鸟嘌呤制备
甲酸钠法合成鸟嘌呤的研究
甲酸钠法合成鸟嘌呤的研究作者：张从芬等来源：《中国当代医药》2013年第28期[摘要] 目的研究合成精制鸟嘌呤的方法。
方法以2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和甲酸钠为原料，在3 atm压力和甲酸催化下，通过回流反应得到粗品鸟嘌呤，用盐酸酸化后，再用氨水处理得到精制鸟嘌呤。
结果当物质的量配比（2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐∶甲酸）为1∶1.5，反应时间为8 h，以铁粉作还原剂时，得率较高。
结论甲酸钠法工艺简单，操作容易控制，产品收率较高且反应时间短，易于实现工业化生产，是合成鸟嘌呤的良好方法。
[关键词] 鸟嘌呤；2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐；甲酸钠[中图分类号] TQ463 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）10（a）-0009-03鸟嘌呤是主要的医药中间体，可用于合成一系列高效低毒的抗疱疹病药物，如阿昔洛韦、泛昔洛韦等[1-4]。
鸟嘌呤及其衍生物具有重要的生物活性，如抗肿瘤[5-6]、抗病毒[7-9]等。
鸟嘌呤的合成方法有4种[10-14]，本实验采用化学法合成鸟嘌呤：由2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸钠在甲酸下在3 atm压力下通过回流反应制得鸟嘌呤[15]，通过改进工艺，在常压下，研究反应时间、反应原料、甲酸钠与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的配比对产物的影响，同时研究鸟嘌呤的精制方法，找到较为理想的合成条件，得到合格的鸟嘌呤产品。
1 资料与方法1.1 实验仪器与试剂1.1.1 实验仪器 101型电热股风干燥箱：南京金恒实验仪器厂；JJ-1精密增力电动搅拌器：金坛华龙实验仪器厂；DZHW型调温电热套：山东鄄城现代实验仪器厂。
1.1.2 实验试剂 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐（河北冀衡药业有限公司，生产批号：120224）；甲酸钠（上海润捷化学试剂有限公司，生产批号：120124）。
1.2 合成实验1.2.1 粗品鸟嘌呤的制备在四口烧瓶中按比例投入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、甲酸钠和甲酸，回流反应8 h，温度控制在105～110℃。
鸟嘌呤的合成工艺改进
１２６ 鸟嘌呤精 品（ ） ．． １ 的制备
在 ５０ ０ｍＬ的 反 应 瓶 中 ， ０ ０ ３０ ０ｍＬ去 离 子 水 ， 温 下 通 人 室 ３ 氨气 ， ０ｇ 在搅拌下 ， 加入 由 ２０ ｇ２４， ０ ， ５一三 氨基 一６一羟基嘧
啶硫酸盐 制得 的湿 鸟嘌 呤盐酸 盐 ， 反应 ０ ５ｈ 测 水溶 液 ｐ ． ， Ｈ＝ 氰乙酸 甲酯 （ 量 ９ ％ ） 河 北诚信 责任 有 限公 司 ； 含 ９ ， 硝酸胍 ７ ５ 如果 ｐ ．， Ｈ＜７ 继续通入少量氨气测定直至 ｐ ７ ５ 抽 滤 、 ， Ｈ： ． ， 水 （ 含量 ９ ％ ） 金华市金英化工有限公 司； ９ ， 甲醇钠 甲醇溶 液 （ 量 洗 、 干 、 干 ， 鸟 嘌 呤精 品 １３ｇ 含 抽 烘 得 １ ，以 ２４， ， ５一三 氨 基 一６一羟 ２ ％ ） 江苏森萱 医药 化工有 限公 司 ； 余试 剂为分 析纯 或化学 基 嘧啶硫 酸盐计 收率 ９ ％ ， 量 ９ ． ％ ， ８ ， 其 ０ 含 ９ ３ ｍｐ＞３０ ｏ 文献 ： ０ Ｃ（
下：
Ｏ Ｎａ Ｈ
献 报道 由 ２４一二 氨基 一 ， ６一亚硝基 嘧啶还 原 、 成硫酸盐制 得 ２ ４ ５一三 氨基 一 ，， ６一羟基 嘧啶硫 酸盐 ， 其还 原方 法：化 学还 有 原 剂法和催化加氢 法 ， 化学 还原 剂法采 用还 原剂 有保 险粉 … 和 铁 粉 两种 ， 险粉作还原 剂成本高 、 保 污染大 、 收率不 高 ； 铁粉作 还原剂 ， 尽管 成本相对低 ， 但废 水量大 、 大量 的铁泥 产生 ， 国已 我 淘汰该方法 ； 催化加氢 法绿 色环保 ， 献报道 采用 Ｐ ／ 文 ｄ Ｃ加 氢
一
