蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的研究进展
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• 这个环状活化区域有多种构 象,
• TypeⅠ抑制剂当DFG序列中的Asp 和 Phe 朝向ATP 结合位点时, 即 “DFG-in”, 为激酶的活化构象. 目前所开发的大部分酪氨酸激酶抑 制剂均是深入到激酶ATP结合位点激 酶处于活化构象, 称为Type I 抑 制剂。
• 主要是模拟ATP的腺嘌呤环，竞争结 合激酶铰链区的 ATP 结合位点，形 成 1 ～ 3 个氢键来对激酶的DFGin 构象进行识别。如达沙替尼， 吉非替尼、 厄洛替尼和舒尼替尼。
使 EGFR 和 HER2 自 身 磷酸化显著 减弱 ,
凡德他尼
抑制 V EGFR-2 和 EGFR 两种酪氨酸 激酶,
拉帕替尼
苯胺基喹啉类PTK抑制剂
• 在4-苯胺基喹唑啉类化合物构效关系研究的基础上,化 学家们设计研发出含苯胺基喹啉结构的小分子 PTK抑 制剂。将喹唑啉 3位上的氮原子替换为碳原子并再连 接上吸电子基 (如氰基 )后 , 化合物的整体构型和电 荷分布基本没有太大改变, 且这类化合物在临床研究 中也都表现出很好的抑制活性。
• 目前研究表明，对PTK有抑 制作用的天然抗肿瘤药物 主要有黄酮类的染料木黄 酮、槲皮素和苏木精。前 两者为EGFR小分子抑制剂 且均为非竞争性的抑制剂。
• 染料木黄酮（Genistein， Gen）是大豆生长过程中形 成的一类次生代谢产物，
• 研究发现Gen可通过抑制 PTK活性阻断VEGF诱导的内 皮细胞活化，从而发挥抗 肿瘤血管生成作用。
T
TypeⅠ 抗肿瘤抑制剂的缺 点是由于活性位点处氨基 酸序列高度的保守性,使得 此类药物毒副作用较大,易 产生耐药性。
TypeⅠ 抑制剂--舒尼替尼
• 舒尼替尼(sunitinib， Sutent) 是由 Pfizer 公司研发的一种能够选择性的靶向多种受体酪 氨酸激酶的新型药物， 属于多靶点受体酪氨 酸抑制剂， 具有显著的抗肿瘤活性和抑制血 管形成的作用，已于 2006 年 1 月被美国FDA 批准用于临床上晚期肾细胞癌(RCC) 和对依马 替尼耐药和治疗失败的胃肠道间质瘤(GIST) 的治疗。
蛋白质酪氨酸激酶抑制作用机制:
• 酪氨酸激酶细胞内的激酶结 合域为一个高度保守的催化 核心区域。 12 个亚基折叠 成通过一个“铰链”来连接 的“双叶”结构。
• ATP的腺嘌呤环通过形成氢键 与激酶“铰链”区域结合, 核糖和磷酸基通过一个亲水 通道延伸到溶剂中.
• 所有酪氨酸激酶均含有一个 起始端DFG序列、终止端APE 序列的环状活化区域,它对调 节酪氨酸激酶的催化活性非 常重要.
