仍与中间体的稳定 性有关，亲电试剂进攻2-位或3-位得到的正碳离子的共 振结构如下：
z
+
E
z
+
*亲电取代反应的活性顺序： 吡咯 > 呋喃 > 噻吩 > 苯
呋喃、吡咯和噻吩 常见反应如图
呋 喃 反 应
吡 咯 反 应
噻 吩 反 应
一、呋喃衍生物 Feist-Benary(法伊斯特-本那瑞)合成:除了经典的 Paal-Knorr合成法，α-氯代酮和乙酰乙酸乙酯等化合物 在吡啶存在下反应也可以得到呋喃衍生物，这个反应 称为Feist-Benary(法伊斯特-本那瑞)合成。
这个反应的产率不是很高。
反应机理
在制药工业中，重要的呋喃化合物是呋喃甲醛(俗称 糠醛)，它作为药物合成的原料可以与其他原料或者中 间体发生缩合反应，也可以被还原成糠醇或者被氧化 成糠酸。 作为药物的呋喃衍生物有： 呋喃丙胺(furapromide) 雷尼替丁(ranitidine) 速尿(furosemide) 菲拉米特等。
Mechanism :
Tautomerisation:互变异构 Sigmatropic:σ移位的,单键转移的
非甾体抗炎药物吲哚美辛(indomethacin)就是以对 甲氧基苯肼为原料和γ-羰基戊酸缩合而得。
治疗偏头痛药物舒马曲坦(sumatriptan)的合成路线之 一采用的也是这种方法。其他的曲坦类药物如佐米曲 普坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦 (rizatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦 （eletriptan）和夫罗曲坦(frovatriptan)等中的吲哚环都 可以用相似的方法合成。
不过，该药于2004年撤市。
1998年和1999年，高度特异性罗非昔布问世，该类产品 在问世后的5年间有很高商业价值，2003年的销售额高达25 亿美元。2004年，默沙东公司在全球范围内主动撤回罗非 昔布震惊了世界。 2000年6月，随机双盲分层对照试验研究显示，罗非昔 布可增加严重心血管事件的发病危险。2000年的一项大范 围随机对照研究表明，在前18个月，罗非昔布没有增加心 血管事件的发病率；但在试验的3年内，罗非昔布组心肌梗 死和脑卒中的发生率显着高于安慰剂组。 虽然药品在上市前已经过动物试验和临床试验，但因为 种属差异、近远期效应、纳入研究的人数等限制，使得这 些试验不足以保证药物的安全性，罗非昔布的心血管不良 反应再一次说明了这一点。
咔唑
进攻2-位，得到一个带有完整苯环的稳定共振式；而进攻3位，可以得到两个带有完整苯环的稳定共振式。参与共振的稳 定共振式越多，中间体正碳离子越稳定。
许多化学合成药物都含有吲哚环，吲哚的合成方法 有多种。 Fischer(费希尔)吲哚合成法是合成吲哚衍生物的最基 本方法：醛或者酮与芳香肼作用，形成苯腙，再在酸催 化下加热，经过一个分子内重排得到吲哚环。
菲拉米特:抗阿米巴原虫类药 物，用于治疗无症状的包囊携 带者和急慢性阿米巴痢疾等。
α-溴代羰基(酮或者酯)化合物与含活泼氢的羧酸或 者羧酸酯在碱性条件下环合可以生成二氢呋喃酮衍生 物。例如环氧化酶-2抑制剂罗非昔布(rofecoxib)的合成。
罗非昔布的工业化合成路线的环合原理是把环合放 在最后一步。
Mechanism :
其他还有Reissert（瑞斯尔特）合成法： 由邻硝基甲苯和草酸二甲酯合成吲哚 。
邻硝基甲苯和草酸二甲酯在乙醇钠存在条件下发生 缩合作用，得到邻硝基苯基丙酮酸酯，用盐酸水解得到 邻硝基苯基丙酮酸，硝基用锌和乙酸还原为胺，得到邻 氨基苯基丙酮酸，它进一步脱水环化得到吲哚-2-羧酸， 此酸再进一步受热脱羧为吲哚 。
Reaction mechanism : The first step is a Knoevenagel（柯诺瓦诺格） condensation between the ketone (1) and the α-cyanoester (2) to produce the stable intermediate (3). The mechanism of the addition of the elemental sulfur is unknown. It is postulated to proceed through intermediate (4). Cyclization and tautomerization will produce the desired product (6).
