胶原在生物医学领域的应用
胶原蛋白的生物学研究
胶原蛋白的生物学研究胶原蛋白是生物体中含量最多的一种蛋白质，它在维持生物体的结构和功能上具有重要作用，因此引起了广泛的关注和研究。
本文将从胶原蛋白的生物合成、结构与功能以及其在生物医学领域的应用等方面进行探讨。
胶原蛋白的生物合成胶原蛋白是由常规的转录和翻译合成的，但与其他蛋白质不同的是，胶原蛋白经过了不同的后转录修饰。
胶原蛋白的基因编码有不同种类，这类基因中包含了大量的“Gly-X-Y”序列，其中X和Y可以是任何氨基酸。
这些序列的含义是，每三个氨基酸中，至少有一个是甘氨酸（Glycine）。
这使得其单股螺旋结构更加稳定，同时使合成的胶原蛋白具有极高的弹性和韧性。
胶原蛋白的合成需要依赖细胞内的内质网（Endoplasmic reticulum, ER）。
首先，在核糖体将胶原合成的前体（procollagen）合成并送入ER腔室，然后Procollagen经过2步修饰。
第一步是加糖修饰，即在lysine和hydroxylysine上加上糖分子。
第二步是互相交错成三条螺旋状分子的合并，使得其长成特定长度的三股螺旋才可被正常的释放。
这酶非常特殊而稀有，称之为prolyl 4-hydroxylase。
这两步处理使得胶原蛋白形成了坚硬的三股螺旋状分子，称之为collagen triple helix。
胶原蛋白的结构与功能胶原蛋白的结构与功能之间密不可分，其高度整齐排布的三股螺旋结构使其具有了独特的机械性能。
胶原纤维是由多个胶原纤维聚集而成的，每个胶原纤维之间还存在着跨链分子。
这种结构保证了胶原蛋白的强度和韧性，同时也保证了其具有压缩和拉伸性。
此外，胶原蛋白在人体中还具有多种生理功能。
例如，它可以与细胞膜结合，作为细胞绑定蛋白帮助细胞发挥作用。
此外，还可以充当附属物質和细胞間通讯（cell signaling）的中介物，使身體能夠处理物理变化或細胞外信号。
它还可以帮助与修复肌肉组织，是构成生物体外皮的重要成分。
胶原蛋白的应用与原理
胶原蛋白的应用与原理1. 胶原蛋白概述胶原蛋白是一种主要存在于动物组织中的蛋白质，它在维持组织的结构和功能方面起着重要的作用。
胶原蛋白具有高度的稳定性和韧性，可用于多种应用领域。
2. 胶原蛋白的应用2.1 医疗领域•用于生物修复：胶原蛋白可用于组织工程和再生医学领域，用于修复受伤组织和器官。
通过提供支架支持和促进细胞黏附和增殖，胶原蛋白可以帮助恢复和重建受损的组织。
•用于药物传递：胶原蛋白可以作为药物传递系统的载体，帮助药物的定向释放和保护。
利用胶原蛋白的生物相容性和可降解性，可以制备出可控释放药物的微球和纳米粒子。
•用于美容医学：胶原蛋白被广泛应用于填充剂和皮肤再生领域，用于改善皮肤的弹性和紧致度。
通过注射胶原蛋白，可以减少细纹和皱纹，增加面部轮廓的丰满度。
2.2 食品和保健品领域•用于食品添加剂：胶原蛋白可以用于提高食品的质地和口感，增加食品的品质和吸引力。
例如，在肉制品中添加胶原蛋白可以增加其嫩度和口感；在饮料和甜点中添加胶原蛋白可以增加其稠度和口感。
•用于保健品：胶原蛋白被广泛应用于保健品领域，用于维持和促进皮肤、关节和骨骼健康。
通过补充胶原蛋白，可以减少皮肤的松弛和皱纹，增加关节的灵活性和骨骼的健康。
2.3 工业领域•用于纤维制造：胶原蛋白可以用于制造纤维和纺织品，例如胶原蛋白纤维可以制作纺织品、纤维薄膜和人工皮肤。
