杂环化合物的合成

N
非芳香性杂环:
O
O
O
四氢呋喃 1,4–二氧六环
N
N
N
H
H
四氢吡咯 六氢吡啶
奎宁环
(1–氮杂二环[2.2.2]辛烷)
芳杂环化合物 :
五元杂环：
O
S
N呋喃 噻吩 吡咯源自HN N H吡唑
furan thiophene pyrrole
N
N
N H
咪唑
O
噁唑
N S
噻唑
pyrazole imidazole 六元杂环：
benzomidazole benzoxazole benzothiazole purine
N
N
N
喹啉 异喹啉 吖啶
quinoline isoquinoline acridine
常见杂环的合成
O
S
N
H
糠醛
➢ 2.Yure’v（佑尓业夫）法
• 以氧化铝为催化剂，可以使吡咯、呋喃和噻吩的环系互变。
➢ 3.Paal-Knorr(帕路-诺尔）合成法
互变异构
➢ 取代吡啶也可以用β-二羰基化合物和β-氨基-α，β-不饱和羰基化合物 合成，例如：乙酰丙酮酸酯和β-氨基巴豆酸酯在冷时缩合，得到取代 的吡啶羧酸酯：
7.3 1,2-唑和1,3-唑环系的合成
➢ 1,2-唑可以用1,3-二羰基化合物反应制取：
Δ 1，3，5-三苯基吡唑
Δ
➢ 1,2-唑也可以用腈类氧化物来制取：
7.2 吡啶环系的合成
➢ 吡啶同系物最重要的合成方法是Hantzsch A（韩奇）合成法 • 用两分子β-羰基酸酯（如乙酰乙酸乙酯）、一分子醛和一分子氨发生缩合
作用制备吡啶及其衍生物。 • 这是一个很普遍的反应，应用范围很广，利用不同的醛及不同的β-羰基酸
酯可以制备不同的取代吡啶。
➢ 类似的另一种方法是用β-二羰基化合物与氰乙酰胺，在碱的作用下合成3氰基-2-吡啶酮，然后互变异构转为吡啶环，此方法也被广泛应用。
剂（五氧化二砷或三氯化铁）放在一起进行反应，所有反应可以在同一体系 内完成，产率很高。 ① 甘油受到硫酸的作用失水生成丙烯醛 ② 丙烯醛和苯胺发生Michael加成生成β-苯氨基丙醛，然后通过醛的烯醇式在酸 的催化下发生失水作用，关环生成二氢化喹啉 ③ 二氢化喹啉受到硝基苯的氧化作用，失去一分子氢芳构化得到喹啉。
• 用l,4-二羰基化合物为原料，在无水酸性条件下脱水得呋喃及其衍生物，与氨 或胺物质反应成吡咯及其衍生物，与硫化物反应得噻吩及其衍生物。
TsOH:对甲苯磺酸
➢ 4.Knorr（诺尔）合成法
• 用氨基酮与具有更强α-活泼氢的β-酮酯或β-二酮类化合物进行缩合来制备 吡咯及其衍生物。
• 一般，氨基酮应做成盐酸盐，或原位生成后立即参加反应，以防止α-氨基 酮发生自缩合反应。
• 巴比妥酸是一个平衡体系，可发生互变异构，形成芳香体系，能溶于 NaOH,具有酸性，故称巴比妥酸。
➢ 将巴比妥酸用三氯氧磷处理，羟基均被氯取代，然后再用HI还原，或用催 化剂将氯除掉，即得嘧啶本身：
➢ 利用这两个反应，可以使环上的羟基转为氯后还原除掉。
➢ 3.吡嗪环的合成 • 吡嗪环可以由α-氨基酮或醛自行缩合，或邻二胺与1,2-二羰基化合物缩合，
oxazole
N N
吡啶N 哒嗪 嘧啶N 吡嗪 N