咔唑虽有吡咯结构，但吡咯的两个双键已被苯环代 替，所以咔唑只能在苯环上发生亲电取代反应，而且 取代的位置都在3,6位及1,8位。 咔唑是染料、颜料和医药等产品的中问体，我国所 使用的咔唑大多从煤焦油中提取，收牢低，纯度差， 三废污染严重。近年来国内外对咔唑及其衍生物的研 究和应用正进一步深人，对咔唑的需求也激剧增加， 因此研究咔唑的化学合成方法并使之便于工业化生产 具有一定的现实意义。
俞凌翀，有机化学中的人名反应，科学出版社，1984，p55
Hantzsch吡咯合成法可以用来合成药物消炎镇痛药佐美 酸(zomepirac)。 3-氧代戊二酸二甲酯 和甲胺、一氯代丙酮环合生成1,4二甲基-3-乙氧羰基-2-吡咯酸乙酯，然后在5-位苯甲酰基化 并水解脱羧得到佐美酸。
消炎镇痛药
Barton-Zard（巴顿-杂得）反应：硝基乙烯衍生物和 α-异氰基乙酸酯在碱性条件下环合也可得到吡咯衍生 物，这个反应叫做Barton-Zard（巴顿-杂得）反应。反 应溶剂一般为THF或者醇，反应温度为室温。
Madelung(马德隆)吲哚合成法：用邻酰氨基甲苯为 原料，在强碱性条件下加热进行分子内环合，加热温 度一般都在300～400℃，当用丁基锂作为碱时，温度 可以降到室温。
MECHANISM :
例如抗抑郁药吲达品(indalpine)的合成:
中文名称： 吲达品 英文文号： Indalpine CAS 号： 63758-79- 2
采用Paal-Knorr合成法可以合成降血脂药物阿托伐 他汀(atorvastatin)的重要中间体五取代吡咯衍生物。
化学性质 亲电取代反应（以α取代为主）
z

6 5
(Z=O,N,S) α-取代：
z
其π电子云密度比苯大，故比苯容易亲 电取代
+ H
+
E
+
+
H
H
z
E
z
E
z
+
E
β-取代：
z
H
H
E
+
E
+
嘧啶 噻唑 尿嘧啶 吡啶
常见杂环的合成设计方法
6.1 含1个杂原子的五元杂环化合物 代表性的含1个杂原子的杂环有吡咯(pyrrole)、呋喃(furan) 和噻吩(thiofuran)，这三种杂环都是通过4个碳原子上的π电 子和杂原子上非共用电子对的离域化形成6π电子的芳香体 系。 呋喃可以从多糖类热分解产物糠醛(呋喃甲醛)的Cannizzaro 反应而得到，吡咯和噻吩可以从煤焦油中提取，而它们衍 生物的典型化学合成方法都可以利用Paal-Knorr(帕路-诺尔) 合成法，即用l,4-二羰基化合物为原料，脱水成呋喃衍生物， 与氨类物质反应成吡咯衍生物，与硫化磷反应得噻吩衍生 物。
呋喃比较重要的衍生物是苯并呋喃（香豆酮） ， 它的亲电取代首先是在2-位，其次是在3-位，然后是6位。它的合成主要有三种方法： (1) Perkin(珀金)苯并呋喃（香豆酮）合成：
以香豆素为原料，与溴加成经过重排的方法。这个 反应首先生成3-溴代香豆素，在热碱作用下杂环开环 得到邻羟基-α-溴代肉桂酸，再进一步环化生成香豆基 酸，脱羧得到苯并呋喃(香豆酮) 。
二、吡咯衍生物 (1)丁二醛和氨反应可以合成吡咯环母核。
(2) Hantzsch(汉茨施)吡咯合成法 当氯甲酮和β-酮酸酯及一级胺或氨缩合时，得到 吡咯羧酸酯，这个反应称为Hantzsch 反应，在缩合 同时生成HCl和水。
反应机理
?