这些纤维具有良好的弹性和韧性特性，可应用于纺织、医疗和环境工程领域等。
•用于胶凝材料：胶原蛋白可以用于制备胶凝材料，例如骨胶原可以用于制备生物活性和可降解的胶凝材料，用于骨组织的修复和再生。
3. 胶原蛋白的原理胶原蛋白的原理基于其分子结构和特性： - 分子结构：胶原蛋白由三股α螺旋结构组成，具有高度的稳定性和特殊的结构稳定性。
- 特性：胶原蛋白具有良好的生物相容性、生物降解性和生物活性，可与体内组织相容并刺激细胞增殖。
胶原蛋白的应用原理主要包括： - 支架支持：胶原蛋白的结构可以提供支架支持，帮助细胞定向生长和修复组织。
胶原蛋白的生物学研究与应用
胶原蛋白的生物学研究与应用胶原蛋白是一种广泛分布在生物体组织中的蛋白质分子，它是许多组织的重要成分，主要包括骨、牙、肌肉、肌腱、皮肤、血管和结缔组织等。
在人体内，胶原蛋白既具有结构支持作用，又在生物体的组织形态和功能上起着非常重要的作用。
随着生物技术的快速发展以及对胶原蛋白功能的加深认识，胶原蛋白的生物学研究和应用领域也在不断扩展。
一、胶原蛋白的生物学特性胶原蛋白是一种大分子蛋白，由三条α螺旋结构蛋白链聚合而成，具有特殊的构成，它的肽链中三十分之一的氨基酸序列是脯氨酸、半胱氨酸和异亮氨酸，这三种氨基酸是一般蛋白质不具备的，这也是胶原蛋白多样化结构和生物活性的基础。
胶原蛋白不仅具有结构支持作用，还能参与细胞信号转导、细胞黏附、组织修复和再生等生物学过程，因此对胶原蛋白的深入研究具有重要的生物学意义。
二、胶原蛋白的应用领域随着对胶原蛋白研究的不断深入，它在许多应用领域中得到广泛应用。
以下是几个比较常见的应用领域。
1、骨科骨科领域是胶原蛋白最为重要的应用领域之一。
骨胶原增生是骨创伤愈合的关键过程之一，而胶原蛋白含量的改变会影响骨质密度和骨强度。
因此，在骨缺损修复、骨创伤治疗等方面，经常需要使用胶原蛋白产品辅助治疗。
2、美容作为皮肤组织最主要的成分之一，胶原蛋白在美容领域中已经得到广泛的应用。
胶原蛋白的丰富含量可以使皮肤具有更好的紧致度和弹性，有效减少皱纹的产生，来达到润肤保湿的作用。
3、医疗器械胶原蛋白在医学器械领域里最常见的应用就是美容修复领域，常用于软组织填充、整形、外科缝合等方面。
除此之外，胶原蛋白也被用于一些生物医学材料的制备，例如制备人工骨、软骨和牙髓等。
三、胶原蛋白研究的进展随着对胶原蛋白的深入研究，人们发现个体差异以及年龄、性别等因素对胶原蛋白的代谢和含量都有一定的影响。
针对这些情况，研究人员开展了相应的研究，以期对人类生理和疾病防治有所助益。
1、个体差异的研究在胶原蛋白的合成与代谢调控过程中，存在一定程度上的个体差异。
胶原在生物医学中的应用
等剂量的卡铂再腹膜内注射顺铂及静注紫杉醇。在 腹 膜 内给药 之前 最初 ２次 给予 卡铂是 为 了产生 化学 缩瘤作用， 以达到局部药物浓 度高的最佳效 果。这 项实验研究 中， 验治 疗组 患 者死亡 危 险降低 了 试 １％ ， 结果 与前面所 述 的腹 腔注 射 顺 铂 的 Ⅲ期 临 ９ 该 床 试验 结 果 非 常相 似 。试 验 治 疗 组 中 癌症 不 再 进 展， 生存率及总生存率均有改善 值得注意的是， 尽 管有 ２ ％的病人只接受小于或等于 ２ ０ 次局部治疗， 腹膜 内注射给药后生存率仍有所提高。不能耐受这 种治疗的原 因主要是 ， ２ 经 次高浓度的卡铂给药后 ， 会 引起 病人 的血小 板 含量过 于减少 。