对 ABL 酪氨酸激酶的抑 制作用 主要表现在对慢 性粒细胞白血病 ( CM L) 细胞有抗增殖活性
伯舒替尼
嘧啶类PTK抑制剂
• 伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼。 • 近两年的研究发现, 吡咯并嘧啶类、嘧啶并嘧啶类化
合物对 PTK 也显示出一定的抑制活性。
吲哚类PTK抑制剂
• 吲哚类小分子化合物也是一类重要的PTK抑制剂, 无论 是已经上 市的舒尼替尼 ( sun itinib,SU11248 ), 还 是 处 于 临 床 研 究 中 的 SU 6668、B IBF1000等都具有很好的抑制活性,其母核均为2位氧代的 苯并吡咯环。
TypeⅡ抑制剂
• TypeⅡ抑制剂的药效团模型一
般为 通过 1 个“linker ”连接 “铰链 ” 结合区和变构位点结 合区， 且这个“linker ”一般 含芳基酰胺基团或芳基脲基团。 • 其中的酰胺或脲基团分别与激酶 α 螺旋上的谷氨酸羰基氧和 DFG 序列上的天冬氨酸氨基氢形成氢 键，且 TypeⅡ 均有 1 个疏水基 团通过范德华力与变构位点的疏 水口袋相互作用 。
蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂的研究进展
蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）
• 蛋白酪氨酸激酶（PTK）： 是一类催化ATP上γ-磷酸 转移到蛋白酪氨酸残基上 的激酶，能催化多种底物 蛋白质酪氨酸残基磷酸化 ，在细胞生长、增殖、分 化中具有重要作用。
PTK分类
V EGFR PDGFR、 c-k it 抑制剂
帕佐帕尼
赵欣，郭长彬等 蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 中国药物化学杂志2010 97（5） 刘靖 王林等 多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 中国药学研究杂志 2009 36（3） 康从民 代杰英等 小分子蛋白酪氨酸酶抑制剂及其作用机理 中国新药杂志 2012 22（10） 毛志强 项伟中等蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 中国药物化学杂志 2005 64 （2)
• 此外，酪氨酸基酶的异常表 达还与肿瘤的侵袭和转移、 肿瘤新生血管的生成、肿瘤 的化疗抗性密切相关。因此 ，以酪氨酸激酶为靶点进行 药物研发成为国际上抗肿瘤 药物研究的热点。
蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
• 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨 酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似 物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开 发为数种抗肿瘤药物。
谢谢！
V EGFR PDGFRβ、 c-k it 和胎肝激 酶-3抑制剂
舒尼替尼
吲唑类PTK抑制剂
• 吲唑类多靶点PTK抑制剂的分子结构多数是在母核吲唑 环的5位或6位引入仲胺基或硫醚基等给电子基团 ,且 对引入的给电子基团进行芳构化后抑制活性较好。
V EGFR PDGFRβ、 c-k it 抑制剂
阿西替尼
TypeⅡ 抑制剂
• TypeⅡ抑制剂，当酪氨酸激酶的活性环状部分处于非 活化状态，即“DFG-out”状态时，此类抑制剂能与激 酶部分因构象的改变而在活性位点附近暴露出的“变 构位点”这个额外的疏水区域也称为“变构位点”由 于“变构位点”上的氨基酸序列不及ATP 结合位点的 保守, 在此位点上可以设计一些新的具有选择性的酪 氨酸激酶小分子抑制剂。作用达到抑制激酶的效果， 如伊马替尼、索拉菲尼、 拉帕替尼、 尼洛替尼、 帕 唑帕尼和瑞格非尼。
4-苯胺基喹唑啉类PTK抑制剂
4-苯胺基喹 唑啉类化合物是目前选择性最好、活性较高的一类 小分子 PTK 抑制剂, 该类化合物的主要作用 靶标为 EGFR。已 经上市和处于临床研究的这类药物大都为 6-烷氧基-4取代的喹 唑啉衍生物。
构效关系研究表明，将苯胺3位上的氢替换为卤素原子可以明显 提高化合物的活性; 在喹唑啉环的 6、7位连接给电子基团对活 性有利,其中取代基为烷氧基时活性更好;在喹唑啉环的 7位氧原 子处连有含氮原子或氧原子的杂环可提高化合物的活性。
• 根据PTK是否存在于细胞 膜受体可将其分成非受 体型和膜受体型。
• 1.非受体型 以src基
因产物为代表，此外还 有Yes、Fyn、Lck、Fgr 、Lyn、Fps/Fes及Ab1等 。除后两者外，其余非 受体型蛋白酪氨酸激酶 Src家族分子量约为 60kDa的蛋白质，它们之 间除了N末端80个氨基酸 组成不同外，其作部分 都非常相似。