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鸟嘌呤制备
鸟 嘌 呤 的 主 要 性 质
产品名称
中文名称：2-氨基-6羟基嘌呤 别名：鸟嘌呤 英文名称：Guanine 英文别名：2-Amino1,7-dihydro-6H-purin-
6-one;
2-Aminohypoxanthine;
2-Amino-6-
hydroxypurine
结构式
OH
N
N
OH
OH
N H2N N
NH2 NH2 H2SO4
HCOOH
N
HCOONH4 H2N N
NHCHO NH2
N5 甲酰基 2,4,5 三氨基 6 羟基吡啶
HCOOH
OH
N
N
H2N
NN
粗品鸟嘌呤
实验步骤：
N5-甲酰基-2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成
在四口烧瓶中按比例投入（）88%甲酸，加 入40ml水，用氨水调PH=8，投入10g（） 2,4,5—三氨基—6—羟基嘧啶硫酸盐，加热 85~95℃,保温4小时，冷却、抽滤、水洗、干 燥、称重。
粗品鸟嘌呤的制备
在四口烧瓶中按比例投入制得的 —甲酰基— 2,4,5—三氨基—6—羟基嘧啶、88%甲酸，加 热到110℃，回流反应10小时，然后，常压蒸 除甲酸至黏稠，冷却至50℃，加水200ml，抽 干、水洗、抽干、烘干
主要原料： 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、 氨水、88%甲酸 仪器： 带有搅拌器、球形冷凝管的回流反应装置
实验步骤
在装有电动搅拌的500ml四口烧瓶中，投 放10g 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、 （0.10mol)甲酸钠，50ml甲酸，然后装 上回流冷凝管，开搅拌，加热至回流， 温度约在105-110 ℃。回流保温12小时后 ，改蒸馏装置，蒸除甲酸并回收，冷却 至50 ℃,加200ml水，冷却，抽滤，水洗 ，抽干，烘干，得粗品鸟嘌呤
鸟嘌呤材料的合成与表征
鸟嘌呤材料的合成与表征鸟嘌呤是一种重要的有机化合物，也被称作黄嘌呤，是嘌呤类化合物的一种。
鸟嘌呤是自然界中广泛存在的一种化合物，它存在于DNA和RNA的碱基中。
除此之外，鸟嘌呤还广泛应用于农药、医药、染料、导光材料等领域。
因此，鸟嘌呤材料的合成和表征是当今研究的热点，为了更好地探讨这个话题，本文将从鸟嘌呤材料的合成以及表征两个方面进行探讨。
一、鸟嘌呤材料合成1.传统合成方法鸟嘌呤材料的传统合成方法主要是通过二氧化碳的反应制备而成，合成主要分为两步。
首先，将2-氨基-4-羟基-6-甲基嘌呤和三氯乙酰亚胺反应得到二氯乙酰基化产物，然后再将得到的二氯乙酰基化产物和氨水反应得到鸟嘌呤。
虽然这种方法合成简单且产量较高，但其中存在的问题也较为明显，如反应条件严格，步骤较多等。
2.新型合成方法目前，研究人员发现了一种有效的方法来合成鸟嘌呤材料，这就是微波辐射法。
该方法使用微波辐射能够显著缩短反应时间，降低反应温度，提高产率和选择性。
激光脉冲还可以作为一种新型反应条件，有研究显示激光的能量可以实现化学反应，并且反应时间短、能量效率高。
二、鸟嘌呤材料表征1.核磁共振技术核磁共振技术（NMR）是一种常见用于材料表征的手段，其主要原理是通过磁共振现象观察样品内的核自旋状态。
鸟嘌呤材料的核磁共振技术可以对其分子结构、化学环境等进行详细的表征。
其中，质子核磁共振技术（1H NMR）可用于丰富的信息，包括化学位移、积分、耦合常数等。
2.拉曼光谱技术拉曼光谱技术是一种基于分子振动的非破坏性表征手段，可用于鸟嘌呤材料的表征。
该技术是通过观察分子由吸收和散射光产生的振动，来得到样品的信息。
鸟嘌呤的拉曼光谱峰主要分布在1000~1800cm-1波数范围内，其中，1600cm-1波数的峰与其骨架振动有关。
3.红外光谱技术红外光谱技术是一种用于准确测量材料反射或透过光谱的仪器，可用于表征鸟嘌呤材料的结构和组成。
该技术的主要思想是样品中的化学物质对不同波长的波长光产生吸收，从而产生的谱线可用于研究材料中分子的运动和振动。
9-［（2，3-二羟基丙氧基）甲基］鸟嘌呤的合成
9-［（2，3-二羟基丙氧基）甲基］鸟嘌呤的合成丁泳翔;王福军;蒲通;范一;余淑娴;严兆华【摘要】9-[（2，3-二羟基丙氧基）甲基]鸟嘌呤是欧洲药典8．0版本中所收载的抗病毒药物更昔洛韦（Ganciclovir）的一个有关物质（杂质）。