Elbertus Kruiswijk,The comprehensive ebook of named organic reactions and their mechanisms,2nd Edition, Swansea,2005,p761
(2) 用α-卤代酮和苯酚钠反应得到芳基烷基醚，再在 硫酸或多聚磷酸存在下环合脱水生成3-取代苯并呋喃；
(3)用2-烷基苯酚为原料，热解环合脱氢得到2-取代 苯并呋喃。
药用的苯并呋喃衍生物有抗心律失常药物胺碘酮 (amiodarone)，首先用丁酸酐在苯并呋喃环的2-位酰基 化并用水合肼还原，得到2-正丁基苯并呋喃，然后再 经过3-位酰基化、醚化等步骤得到胺碘酮。
第六章 杂环化合物的合成 杂环化合物就是构成环的原子除了碳原子外， 还含 有1～2个甚至3个以上杂原子的环状化合物。有机药物 分子中常见的杂原子主要有N、O、S和P。 从化学性质上分，有芳香族杂环和非芳香族杂环两 类。构成细胞核、酶、维生素、生物碱、色素、染料 以及化学合成药物等的一些重要化合物大部分都是芳 香族杂环化合物。
Paal-Knorr (帕路-诺尔) 反应 1,4-二羰基化合物在无水的酸性条件下脱水，生成 呋喃及其衍生物。1,4-二羰基化合物与氨或硫化物反 应，可得吡咯、噻吩及其衍生物。
TsOH:对甲苯磺酸
呋喃的反应机理
吡咯的反应机理
呋喃、吡咯和噻吩都容易发生亲电取代反应，不容易发生 亲核取代，三者在一定条件下都能够被氧化，呋喃和吡咯可 以被催化氢化，噻吩能使催化剂中毒，较难氢化。
适用于伴有或不伴有先兆 症状的偏头痛的急性治疗。
治偏头痛或神经血管性头痛。
起效快，疗效好 ，剂量低 ， 副作用小，应用范围广
到达最大浓度时间短，半衰期长
是曲坦类药物中最新、效果最好的一种
Bischler-Mohlau（毕史勒）吲哚合成法： BischlerMohlau是比较重要的合成吲哚衍生物的方法，其是 由 2-溴-1-苯乙酮和过量苯胺加热生成2-芳基吲哚。
治疗偏头痛革命性新药曲坦类药物。 第一代曲坦类药物——舒马曲坦： 在1992年第一个曲坦类药舒马曲坦上市前，医生对 偏头痛通常没有什么好办法，只能给患者服用止痛药、 麦角生物碱及安定类等药物，有效率50%左右。舒马 曲坦口服片无论是25mg还是50mg在2小时内有效率都 达到60%-80%，优于麦角胺+咖啡因的合剂，尤其适 用于伴自主神经症状的患者。 第二代曲坦类药物： 目前上市的第二代曲坦类药物共有六种，与舒马曲 坦相比它们具有更强的作用效果和更小的副作用，同 时还可以缓解畏光、惧声、恶心等偏头痛的伴随症状。 像抗抑郁药和抗生素一样，不同的个体对不同的曲坦 类药物敏感性不同。因此选择越多意味着患者的希望 就越大。佐米曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、 氟伐曲坦和阿莫曲坦。
+ C≡NCH2CO2R3
反应机理
三、噻吩衍生物 从1,4-二酮可以制取噻吩(thiophene)，由此衍生出来 的还有Hinsberg（欣斯贝格）噻吩合成法，就是用1,2二酮或者l,3-二酮与硫代酯反应。
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Gewald reaction (格瓦尔德反应）
The Gewald reaction is an organic reaction involving the condensation of a ketone (or aldehyde when R2 = H) with a α-cyanoester in the presence of elemental sulfur and base to give a poly-substituted 2-amino-thiophene.