获 得最高 血药 浓度 ， 包含 四环 素 的胶原 膜移植 ＾ 眼 ， ７ｄ后仍 可在 血 浆 中检 测 到 四环 素 。在 胶 原 膜 或 片
迄 今 尚无腹膜 内治疗 其他 类 型肿瘤 的随 机临 床
生存率的改善具有统计学意义 。与他莫昔芬台用治 疗受体阳性 的乳腺癌妇女相 比， 死亡 的危险性相对 降低了约 ２ ％。但是这项随机研究是在 使用紫杉 ２
醇有 效地 治疗 活 动性 卵 巢 癌之 前 进 行 的 ， 因此 还不 能断定 腹膜 内 给药 的治 疗效 果 ， 否 与 以 紫 杉 醇替 是 代环磷 酰胺 有 关 。然 而 ， 一 个多 中心 随 机试 验 已 另 进一步 证明 腹膜 内给予 顺 铂 可 提 高生 存率 ， 即使 在 治疗 方案 中包 括 了全 身给 予紫 杉醇 亦如此 将 顺铂 和紫 杉 醇全 身 给药 ， 者 先 给 予 ２次 中 或
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国外医学药学分册
浅谈胶原在生物医学领域的应用
２００８ ＮＯ．１３ＳＣＩＥＮＣＥ ＆ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ高 新 技 术胶原是生物体内一种纤维蛋白，大量存在于骨、软骨、肌腱及皮肤中，蛋白质是动物内含量最多的成分，而胶原蛋白约占总蛋白的３０％［１］。
自２０世纪７０年代以来，随着对生物医学材料研究的扩展以及对结缔组织的研究，许多科学工作者将研究兴趣集中于胶原蛋白［２－４］。
其中Ｉ型胶原占生物体总胶原量的９０％，因此对Ｉ型胶原的研究最多，在生物材料中应用也最广泛。
随着近年来组织工程技术的迅速发展，胶原作为一种支架材料的研究成为新的热点。
所以胶原在生物医学领域中具有很广泛的应用。
１ 止血材料ＰＥＧ／胶原微纤维复合物，作为一种可吸收的止血材料，可有效控制骨及其它硬组织的破损出血，与传统所用的骨蜡止血材料相比，该材料能可控释放凝血组分，适用温度更广，具有更好的生物降解性和生物相容性，同时并不影响组织的康复。
２ 创伤修复材料胶原用作创伤修复材料主要有３种形式：胶原凝胶、胶原海绵和胶原膜。
３ 组织工程中的应用［５］３．１胶原用作皮肤替代物［６］胶原已被广泛应用于传送培养好的皮肤细胞或者是药物载体以及进行皮肤替代和烧伤治疗的载体。
在胶原网络间培养皮肤替代物也可用于皮肤替换和治疗皮肤伤口。
人工皮肤按照常见的分类方法可分为：人工表皮替代物、人工真皮替代物及人工复合皮替代物。
胶原作为脊椎动物细胞外基质中含量最为丰富的生物大分子，具有极重要的生理作用，能够促进细胞黏附、生长、增殖、分化、迁徙。
作为研究最早了解最为透彻的一种重要的支架材料，胶原被广泛用于人工皮肤。
３．２胶原用作骨替代物在体内的许多组织中，骨组织被视为一种重建用的非常有用的标记物，并且它的形成可视为组织工程中建立在形态学上的一种模型。
最近，胶原本身由于具有骨介入活性而用作骨替代物胶原与其它一些高分子材料或化合物复合应用于治疗整形外科的缺陷 。
羟基磷灰石（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ，ＨＡ）是人和动物骨骼的主要无机相成分，胶原是常用的天然聚合物之一，二者均利于骨新生，马宁［７］等人将ＨＡ和胶原复合制备成生物膜，以探讨多孔纳米羟基磷灰石／胶原（ｎａｎｏ－ ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ／ｃｏｌｌａｇｅｎ，ＮＨＡＣ）复合材料简单有效的复合方法和结构及其应用于组织工程的新型骨替代材料的可行性，为牙槽骨修复研究奠定基础。