本文以烯丙醇为原料，依次通过羟基的氯甲基醚化反应、乙酸钾取代反应、烯烃双羟化反应、和乙酸酐酯化反应制备得到侧链2，3-二乙酰氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷。
2，3-二乙酰氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷接着和 N 2，9-二乙酰基鸟嘌呤缩合随后在碱中水解即合成得到9-[（2，3-二羟基丙氧基）甲基]鸟嘌呤。
本方法为9-[（2，3-二羟基丙氧基）甲基]鸟嘌呤的制备提供了一种可行的合成路线。
该有关物质可作为对照品用于控制更昔洛韦产品质量。
%9-[(2,3-Dihydroxypropoxy)methyl]guanine is one of the substances related to the antiviral drug ganciclovir as recorded in European Pharmcopoeia(Edition 8.0).A feasible synthetic protocol for the syn-thesis of 9-[(2,3-Dihydroxypropoxy)methyl]guanine was established in the current ing allylic al-cohol as the starting material,the side chain 2,3-diacetoxy-1-acetoxymethyoxypropane was first prepared through chloromethylation of the hydroxyl group,substitution with potassium acetate,dihydroxylation of olefin and esterification with acetic anhydride.Then,the condensation of 2,3-diacetoxy-1-acetoxyme-thoxypropane with N2 ,9-diacetylguanine was catalyzed by p-toluenesulfonic acid monohydrate in N,N-dim-ethylformamide.The reaction was subsequently followed by hydrolysis with aqueous sodium hydroxide so-lution to produce the target molecule 9-[(2,3-Dihydroxypropoxy)methyl]guanine.Therefore,the new pro-tocol could be used as reference in the quality control of ganciclovir.【期刊名称】《南昌大学学报（理科版）》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】4页(P66-69)【关键词】9-(2,3-二羟基丙氧基)甲基鸟嘌呤;更昔洛韦;有关物质;合成【作者】丁泳翔;王福军;蒲通;范一;余淑娴;严兆华【作者单位】南昌大学化学学院，江西南昌 330031;浙江车头制药股份有限公司浙江省抗病毒药物工程技术研究中心，浙江仙居 317321;浙江车头制药股份有限公司浙江省抗病毒药物工程技术研究中心，浙江仙居 317321;浙江车头制药股份有限公司浙江省抗病毒药物工程技术研究中心，浙江仙居 317321;南昌大学化学学院，江西南昌 330031;南昌大学化学学院，江西南昌 330031【正文语种】中文【中图分类】O622.4更昔洛韦{Ganciclovir，化学名为9-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤}是继阿昔洛韦之后开发出的另一种开环嘌呤类抗病毒药物，它具有高效、低毒、和选择性更强的优点，对人体6种疱疹病毒均具有较强的抑制作用，临床上用于治疗巨细胞病毒(Cytomegalovirus)感染[1-2]。
阿昔洛韦鸟嘌呤制备
• 缺点
• 设备投入大，安全性差，不适合工业 化生产
• 参考文献：
• 《鸟嘌呤的合成工艺改进》——陈文华 、唐建国
• 参考文献：