• 正常细胞的信号转导系统是复杂而又有序的，而对于 肿瘤细胞而言，由于一些理化因素的影响，导致信号 的转导发生混乱。因此，选择性地阻断肿瘤细胞自分 泌或旁分泌的信号转导通路显得尤为重要,而PTR就是 信号转导通路中的一类关键酶，抑制该酶的异常表达 可以作为治疗肿瘤的一种策略。
源自文库
PTK小分子抑制剂----天然抑制剂
舒尼替尼
• VEGFR-2 是舒尼替尼抑制肿瘤细胞血 管生成的关键靶点 。在 VEGFR-2 的 活 性 空 腔 中 ，Glu885，Ile888 ，Asp1028， Asp1046 和 His1026 五 个氨基酸残基都能和 sunitinib 形成疏水作用。
• sunitinib 还 能 与VEGFR-2 形成三 条氢键， 分别是
PTK小分子抑制剂--已有上市药物的抑制剂
• 从 2001 年至今，美国FDA已相继批准了伊马替尼(imatinib， STI-571 ) 、达沙替尼 ( dasatinib，Sprycel) 、吉非替尼 ( gefitinib， Iressa) 、厄洛替尼( erlotinib，Tarceva) 、 舒尼替尼 ( sunitinib， Sutent) 、 索拉菲尼(sorafenib， Nexavar， BAY 43-9006 ) 、 拉帕替尼 ( laptinib，Tykerb) 、 尼洛替尼 ( nilotinib， Tasigna) 、 帕唑帕尼 ( pazopanib， GW-786034 ) 和瑞格非尼 ( Regorafenib)10种白质酪氨酸激酶 小分子抑制剂作为抗肿瘤药物上市 。
• sunitinib 中 吡 咯基的氮原子( N) 与 His1026 中的氮原子 ( ND1 ) 之 间的氢键，
• 吲哚基团上的氮原子( NAH) 与 Cys1024中氧原子 ( O ) 之 间 的 氢键
• 氮 原 子 ( NAV) 与Asp1046 中氧 原子( OD1 ) 之间的氢键
• 这 3 条氢键的存 在，使 sunitinib 与 VEGFR-2 结 合 的 更 加 稳
PTK分类
• 2.膜受体型：目前已知的约有60个受体酪氨酸激酶根据其细
胞外区域结构的不同可被分为20多个亚家族，它们在不同的细 胞活动中起着关键的作用
蛋白酪氨酸激酶
• 蛋白酪氨酸激酶功能的失调 则会引发生物体内的一系列 疾病。已有的资料表明，超 过50%的原癌基因和癌基因 产物都具有蛋白酪氨酸激酶 活性，它们的异常表达将导 致细胞增殖调节发生紊乱， 进而导致肿瘤发生。
• TypeⅠ抑制剂当DFG序列中的Asp 和 Phe 朝向ATP 结合位点时, 即 “DFG-in”, 为激酶的活化构象. 目前所开发的大部分酪氨酸激酶抑 制剂均是深入到激酶ATP结合位点激 酶处于活化构象, 称为Type I 抑 制剂。
• 主要是模拟ATP的腺嘌呤环，竞争结 合激酶铰链区的 ATP 结合位点，形 成 1 ～ 3 个氢键来对激酶的DFGin 构象进行识别。如达沙替尼， 吉非替尼、 厄洛替尼和舒尼替尼。
使 EGFR 和 HER2 自 身 磷酸化显著 减弱 ,
凡德他尼
抑制 V EGFR-2 和 EGFR 两种酪氨酸 激酶,
拉帕替尼
苯胺基喹啉类PTK抑制剂
• 在4-苯胺基喹唑啉类化合物构效关系研究的基础上,化 学家们设计研发出含苯胺基喹啉结构的小分子 PTK抑 制剂。将喹唑啉 3位上的氮原子替换为碳原子并再连 接上吸电子基 (如氰基 )后 , 化合物的整体构型和电 荷分布基本没有太大改变, 且这类化合物在临床研究 中也都表现出很好的抑制活性。
• 目前研究表明，对PTK有抑 制作用的天然抗肿瘤药物 主要有黄酮类的染料木黄 酮、槲皮素和苏木精。前 两者为EGFR小分子抑制剂 且均为非竞争性的抑制剂。
• 染料木黄酮（Genistein， Gen）是大豆生长过程中形 成的一类次生代谢产物，
• 研究发现Gen可通过抑制 PTK活性阻断VEGF诱导的内 皮细胞活化，从而发挥抗 肿瘤血管生成作用。
T
TypeⅠ 抗肿瘤抑制剂的缺 点是由于活性位点处氨基 酸序列高度的保守性,使得 此类药物毒副作用较大,易 产生耐药性。
TypeⅠ 抑制剂--舒尼替尼
• 舒尼替尼(sunitinib， Sutent) 是由 Pfizer 公司研发的一种能够选择性的靶向多种受体酪 氨酸激酶的新型药物， 属于多靶点受体酪氨 酸抑制剂， 具有显著的抗肿瘤活性和抑制血 管形成的作用，已于 2006 年 1 月被美国FDA 批准用于临床上晚期肾细胞癌(RCC) 和对依马 替尼耐药和治疗失败的胃肠道间质瘤(GIST) 的治疗。
蛋白质酪氨酸激酶抑制作用机制:
• 酪氨酸激酶细胞内的激酶结 合域为一个高度保守的催化 核心区域。 12 个亚基折叠 成通过一个“铰链”来连接 的“双叶”结构。
• ATP的腺嘌呤环通过形成氢键 与激酶“铰链”区域结合, 核糖和磷酸基通过一个亲水 通道延伸到溶剂中.