胶原类创面材料临床应用全国专家共识(完整版)
胶原类创面材料临床应用全国专家共识(完整版)摘要胶原是人体主要的结构蛋白，在伤口愈合过程中具有重要作用。
以胶原为原料的材料因其天然的止血性、良好的生物相容性、较低的免疫原性及可控的生物降解性等性能，备受人们关注。
本文主要介绍了胶原类创面材料的特点、作为支架材料和创面覆盖物应用的机制，并就其临床适应证、推荐使用方法、禁忌证以及注意事项等形成较为规范、统一的专家共识，以帮助临床医师和患者正确认识并合理使用胶原类创面材料。
胶原是动物体内含量最多的蛋白质，具有独特的三螺旋结构，广泛分布于结缔组织、皮肤、骨骼、内脏细胞间质及肌腔、韧带、巩膜等，约占体内蛋白质总量的1/3。
胶原与组织的形成、成熟，细胞间信息的传递，细胞增殖、分化、运动，细胞免疫，肿瘤转移以及关节润滑，伤口愈合，钙化作用和血液凝固等有密切关系，也与一些结缔组织胶原病的发生密切相关。
从生物医学的角度来说，胶原在生长发育、伤口愈合、血小板活化和血管生成中具有重要的作用[1,2,3]。
在外科应用的生物聚合材料中，胶原基材料来源于天然高分子，因其天然的止血性，良好的促细胞生长、趋化性能、生物相容性，较低的免疫原性及可控的生物降解性等性能，备受人们关注[4,5]。
其中用于创面的胶原类材料在我国已有20余年的临床使用历史，被广泛应用于烧创伤创面修复、整形创面修复、慢性创面修复等。
目前经国家药品监督管理局批准上市可用于创面的胶原类材料主要为Ⅰ型胶原产品，按类型可分为单层型胶原支架海绵、复合型胶原支架海绵和膜型胶原类材料，主要包括胶原蛋白海绵、可吸收性敷料、双层人工真皮修复材料、医用胶原膜等。
尽管胶原类创面材料临床应用广泛，但是在临床上存在认识不统一、方法各异的现象。
基于此背景，为更好地指导临床医师和患者正确认识并合理使用胶原类创面材料，特组织临床专家汇集国内外临床研究成果及专家同行经验，共同制订《胶原类创面材料临床应用全国专家共识(2018版)》，以形成较为规范统一的胶原类创面材料使用规范，供临床使用时参考。
胶原应用及发展
胶原应用及发展1胶原的结构资料表明[5],皮胶原的形成可以简略地表示为:氨基酸→多肽→原胶原分子→胶原微纤维→胶原纤维。
很明显,皮胶原的单体是原胶原分子。
原胶原分子呈细棒状,长20nm,直径1.5nm,相对分子量接近300×103。
每一个原胶原分子均有3条肽键,每条肽链上有1052个氨基酸。
在N端尾肽和C端尾肽之间的1011个氨基酸残基的排列很有规则,反复出现甘XY三肽(X、Y分别代表其它氨基酸)而形成结构稳定的螺旋区。
螺旋区内的甘XY三肽共有337个,其中1/3是甘脯X三肽。
此外,在螺旋区内还有1/4是酸性和碱性氨基酸残基。
由于在α肽链上出现了甘脯X三肽而形成了胶原所特有的、结构紧密的左手螺旋。
3条具有左手螺旋结构的α肽链,通过互相折叠盘绕形成右手复合螺旋。
皮胶原的结构稳定性一方面依赖于静电作用、氢键、范德华力、氨基酸的亲水性和疏水性、配位键及二硫键等来维持。
另一方面皮胶原分子内和分子间所存在的醛醇缩合交联、醛胺缩合交联和醛醇组氨酸交联等对提高皮胶原结构的稳定性发挥着重要作用。
2皮胶原的主要性质2.1胶原的理化性质胶原是一种蛋白质,是由氨基酸组成,因此其理化性质必然与氨基酸的理化性质相同或相关,例如两性电离及等电点、紫外吸收性质及呈色反应等。