pyridine pyridazine pyrimidine
thiazole
N N
pyrazine
稠杂环：
O
苯并呋喃
S
N
H
苯并噻吩 吲哚(苯并吡咯)
benzofuran
N
N H
苯并咪唑
thionaphthene
indole
N
N
N
N
O
S
NN H
苯并噁唑 苯并噻唑 嘌呤
2,4,,5-三苯基咪唑
2,5-二甲基噻唑
• 链中带杂原子的1,4-二羰基化合物可用α-卤代酮氨解得α-氨基酮，然后再与相应 酸酐和酰氯反应制得。
7.4 二嗪环系的合成
➢ 1.哒嗪环的合成
• 哒嗪环最重要的合成方法是用1,4-二羰基化合物与肼（或取代的肼）缩合， 然后脱氢制备：
Δ
➢ 2.嘧啶环的合成
Chap.7 杂环化合物的合成
➢杂环化合物：
✓ 构成环的原子除碳原子外还有O、S、N、P等杂原子 的一类环状化合物
✓ 常见的分类有两种： 单杂环（五元、六元、一杂、二杂等）
• 1. 按骨架分类 稠杂环（环数、杂原子数等）
• 2.按芳香性分类
O
非芳香性杂环
O
芳香性杂环 五元多π芳杂环 O 六元缺π芳杂环
3，5-二甲基异噁唑
3,4-二苯基-5-异噁唑甲酸
• 腈类氧化物可通过肟(wò)氯化后再用碱反应得到，或用硝基烷在异氰酸酯作 用下脱水得到。
• 需要注意的是，腈类氧化物很不稳定，制得后需在原位立即反应。
➢ 1,3-唑可以用链中带有杂原子的1,4-二羰基化合物，在合适的条件下环化得到：
Δ 2，5-二苯基噁唑
先生成二氢吡嗪，然后由空气自动氧化脱氢或催化脱氢，得吡嗪环：
空气
7.5 吲哚环系的合成
• 例如：
℃
➢ 如果要制吲哚本身，须用丙酮酸的苯腙反应，形成2-吲哚甲酸，然后脱羧 得到吲哚：
℃
7.6 喹啉和异喹啉环系的合成
• 1.Skraup（斯克劳普）合成法
• 是喹啉及其衍生物最重要的合成方法 • 将苯胺（或其他芳胺）、甘油、硫酸和硝基苯（相应于所用的芳胺）、氧化
• 嘧啶环可用1,3-二羰基化合物与下列化合物缩合制备：
尿素
硫脲
胍[guā]
脒
urea
thiourea
guanidine amidine
➢ 常用的1,3-二羰基化合物为丙二酸酯，β-酮酸酯，β-二酮、氰乙酸酯等，其
一般式为：
➢ 用各种不同的1，3-二羰基化合物进行反应，可以得到不同的嘧啶衍生物， 例如丙二酸二酯与尿素在乙醇钠作用下可得巴比妥酸：
硝基苯
• 若苯胺环上间位有给电子基团，主要在在给电子基团对位关环，得到7-取代喹啉； • 若苯胺环上间位有吸电基团，主要在吸电子基团邻位关环，得到5-取代喹啉。
• Skraup反应只有当反应剧烈时，才能得到较好的产量，但反应过于猛 烈，有时又较难控制，故有很多改进的方法，如加硫酸亚铁等缓和剂 可使反应顺利进行。
• 若用α，β-不饱和醛或酮代替甘油，或用饱和醛先发生羟醛缩合得到α ，β-不饱和醛再进行反应，其结果是一样的：
浓 ℃
➢ bes（康布斯）合成法
• 用芳胺与1,3-二羰基化合物反应，首先得到高产率的β-氨基烯酮，然后在 浓硫酸作用下，羰基氧质子化，然后带正电性的羰基碳原子向氨基邻位的 苯环碳原子进行亲电进攻，关环后，再失去水得到喹啉：