• 所有酪氨酸激酶均含有一个 起始端DFG序列、终止端APE 序列的环状活化区域,它对调 节酪氨酸激酶的催化活性非 常重要.
对 ABL 酪氨酸激酶的抑 制作用 主要表现在对慢 性粒细胞白血病 ( CM L) 细胞有抗增殖活性
伯舒替尼
嘧啶类PTK抑制剂
• 伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼。 • 近两年的研究发现, 吡咯并嘧啶类、嘧啶并嘧啶类化
合物对 PTK 也显示出一定的抑制活性。
吲哚类PTK抑制剂
• 吲哚类小分子化合物也是一类重要的PTK抑制剂, 无论 是已经上 市的舒尼替尼 ( sun itinib,SU11248 ), 还 是 处 于 临 床 研 究 中 的 SU 6668、B IBF1000等都具有很好的抑制活性,其母核均为2位氧代的 苯并吡咯环。
TypeⅡ抑制剂
• TypeⅡ抑制剂的药效团模型一
般为 通过 1 个“linker ”连接 “铰链 ” 结合区和变构位点结 合区， 且这个“linker ”一般 含芳基酰胺基团或芳基脲基团。 • 其中的酰胺或脲基团分别与激酶 α 螺旋上的谷氨酸羰基氧和 DFG 序列上的天冬氨酸氨基氢形成氢 键，且 TypeⅡ 均有 1 个疏水基 团通过范德华力与变构位点的疏 水口袋相互作用 。
蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂的研究进展
蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）
• 蛋白酪氨酸激酶（PTK）： 是一类催化ATP上γ-磷酸 转移到蛋白酪氨酸残基上 的激酶，能催化多种底物 蛋白质酪氨酸残基磷酸化 ，在细胞生长、增殖、分 化中具有重要作用。
PTK分类
V EGFR PDGFR、 c-k it 抑制剂
帕佐帕尼
赵欣，郭长彬等 蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 中国药物化学杂志2010 97（5） 刘靖 王林等 多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 中国药学研究杂志 2009 36（3） 康从民 代杰英等 小分子蛋白酪氨酸酶抑制剂及其作用机理 中国新药杂志 2012 22（10） 毛志强 项伟中等蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 中国药物化学杂志 2005 64 （2)
• 此外，酪氨酸基酶的异常表 达还与肿瘤的侵袭和转移、 肿瘤新生血管的生成、肿瘤 的化疗抗性密切相关。因此 ，以酪氨酸激酶为靶点进行 药物研发成为国际上抗肿瘤 药物研究的热点。
蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
• 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨 酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似 物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开 发为数种抗肿瘤药物。
谢谢！
V EGFR PDGFRβ、 c-k it 和胎肝激 酶-3抑制剂
舒尼替尼
吲唑类PTK抑制剂
• 吲唑类多靶点PTK抑制剂的分子结构多数是在母核吲唑 环的5位或6位引入仲胺基或硫醚基等给电子基团 ,且 对引入的给电子基团进行芳构化后抑制活性较好。
V EGFR PDGFRβ、 c-k it 抑制剂
阿西替尼
TypeⅡ 抑制剂