同时胶原又是生物大分子化合物,还具有胶体性质、沉淀、变性和凝固等特点。
此外,酸、碱、盐和蛋白酶等都可以与胶原发生化学作用,胶原在酸或碱的长时间作用下,其交联键会遭到破坏而发生胶解。
不过,多数蛋白酶对胶原的作用机理至今尚不清楚,其作用过程也难以控制。
中性盐与胶原的作用依其种类不同而各不相同,有的中性盐可使胶原脱水,有的则会引起胶原膨胀(即充水)。
胶原的耐湿热稳定性是衡量胶原结构稳定性的一项重要的物理指标。
迄今为止,在制革生产和科学研究中,人们普遍采用测定皮胶原的收缩温度(shrinkagetemperature)的方法来判定胶原的湿热稳定性。
2.2胶原的物理―――机械性能若干具有三股超螺旋结构的Ⅰ型胶原分子通过侧向共价交联、错位阶梯式排列聚集成直径为50~200nm的胶原微纤维。
胶原蛋白及其在组织工程学中的应用
胶原蛋白及其在组织工程学中的应用胶原蛋白是人体内含量最多的一种蛋白质，它存在于组织基质中，是维持组织结构和功能的重要成分。
胶原蛋白在体内的主要作用是为细胞提供支持和保持组织的稳定性，同时也能促进组织修复和再生。
近年来，随着组织工程学的发展，胶原蛋白在医学领域的研究得到了越来越广泛的应用。
组织工程学是利用多种生物学和工程学原理，对细胞和材料进行合理组合，构建出具有特定功能的人工组织和器官的一门学科。
在组织工程学中，胶原蛋白具有非常重要的作用。
其良好的生物相容性、生物降解性和形态可塑性，使其成为一个理想的载体和支架材料。
下面将从三个方面来讨论胶原蛋白在组织工程学中的应用。
1. 胶原蛋白的生物降解性和生物相容性胶原蛋白具有非常好的生物降解性和生物相容性，这是它应用于组织工程学的重要基础。
在体内，胶原蛋白能够被相关酶类降解为小分子物质，并被新的组织所取代。
同时，因为胶原蛋白的分子结构和组织基质中的胶原蛋白相似，因此在体内注入后不易引起免疫反应。
2. 胶原蛋白的形态可塑性胶原蛋白的形态可塑性使其成为一个理想的载体和支架材料。
胶原蛋白在水中能形成三维网状结构，具有良好的生物相容性和生物降解性。
利用这一特性，研究人员可以通过不同的方法，将胶原蛋白与其他生物材料相结合，制备出各种形态的组织修复材料和生物替代品。
3. 胶原蛋白在组织修复中的应用胶原蛋白在组织修复中的应用成为了组织工程学的一项重要研究领域。
主要包括以下方面：(1) 软组织修复利用胶原蛋白制备的支架材料，可以在体内维持一定的形态和空间结构，提供支持和引导因损伤或疾病而失去的软组织，如肌肉、神经、软骨和皮肤等，进行修复和再生。
此外，研究人员也可以在胶原蛋白基质中加入各种生长因子、细胞因子等，以加速软组织的修复过程。
(2) 骨组织修复胶原蛋白也被广泛应用于骨组织的修复。
在胶原蛋白的载体中添加各种骨生长因子和成骨细胞，可以促进和加速骨组织的生长和修复。
此外，胶原蛋白也可以用于骨髓移植、人工关节替换等方面。
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胶原在生物医学领域的应用胶原在生物医学领域的应用刘白灵(四川大学高分子研究所)[摘要]胶原是动物体中最丰富的蛋白资源,由于胶原具有很低的免疫原性,与多种宿主细胞及组织有着良好的相互作用,因而可广泛地用于制备胶原基医用材料及医用装置。
本文介绍了胶原作为医用材料的生物学优势、胶原基生物材料在医疗领域的使用,以及胶原基生物材料的制备和注意事项。