• 鸟嘌呤生产工艺方法制造制备加工技术大全 • 《化学原料药中试放大》—陈文华，丁敬敏
实验原理
• 实验步骤
在装有电动搅拌的500ml四口烧瓶中， 投放10g 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫 酸盐、6.8g（0.10mol)甲酸钠，50ml甲 酸，然后装上回流冷凝管，开搅拌，加 热至回流，温度约在105-110 ℃。回流 保温12小时后，改蒸馏装置，蒸除甲酸 并回收，冷却至50 ℃,加200ml水，冷却， 抽滤，水洗，抽干，烘干，得粗品鸟嘌 呤
N
H2N
N
NH2 NH2 H2SO4
HCOOH
HCOOH
N
HCOONH4 H2N N
NHCHO NH2
N5 甲酰基 2,4,5 三氨基 6 羟基吡啶 NhomakorabeaOH
N
N
H2N
N
N
粗品鸟嘌呤
• 实验步骤：
N5-甲酰基-2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成
在四口烧瓶中按比例投入4.8g（0.01mol） 88%甲酸，加入40ml水，用氨水调PH=8，投入 10g（0.024mol）2,4,5—三氨基—6—羟基嘧 啶硫酸盐，加热85~95℃,保温4小时，冷却、 抽滤、水洗、干燥、称重。
粗品鸟嘌呤的制备
在四口烧瓶中按比例投入制得的 —甲酰 基—2,4,5—三氨基—6—羟基嘧啶、88%甲酸， 加热到110℃，回流反应10小时，然后，常压 蒸除甲酸至黏稠，冷却至50℃，加水200ml， 抽干、水洗、抽干、烘干
鸟嘌呤的一锅法合成方法
鸟嘌呤的一锅法合成方法
鸟嘌呤（guanine）是一种重要的有机化合物，常用于医药、化妆品和食品添加剂等领域。
下面是一种常见的鸟嘌呤的一锅法合成方法：
1.准备原料：将胰酐、氨水、氢氧化钠等原料准备好。
2.反应体系搭建：将适量的胰酐溶解在适量的水中，加入少
量氨水调整pH值。
然后加入氢氧化钠溶液调整反应体系的碱性。
3.反应进行：将经过调整的反应体系加热至适宜的反应温度
（通常在60-100摄氏度之间）。
可以选择使用加热板、油浴或微波等方式提供热源。
4.反应时间：反应时间根据实验条件和需求而定，一般可以
持续数小时到数天。
5.反应结束：反应结束后，将反应溶液进行冷却。
通过过滤
或其他分离方法，将产生的鸟嘌呤固体收集下来。
6.反应产物处理：收集到的鸟嘌呤固体可以进行进一步的纯
化和结晶，以得到纯度更高的产物。
需要注意的是，鸟嘌呤的合成可能会涉及到有机合成的复杂步骤和条件，因此除了上述基本一锅法合成方法外，可能还会有其他辅助步骤和反应条件的使用。
总之，鸟嘌呤的一锅法合成方法是通过将适当的原料在适当的条件下反应，从中获得鸟嘌呤化合物。
具体的实验条件会有一
定的变化，需要根据具体的实验要求和化学知识来进行调整和优化。
一种制备鸟嘌呤的方法
一种制备鸟嘌呤的方法鸟嘌呤是一种广泛存在于自然界中的重要有机化合物，它在生物体内扮演着重要的角色。
鸟嘌呤不仅是核酸的重要组成部分，还参与了能量传递、蛋白质合成、维持细胞骨架结构等多种生理过程。
因此，制备鸟嘌呤对于解析其生理功能和开发相关药物具有重要意义。
目前，制备鸟嘌呤的方法主要分为天然合成和人工合成两种。
天然合成是指通过生物体内的酶催化反应合成鸟嘌呤。
鸟嘌呤的合成起始物质为核苷一磷酸（NMP），该物质在细胞内通过催化氨基酸转移酶的作用与L-谷氨酰-甘氨酸形成一物质鸟苷一磷酸（NMP-G）。
接着，NMP-G会参与多个酶催化反应，通过特定的步骤最终合成鸟嘌呤。
天然合成的优点是可以利用生物体内已经存在的酶系统，具有高效快速的特点。
然而，由于鸟嘌呤合成过程中涉及到多个酶的催化反应，所以这种方法在实验操作上相对较为复杂，以及需要大量纯化酶，造成了成本较高的问题。
相对而言，人工合成鸟嘌呤的方法更容易控制。
人工合成主要通过有机合成化学方法，通过逐步合成鸟嘌呤的核心结构。
人工合成首先以尿素为原料，通过合成化学方法制得氨基嘧啶。
然后，通过逐步化学反应，加入甲醇、焦磷酸、氯化映美丁等试剂，逐步形成鸟嘌呤的骨架结构。
最后，通过若干次重结晶、洗涤、干燥等工艺，得到纯度较高的鸟嘌呤。
人工合成的方法具有可控性强、实验操作简单、重复性好等优点。
但是，由于鸟嘌呤的复杂结构，人工合成的路线较长，需要多个中间体的合成和纯化，整个合成过程相对较复杂。
除了上述两种方法，还有一种方法是通过微生物的发酵生产鸟嘌呤。
目前已有研究报道利用大肠杆菌、酵母等微生物发酵，使其合成鸟嘌呤。