• TypeⅡ抑制剂，当酪氨酸激酶的活性环状部分处于非 活化状态，即“DFG-out”状态时，此类抑制剂能与激 酶部分因构象的改变而在活性位点附近暴露出的“变 构位点”这个额外的疏水区域也称为“变构位点”由 于“变构位点”上的氨基酸序列不及ATP 结合位点的 保守, 在此位点上可以设计一些新的具有选择性的酪 氨酸激酶小分子抑制剂。作用达到抑制激酶的效果， 如伊马替尼、索拉菲尼、 拉帕替尼、 尼洛替尼、 帕 唑帕尼和瑞格非尼。
4-苯胺基喹唑啉类PTK抑制剂
4-苯胺基喹 唑啉类化合物是目前选择性最好、活性较高的一类 小分子 PTK 抑制剂, 该类化合物的主要作用 靶标为 EGFR。已 经上市和处于临床研究的这类药物大都为 6-烷氧基-4取代的喹 唑啉衍生物。
构效关系研究表明，将苯胺3位上的氢替换为卤素原子可以明显 提高化合物的活性; 在喹唑啉环的 6、7位连接给电子基团对活 性有利,其中取代基为烷氧基时活性更好;在喹唑啉环的 7位氧原 子处连有含氮原子或氧原子的杂环可提高化合物的活性。
• 根据PTK是否存在于细胞 膜受体可将其分成非受 体型和膜受体型。
• 1.非受体型 以src基
因产物为代表，此外还 有Yes、Fyn、Lck、Fgr 、Lyn、Fps/Fes及Ab1等 。除后两者外，其余非 受体型蛋白酪氨酸激酶 Src家族分子量约为 60kDa的蛋白质，它们之 间除了N末端80个氨基酸 组成不同外，其作部分 都非常相似。
• 正常细胞的信号转导系统是复杂而又有序的，而对于 肿瘤细胞而言，由于一些理化因素的影响，导致信号 的转导发生混乱。因此，选择性地阻断肿瘤细胞自分 泌或旁分泌的信号转导通路显得尤为重要,而PTR就是 信号转导通路中的一类关键酶，抑制该酶的异常表达 可以作为治疗肿瘤的一种策略。
源自文库
PTK小分子抑制剂----天然抑制剂
舒尼替尼
• VEGFR-2 是舒尼替尼抑制肿瘤细胞血 管生成的关键靶点 。在 VEGFR-2 的 活 性 空 腔 中 ，Glu885，Ile888 ，Asp1028， Asp1046 和 His1026 五 个氨基酸残基都能和 sunitinib 形成疏水作用。
• sunitinib 还 能 与VEGFR-2 形成三 条氢键， 分别是
PTK小分子抑制剂--已有上市药物的抑制剂
• 从 2001 年至今，美国FDA已相继批准了伊马替尼(imatinib， STI-571 ) 、达沙替尼 ( dasatinib，Sprycel) 、吉非替尼 ( gefitinib， Iressa) 、厄洛替尼( erlotinib，Tarceva) 、 舒尼替尼 ( sunitinib， Sutent) 、 索拉菲尼(sorafenib， Nexavar， BAY 43-9006 ) 、 拉帕替尼 ( laptinib，Tykerb) 、 尼洛替尼 ( nilotinib， Tasigna) 、 帕唑帕尼 ( pazopanib， GW-786034 ) 和瑞格非尼 ( Regorafenib)10种白质酪氨酸激酶 小分子抑制剂作为抗肿瘤药物上市 。
• sunitinib 中 吡 咯基的氮原子( N) 与 His1026 中的氮原子 ( ND1 ) 之 间的氢键，
• 吲哚基团上的氮原子( NAH) 与 Cys1024中氧原子 ( O ) 之 间 的 氢键
• 氮 原 子 ( NAV) 与Asp1046 中氧 原子( OD1 ) 之间的氢键
• 这 3 条氢键的存 在，使 sunitinib 与 VEGFR-2 结 合 的 更 加 稳
PTK分类
• 2.膜受体型：目前已知的约有60个受体酪氨酸激酶根据其细
胞外区域结构的不同可被分为20多个亚家族，它们在不同的细 胞活动中起着关键的作用
蛋白酪氨酸激酶
• 蛋白酪氨酸激酶功能的失调 则会引发生物体内的一系列 疾病。已有的资料表明，超 过50%的原癌基因和癌基因 产物都具有蛋白酪氨酸激酶 活性，它们的异常表达将导 致细胞增殖调节发生紊乱， 进而导致肿瘤发生。