本文还对胶原基医用材料和传统用同类材料的生物医学性质进行了对比,简述了采用生物技术改善胶原基医用材料的途径和前景。
[正文]胶原是动物所有结缔组织—皮、腱、韧带、软骨等的主要蛋白成分,是最为丰富的蛋白质之一,占哺乳动物所有蛋白质的30%。
自古以来,胶原一直主要作为制革工业的基本原料。
随着时代和科学技术的发展,人们在探讨胶原的化学、物理、生物学性质的过程中,逐渐认识和开辟着胶原广泛应用的新领域。
随着21 世纪我国产业结构的调整,制革工业的发展方向是生产的规模化、集约化和产品和高性能化,充分利用我国动物皮生物资源,开发具有高附加值的胶原新产品势在必行。
由于胶原的特殊性质和其性质上的优势,胶原在生物医学领域有着十分广阔的应用前景。
胶原的这种优势来源于它独特的结构、生化及生物学性质。
1. 胶原作为生物材料的优势1.1低免疫原性胶原作为医用移植材料最重要的特点在于其免疫惰性。
与其它具有免疫性(immunogenicity) 的蛋白质相比,胶原的免疫原性非常低。
特别是在胶原以胶原组织(tissue -based) 和纯化胶原形式使用时,这一优势更为明显。
80年代对各种胶原产品的免疫原性进行测定时发现,所产生的免疫应答是由存在于胶原产品中的极少量的非胶原蛋白引起的。
产生免疫性的另一原因是材料中存在着变性胶原,胶原的单根肽链比天然的未遭破坏的胶原螺旋分子表现出较高的免疫原性。
这可能是因为胶原受到破坏而变性时,将原来隐匿在内部的抗原决定簇暴露出来,从而引起了免疫应答。
90 年代以前,人们一直认为胶原没有免疫原性。
但后来的研究发现,胶原可表现出一定的免疫原性。
例如,在制备哺乳动物胶原的单克隆抗体时,发现Ⅰ型胶原的免疫原性比Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅵ型胶原低得多。
将组织胶原的端肽(telopeptides) ,螺旋微区(domain) ,以及其它微区的免疫原性进行对比,发现端肽的免疫原性最强。
因而,在制备可溶性胶原医用产品时,应除去胶原的端肽。
但对以组织基使用的胶原材料,则应保留端肽,目的是保存交联位点,赋予组织材料所需要的完整结构。
研究还发现用戊二醛交联,可部分降低胶原材料的免疫原性。
1.2细胞基质间的相互作用胶原基材料另一优势,在于它与宿主细胞及组织之间良好的相互作用。
胶原基材料无论是在被吸收前作为形成新组织的骨架,还是被吸收同化进入宿主,成为宿主组织的一部分,都与细胞周围的基质有着良好的相互作用,表现出相互影响的协调性,并成为细胞与组织正常生理功能整体的一部分。
胶原可促进不同类型细胞生长,如Ⅰ型胶原可用于培养各种不同类型的细胞。
细胞与胶原之间的相互作用机理取决于细胞的类型,相互作用可能直接通过特异性的受体,但更常见的是由特殊的粘结蛋白,如纤维结合素等中介的相互作用。
胶原基材料的另一特点,是除了可增加细胞的粘结外,还能改善细胞的生长、分化与移动。
胶原在与其它胞外基质分子的缀合中,具有可支撑多种不同类型细胞的生长与功能的特点。
这一能力促进了胶原基生物材料在多个领域的应用。
1.3与血小板的相互作用胶原对血小板有凝聚作用,可形成血栓阻止流血,因而可用于制备凝血材料。
血管壁的内皮层发生损伤流血时,靠近受伤部位的血小板便与内皮下的结缔组织直接接触,进而使血小板活化、释放出颗粒成分,进行凝血。