这种方法相对于天然合成和人工合成，具有设备简单、操作方便、成本较低等优点。
但需要注意的是，通过微生物发酵合成鸟嘌呤需要选用适合的菌株、培养基及培养条件，并且产率相对较低，需要进一步提高。
总结来说，制备鸟嘌呤的方法有天然合成、人工合成和微生物发酵三种。
天然合成利用生物体内的酶催化反应合成，优点是高效快速，但需要纯化酶，成本较高。
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粗品鸟嘌呤
151.13
分子式
分子量
CAS
外观
73-40-5
EINECS
200-799-8
白色正方形结晶或无定形粉末
密度
熔点
ห้องสมุดไป่ตู้2.19g/cm3
360℃
水溶性
沸点
难溶于水
591.4°C
闪点
311.4°C
蒸汽压
5.86E-14mmHg at 25°C
市场售价
65008032 670169
61.5元/5g 110元/1G
参考文献：
鸟嘌呤生产工艺方法制造制备加工技术大全 《化学原料药中试放大》—陈文华，丁敬敏
甲酸法合成鸟嘌呤 (2)
实验原理
实验步骤 在装有电动搅拌的500ml四口烧瓶中，投 放10g 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、 6.8g（0.10mol)甲酸钠，50ml甲酸，然后 装上回流冷凝管，开搅拌，加热至回流 ，温度约在105-110 ℃。回流保温12小时 后，改蒸馏装置，蒸除甲酸并回收，冷 却至50 ℃,加200ml水，冷却，抽滤，水 洗，抽干，烘干，得粗品鸟嘌呤
用途
1.生化研究 2.用作抗病毒药物阿昔洛韦中间体 3.硫鸟嘌呤，开环鸟嘌呤的中间体
安全与贮运 危险性质: 危险品标志 Xi 危险类别码 36/37/38 安全说明 26-36-37/39
贮存:
密封干燥保存。
甲酸法合成鸟嘌呤 (1)
实验原理
OH N H2N N NH2 NH2 H2SO4 OH N HCOOH HCOONH4 H2N N
粗品鸟嘌呤的制备
在四口烧瓶中按比例投入制得的 —甲酰基— 2,4,5—三氨基—6—羟基嘧啶、88%甲酸，加 热到110℃，回流反应10小时，然后，常压蒸 除甲酸至黏稠，冷却至50℃，加水200ml，抽 干、水洗、抽干、烘干
主要原料： 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、 氨水、88%甲酸 仪器： 带有搅拌器、球形冷凝管的回流反应装置
N5 甲酰基
NHCHO NH2
2,4,5 三氨基 6
羟基吡啶
OH HCOOH H2N N N N N
粗品鸟嘌呤
实验步骤：
N5-甲酰基-2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成 在四口烧瓶中按比例投入4.8g（0.01mol） 88%甲酸，加入40ml水，用氨水调PH=8，投 入10g（0.024mol）2,4,5—三氨基—6—羟基嘧 啶硫酸盐，加热85~95℃,保温4小时，冷却、 抽滤、水洗、干燥、称重。
主要原料： 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，甲酸 钠，97%甲酸 仪器： 烧杯、电热套、500ml四口烧瓶、球形 冷凝管、抽滤瓶、烘箱、搅拌装置 投料配比 名称 重量
2,4,5-三氨基-6-羟基 10g(0.042mol) 嘧啶硫酸盐 甲酸钠 6.8(0.10mol)
97%甲酸
50ml
投料配比
名称 N5-甲酰基-2,4,5-三 氨基-6-羟基嘧啶 88%甲酸 重量 1g 4ml
优点： 操作简便，设备要求低，产品产率稳 定；在反应过程中不产生无机盐，容 易精制；原料用量少 缺点： 此反应需合成N5 -甲酰基-2,4,5-三氨基6-羟基嘧啶之后继续加甲酸才可制备鸟 嘌呤，反应步骤多，使得产品总收率 低。
优点
收率约为90%，产品质量好，色泽为白 色
设备投入大，安全性差，不适合工业 化生产
缺点
参考文献：
《鸟嘌呤的合成工艺改进》——陈文华 、唐建国
产品名称
鸟 嘌 呤 的 主 要 性 质
中文名称：2-氨基-6羟基嘌呤 别名：鸟嘌呤 英文名称：Guanine 英文别名：2-Amino1,7-dihydro-6H-purin6-one; 2-Aminohypoxanthine; 2-Amino-6hydroxypurine C5H5N5O
结构式
OH N H2N N N N