正因为如此,在使用胶原或胶原复合物制备心血管装置时,要特别注意防止或抑制、隐匿胶原与血小板之间的相互作用。
目前采用的方法之一是用戊二醛对胶原医用装置材料进行交联,这种方法可减少胶原与血小板间的相互作用。
现更多采用的方法是用聚合物交联以覆盖胶原表面,或用如肝素的化合物涂敷胶原表面,阻止其与血小板的作用。
1.4纤维的再形成性经纯化的可溶性胶原在胶原基生物材料中占有重要地位,其主要性质之一是可在体外再次形成与天然胶原纤维相似的有序纤维状结构。
在制备可溶性胶原时,虽然已通过酶的作用除去了胶原分子的端肽,但可溶性胶原在体外的再形成过程仍然存在。
使用可溶性胶原的另一优势在于其免疫原性被大大减弱,又能形成纤维,获得了与原有结构相似的堆砌,从而有利于细胞基质间相互作用的分子过程。
利用可溶性胶原的纤维再生性质,还可将其制备成适合于移植用的膏状注射物或海绵等结构。
1.5机械性能以组织基胶原使用的胶原装置,固有强度是其重要的优势。
生物体中,胶原是为结缔组织提供强度的主要蛋白成分,因而可能在广泛的范围内满足肌体对机械强度的要求。
胶原纤维具有很高的机械强度的重要原因,在于胶原中的天然交联,在制备组织胶原装置时应尽量加以保留。
制备过程中,还应尽可能地保留组织基胶原中的蛋白多糖,以维持胶原固有的卷曲。
胶原的这种结构特点有利于组织在受到外力作用时能量的耗散,使胶原避免破裂。
2. 不同形式的胶原基生物材料以胶原为主要或唯一组分制备医用材料,已有大量的报导与专利。
表1 虽仅是部分摘录,但也已表明胶原基产品在多个医疗领域应用的可能性。
其中一部分已进入人体实验、部分限于动物实验,有些已步入商品阶段。
胶原在以上某些领域使用时,因需求量或因其它替换材料的价格低,成为商品的可能性较小。
但胶原的多功能性,特别是胶原可与其它重复物因子一起成为复合体的特点,便获得了合成高分子不可替代的应用机会。
P -以纯化过的可溶性胶原或粉碎形式提供(purified collagen -based)3. 胶原基生物材料的制备3.1 不溶性胶原主要指以胶原组织基形式和由碾碎的胶原制备的生物医用胶原材料。
这种胶原材料的制备比较简单,但要把胶原的免疫原性降低到最低限度,还需要一些其它的处理。
例如,可用无花果蛋白酶对胶原进行温和处理,除去非胶原性蛋白质。
处理时要防止胶原的降解,并注意不能因除去蛋白多糖而增加了胶原装置的刚性,损害胶原固有的综合机械性能。
在用胶原组织直接制备生物装置时,须尽可能缩短从屠宰到制备期的时间间隔,以减少胶原的自溶性与降解程度。
3.2 可溶性胶原用酶处理已绞碎的皮肤组织,通常使用的是酸性蛋白酶胃蛋白酶。
胃蛋白酶可切去胶原肽链端肽的交联区,而且在胃蛋白酶作用所需的酸性pH 条件下,胶原组织将发生膨胀、进而溶解。
再提高反应体系pH 至中性,使胃蛋白酶失活,或在对胶原进行纯化的过程中除去胃蛋白酶。
实验室中最常见的纯化方法是:在酸性或碱性pH 条件下,用NaCl 对胶原进行分级沉淀。
酸或碱处理也可用来制备可溶性胶原,缺点是这种方法易引起胶原螺旋区结构的断裂,而且不能有效地除去端肽;而酶处理却可通过降低非胶原污染物或从胶原分子上除去端肽,从而降低胶原的免疫原性。
3.3 增强胶原基材料的强度天然的胶原组织都有很高的强度,但是当胶原基装置由可溶性胶原制备时,强度则很低。
因而通常采用交联,在胶原分子间引入新的化学键,以使产品获得适当的强度而用于特定的情况。
交联的另一目的,是减少天然的、未经处理的胶原基体的免疫原性。
此外,还可用交联来控制胶原基生物材料的使用寿命,交联在制备实用性的胶原基生物材料中具有十分重要的作用。
对胶原进行交联可采用物理交联与化学交联两种途径。
在对胶原进行交联处理时,不仅要考虑所用方法的交联强度,更重要的是要考虑所用方法产生的稳定性、毒性、趋钙化以及抗酶降解性能等。
可使用的化学交联剂有:甲醛、双醛淀粉、戊二醛、其它双醛、二异氰酸酯(特别是六亚甲基二异氰酸酯) 、水溶性碳化二亚胺、脂肪族环氧化物、氰尿酰氯、酰基叠氮,以及由染料中介的光氧化反应等。
与化学法相比,物理法的通用性较差, 仅限于对纯化胶原重组产品的交联处理。
物理交联法的优点是没有引入任何有毒物质。
已有研究表明,采用高能辐射、紫外辐射、干热处理等都可十分有效地实现某些反应,而且不会在蛋白分子中引入新的基团,只是作用机理还待研究。
4. 胶原基生物材料的应用4.1 心脏瓣膜用机械瓣膜置换第一大动脉和左房室瓣膜的首例手术始于60 年代初,不久便引入了大主动脉的同种移植瓣膜。
之后,由于研制出了组织状胶原基装置商品,为特定的患者提供了能有效代替机械装置的多种异种移植,猪的大主动脉瓣膜是使用最广泛的天然组织心脏瓣膜的替代物。
心包装置主要由牛心包组织构成,切割牛的心包组织并将其排列成心瓣状,主要为三小叶状,并与天然的瓣膜结构相近。
与大主动脉瓣膜相比,主动脉瓣前尖的厚度较大,而且联结的轮廓清晰。
这些装置的胶原结构轮廓分明,在加工过程中也出现了与猪瓣膜相似的变化,所有组织基瓣膜都经过戊二醛的交联化处理。
为了避免产品过度硬化,戊二醛的使用浓度应比较低。
这两种胶原基医用装置的主要优点是:强度高、耐久性长。
虽然它们也会随着时间的推移而出现变质现象,但变化速度缓慢,不会象机械装置发生突然损坏。
生物瓣膜的另一突出优点是引发血栓栓塞并发病的频率比较低,患者不必进行长期的抗凝治疗。
在目前对心血管疾病的治疗中,常同时使用生物型与机械型的装置,到底选择那一种装置取决于患者的特定情况。
比如为了避免抗凝治疗,妊娠中的妇女倾向于使用生物型装置,因为用于抗凝治疗的药物常可通过胎盘进入婴儿。
生物型装置的缺点之一是植入人体后的钙化问题,据统计,使用生物型装置,易发生的事故中,86%是因钙化所致,而且大部分起因于钙化和瓣尖撕裂的双重作用。
钙化一般随着移植后时间的延长而增加。
在大多数患者中,钙化在移植3年后便明显起来;但在某些患者身上,移植后历经10 年还没有任何症状。
一般而言,组织基胶原瓣膜在头10 年使用期内性能良好。
现在,材料学家正竭力合成新的医用瓣膜材料,目的是大幅度延长材料的使用寿命, 减少二次手术,减轻患者痛苦。
4.2 血管修复由于心血管疾病日益增加,对替换血管装置的要求越来越多。
因手术需求不同,则需要不同直径的装置,如直径小于1.5mm 的微动脉置换器,这种置换操作需在显微镜下进行;可在一般手术条件下进行的直径为1.5～4mm 的小型心血管置换器;以及大直径置换器等。
目前,在胸、腹及一些外周手术中,则使用了一些由合成材料聚酯制备的性能良好的大直径装置。
对生物材料在这一领域使用的要求主要是制备小直径置换器,例如,对于冠状旁路手术来说,极有价值的途径是采用自身隐动脉或乳动脉。
但约有30 % 的患者,因不能采用自身材料,就需要其它生物材料。
生物组织基心血管装置的主要优势是直径小于5mm 的心血管置换器,与合成材料相比,生物材料的多样性为改善置换器的性能提供了有利条件。
合成的生物组织基这两类心血管导管都已被用于血管的替换。